ĐÁNH GIÁ kết QUẢ PHÁC đồ BEVACIZUMAB XELIRI TRONG điều TRỊ bước 1 UNG THƯ đại TRỰC TRÀNG GIAI đoạn MUỘN

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG I HC Y H NI PHM TH QU ĐáNH GIá KếT QUả PHáC Đồ BEVACIZUMAB-XELIRI TRONG ĐIềU TRị BƯớC UNG THƯ ĐạI TRựC TRàNG GIAI ĐOạN MUộN LUN VN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA II HÀ NỘI – 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HC Y H NI PHM TH QU ĐáNH GIá KếT QUả PHáC Đồ BEVACIZUMAB-XELIRI TRONG ĐIềU TRị BƯớC UNG THƯ ĐạI TRựC TRàNG GIAI ĐOạN MUộN Chuyờn ngnh : Ung thư Mã số : 62.72.2301 LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA II Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Vũ Hồng Thăng HÀ NỘI – 2019 LỜI CẢM ƠN Trong q trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn nhận nhiều giúp đỡ thầy cơ, gia đình, bạn bè đồng nghiệp Với lịng biết ơn sâu sắc, tơi xin chân thành cảm ơn: - Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn Ung thư, Thư viện phòng ban Trường Đại học Y Hà Nội - Ban Giám đốc, Phòng kế hoạch tổng hợp, Thư viện khoa phòng Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội Đã dành điều kiện tốt cho trình học tập, nghiên cứu, thu thập số liệu để hồn thành luận văn thời hạn Tơi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới: PGS.TS Vũ Hồng Thăng người thầy dìu dắt, giúp đỡ, hướng dẫn tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu hoàn thành luận văn Với tất lịng kính trọng, tơi xin gửi lời cảm ơn tới giáo sư, Phó giáo sư, Tiến sỹ hội đồng thông qua đề cương hội đồng chấm luận văn tốt nghiệp Các thầy cô cho nhiều dẫn quý báu đầy kinh nghiệm để đề tài tới đích Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn tới tất người thân gia đình, bạn bè đồng nghiệp động viên, chia sẻ khó khăn với tơi suốt trình học tập nghiên cứu Xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng 08 năm 2019 Phạm Thị Quế LỜI CAM ĐOAN Tôi Phạm Thị Quế, học viên lớp Chuyên khoa II, Chuyên ngành Ung thư trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS Vũ Hồng Thăng Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 06 tháng 08 năm 2019 Học viên Phạm Thị Quế CÁC CHỮ VIẾT TẮT 5FU : Fluorouracil AJCC : Hiệp hội ung thư Mỹ (American Joint Commitee On Cancer) BN : Bệnh nhân CEA : Kháng nguyên biểu mô phôi (Carcinoembryonic Antigen) CT : Chụp cắt lớp vi tính ĐMMTTT : Động mạch mạc treo tràng ĐMMTTD : Động mạch mạc treo tràng ECOG : Tiêu chuẩn đánh giá toàn trạng (Eastern Cooperative Oncology Group) EJC :Tạp chí ung thư châu Âu(European Journal of Cancer) FOLFOXIRI: Phác đồ hóa chất gồm 5FU, acid folinic, irinotecanvà oxaliplatin FOLFOX4 : Phác đồ hóa chất gồm 5FU, acid folinic oxaliplatin IARC : Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc tế MRI : Cộng hưởng từ PS :Thể trạng chung (Performance Status) RECIST : Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) TNM : T (tumor): u nguyên phát, N (nodes): hạch bạch huyết vùng, M metastasis): di xa PFS : Thời gian không bệnh tiến triển UTBM : Ung thư biểu mô UTĐTT : Ung thư đại trực tràng WHO :Tổ chức Y tế giới (World Health Organization) XELIRI : Phác đồ hóa chất gồm Irinotecan Capecitabine FDA : Cơ quan quản lý thực phẩm thuốc Hoa Kỳ ( Food and Drug Adminstration) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học yếu tố nguy 1.1.1 Dịch tễ học 1.1.2 Các yếu tố nguy 1.1.3 Sinh bệnh học ung thư đại trực tràng 1.2 Đặc điểm tổn thương giải phẫu bệnh 1.2.1 Tổn thương đại thể 1.2.2 Tổn thương vi thể 1.3 Chẩn đoán ung thư đại trực tràng 1.3.1 Đặc điểm lâm sàng 1.3.2 Đặc điểm cận lâm sàng 1.3.3 Chẩn đoán .10 1.4 Các phương pháp điều trị 13 1.4.1 Điều trị phẫu thuật ung thư đại trực tràng .13 1.4.2 Xạ trị ung thư đại trực tràng 15 1.4.3 Điều trị toàn thân ung thư đại tràng 15 1.4.4 Điều trị hóa trị kết hợp điều trị đích ung thư đại trực tràng giai đoạn IV 17 1.5 Phác đồ Bevacizumab-XELIRI 17 1.5.1 Hiệu phác đồ Bevacizumab-XELIRI .17 1.5.2 Các thuốc sử dụng nghiên cứu 21 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .27 2.1 Đối tượng nghiên cứu 27 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân .27 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 27 2.2 Phương pháp nghiên cứu .28 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .28 2.2.2 Cỡ mẫu phương pháp lấy mẫu 28 2.2.3 Các bước tiến hành 29 2.2.4 Đánh giá kết điều trị .34 2.3 Các tiêu, tiêu chuẩn áp dụng nghiên cứu 35 2.3.1 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo RECIST 35 2.3.2 Phương pháp đánh giá sống thêm 36 2.3.3 Phân độ độc tính 37 2.4 Phương pháp xử lý số liệu 38 2.5 Đạo đức nghiên cứu 39 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41 3.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 41 3.1.1 Tuổi .41 3.1.2 Giới .42 3.1.3 Lý vào viện 42 3.1.4 Phân bố vị trí u nguyên phát 44 3.1.5 Đặc điểm mô bệnh học 44 3.1.6 Đặc điểm di .44 3.1.7 Xét nghiệm điểm u trước điều trị 45 3.2 Kết điều trị 46 3.2.1 Đáp ứng CEA sau điều trị .46 3.2.2 Đáp ứng điều trị theo RECIST 47 3.2.3 Liên quan đáp ứng điều trị với số yếu tố .48 3.2.4 Điều trị sau kết thúc chu kì 49 3.2.5 Các phương pháp điều trị phối hợp .50 3.2.6 Thời gian sống thêm 51 3.2.7 Liên quan thời gian sống thêm theo số yếu tố .53 3.3 Một số tác dụng không mong muốn phác đồ 58 3.3.1 Độc tính hệ tạo huyết .58 3.3.2 Độc tính hệ tiêu hóa .59 3.3.3 Độc tính gan, thận 60 3.3.4 Tác dụng không mong muốn liên quan bevacizumab 61 3.3.5 Tuân thủ điều trị 62 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 63 4.1 Đặc điểm nhóm bn nghiên cứu 63 4.1.1 Tuổi giới 63 4.1.2 Thời điểm chẩn đốn điều trị trước .64 4.1.3 Lý vào viện 65 4.1.4 Triệu chứng lâm sàng trước điều trị 66 4.1.5 Đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị 68 4.2 Kết điều trị 71 4.2.1 Đáp ứng điều trị 71 4.2.2 Thời gian sống thêm 74 4.2.3 Các phương pháp điều trị phối hợp .83 4.3 Độc tính tác dụng không mong muốn phác đồ 84 4.3.1 Độc tính hệ tạo huyết .84 4.3.2 Độc tính hệ tiêu hóa .85 4.3.3 Độc tính gan 86 4.3.4 Độc tính thận 86 4.3.5 Độc tính bàn tay bàn chân .87 4.3.6 Tác dụng không mong muốn liên quan đến Bevacizumab 88 KẾT LUẬN 91 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Phân chia giai đoạn AJCC-2017 12 Bảng 2.1 Một số tác dụng không mong muốn khác 37 Bảng 2.2 Độc tính hệ tạo huyết 38 Bảng 2.3 Độc tính chức gan, thận 38 Bảng 3.1 Lý vào viện 42 Bảng 3.2 Đánh giá lâm sàng trước điều trị .43 Bảng 3.3 Đặc điểm mô bệnh học 44 Bảng 3.4 Số lượng vị trí di 44 Bảng 3.5 Vị trí di 45 Bảng 3.6 Nồng độ CEA trước điều trị 45 Bảng 3.7 Đáp ứng CEA sau điều trị 46 Bảng 3.8 Tỷ lệ đáp ứng 47 Bảng 3.9 Liên quan đáp ứng với di gan .48 Bảng 3.10 Liên quan đáp ứng với nồng độ CEA .48 Bảng 3.11 Liên quan đáp ứng với số yếu tố 49 Bảng 3.12 Thuốc điều trị sau kết thúc chu kỳ 49 Bảng 3.13 Các phương pháp điều trị phối hợp 50 Bảng 3.14 Sống thêm không tiến triển .51 Bảng 3.15 Sống thêm toàn .52 Bảng 3.16 Độc tính hệ tạo huyết 58 Bảng 3.17 Độc tính hệ tiêu hóa 59 Bảng 3.18 Độc tính gan, thận 60 Bảng 3.19 Tác dụng không mong muốn liên quan bevacizumab .61 Bảng 3.20 Tuân thủ điều trị 62 Bảng 3.21 Giảm liều điều trị 62 Bảng 4.1 So sánh thời gian sống thêm với số nghiên cứu 76 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Bản đồ phân bố tỉ xuất ung thư đại-trực tràng toàn giới Hình 1.2 Chuyển hố Capecitabine 23 Hình 1.3 Cơng thức hóa học Irinotecan .24 90 điều trị thuốc, chăm sóc tác dụng phụ điều trị quan Chúng không tiến hành so sánh kết đáp ứng sống thêm bệnh nhân số lượng bệnh nhân giảm liều nên việc so sánh có nghĩa, kết thu khơng phản ảnh rõ mối tương quan Các nghiên cứu giới nhận thấy, bệnh nhân giai đoạn muộn, việc điều trị hóa chất trường hợp độc tính nặng nên giảm liều giãn liều tránh trường hợp biến chứng tử vong nguyên nhân bệnh Hơn mục tiêu giảm nhẹ triệu chứng, cải thiện chất lượng sống bệnh nhân quan trọng 91 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 55 bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn di điều trị hóa chất phác đồ kết hợp XELIRI bevacizumab, rút số kết luận sau: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng  Tuổi trung bình 57,1 ± 12,2; tỷ lệ nam/nữ 1,12/1  Đặc điểm di căn: Vị trí di hay gặp gan (57,7%) phổi (28,8%) Di ≤ vị trí chiếm 67,3%, di > vị trí chiếm 32,7%  Nồng độ CEA trước điều trị: ≤ 30 ng/ml chiếm 30,8%; > 30 ng/ml chiếm đa số với 69,2% Kết điều trị Đáp ứng điều trị  Nồng độ CEA sau điều trị giảm rõ so với trước điều trị: nồng độ CEA trung bình trước điều trị 38,5 ng/ml giảm cịn 8,9 ng/ml sau chu kỳ điều trịvà 11,3 ng/ml sau chu kỳ  Sau chu kỳ đáp ứng hoàn toàn đạt 7,7%; đáp ứng phần 55,8%; bệnh tiến triển 21,1%; tỷ lệ đáp ứng toàn sau đợt đợt 63,5%; tỷ lệ kiểm sốt bệnh sau chu kì đạt 78,8%  Di gan nồng độ CEA trước điều trị < 30 ng/ml có tỷ lệ đáp ứng cao có ý nghĩa thống kê với p12,500 patients with colorectal cancer: Finedings from the ACCENT database, J Clin Oncol 27, 170s 33 Jessup J.M Stewart A., Greene F.L (2005), Adjuvant chemotherapy for stage III colorectal cancer: implications of race/ethnicity, age, and differentiation JAMA 294, 2703 34 Gerald W Prager Kira H Braemswig, Alexandra Martel et al (2014), Baseline carcinoembryonic antigen (CEA) serum levels predict bevacizumab-based treatment response in metastatic colorectal cancer, Cancer Sci 105, 996–1001 35 Heinemann V von Weikersthal L F., Decker T., et al (2014), FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open-label, phase trial, Lancet Oncol 15(10), 1065-75 36 Song W Wu S J., He Y L et al (2009), Clinicopathologic features and survival of patients with colorectal mucinous, signet-ring cell or nonmucinous adenocarcinoma: experience at an institution in southern China, Chin Med J (Engl) 122(13), 1486-91 37 E Mitryl J.Y Douillard, E Van Cutsem et al (2004), Predictive factors of survival in patients with advanced colorectal cancer: an individual data analysis of 602 patients included in irinotecan phase III trials, Annals of Oncology 15, 1013 – 1017 38 Hayashi M., Inoue Y., Komeda K et al (2010), Clinicopathological analysis of recurrence patterns and prognostic factors for survival after hepatectomy for colorectal liver metastasis, BMC Surg 10, 27 39 Kemeny N (2006), Management of liver metastases from colorectal cancer, Oncology (Williston Park) 20(10), 1161-76, 1179; discussion 1179-80, 1185-6 40 Villeneuve PJ Sundaresan RS (2009), Surgical Management of Colorectal Lung Metastasis, Clinical Colon Rectal Surgery Nov 2009(22(4)), 233 - 241 41 Louvet C de Gramont A, Tournigand C et al (2001), Correlation between progression free survival and response rate in patients with metastatic colorectal carcinoma, Cancer 91, 2033 - 2038 42 Venderbosch S., de Wilt J H., Teerenstra S et al (2011), Prognostic value of resection of primary tumor in patients with stage IV colorectal cancer: retrospective analysis of two randomized studies and a review of the literature, Ann Surg Oncol 18(12), 3252-60 43 Eddy Cotte Laurent Villeneuve et al (2015), GRECCAR 8: impact on survival of the primary tumor resection in rectal cancer with unresectable synchronous metastasis: a randomized multicentre study, BMC Cancer MÂU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I Hành Họ vàtên………………………………………………………… Nghề nghiệp………………… .Năm sinh ……….Giới…… Địa chỉ………………………………………… ……………… Ngày vào viện lần đầu………………………………………… Điện thoại…………………………………………………… II Tiền sử: Bệnh kèm theo: □ THA □ ĐTD □ Bệnh máu □ Khác…………… Trước điều trị: □ Có mổ □ Khơng mổ III Chẩn đoán: Ung thư Đại tràng – Trực tràng giai đoạn IV Giải phẫu bệnh:…………………………………….……………… Độ biệt hóa:………………………………………… ………… IV Phác đồ:……………………………………………….………… V Đánh giá điều trị: ( Kết CT đánh giá) Đợt đánh giá Cơ quan di Gan Phổi Trước điều Phúc mạc trị Hạch Khác Gan Phổi Đợt Phúc mạc Hạch Khác Gan Phổi Đợt Phúc mạc Hạch Khác Gan Khi tiến Phổi triển Phúc mạc Số khối di Kích thước u CEA Hạch Khác VI Theo dõi tác dụng phụ thông số điều trị TT Dấu hiệu Nôn, buồn nôn Ỉa chảy Đau thượng vị Viêm miệng Viêm thần kinh ngoại biên Hội chứng tay chân Bạch cầu BC Hạt Huyết sắc tố 10 Tiểu cầu 11 Sốt hạ bạch cầu 12 AST 13 ALT 14 Ure 15 Creatinin 16 CEA Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Thời gian bệnh không tiến triển:…………….tháng Triệu chứng bênh tiến triển:…………… DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU ST T Họ tên Bùi Thị H Tuổi Giới Địa Chỉ 62 Nữ Hịa Bình Na Nguyễn Khắc L Nguyễn Thị Ph Nguyễn Thị Kh 65 43 64 m Nữ Nữ Na Thái Nguyên Hà Nội Quảng Ninh 183010389 183026012 173090279 Nguyễn Văn T Lê Thị H Lê Thị Th 72 59 33 m Nữ Nữ Na Hải Dương Nam Định Thanh Hóa 183064883 183000594 183013163 Mai Cong T 61 m Na Thái Nguyên 180364564 Lê Hai L 72 m Na Nam Định 180365136 Trần Duy Nh Lê Thị B 68 54 m Nữ Na Thái Bình Hà Nội 183158025 190365654 Nguyễn Huu Q 38 m Na Hịa Bình 183121122 Nguyễn Văn Ch Bùi Thị X 73 56 m Nữ Na Ninh Bình Ninh Bình 183064739 173133567 Lê Chi V Dong Thị Nh 72 48 m Nữ Na Thanh Hóa Bắc Giang 173147535 183135981 Vũ Ngoc L 71 m Na Thanh Hóa 183156515 Phạm Văn L Nguyễn Khuong L 53 59 m Na Thái Bình Hà Nội 190365421 183192219 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Mã BA 17312554 20 21 Vũ Thị M 69 Bùi Thế V 59 Bùi Dinh C Hải Phòng 183161502 m Na Hải Phòng 173045523 53 m Na Nam Định 173161180 Vũ Duy H Nguyễn Thị T Trần Thị H Nguyễn Thị Dong A 36 62 74 27 m Nữ Nữ Nữ Na Quảng Ninh Hà Nội Hà Nam Thái Bình 183014182 183090153 183135467 183068140 Nguyễn Xuan Th 54 m Na Quảng Ninh 18310664 Nguyễn Thanh A 58 m Na Nam Định 183054542 Nguyễn Thanh B Trần Thị B 62 64 m Nữ Na Hà Nội Hà Nam 183129344 183195071 Dinh Duc H Phạm Thị D 74 47 m Nữ Na Ninh Bình Nam Định 183059036 183196373 Phạm Khang Ng 68 m Na Thái Bình 173042959 Bùi Văn K 70 m Na Ninh Bình 193006044 Phạm Văn Gi Nguyễn Thị V Ngo Thị B Vũ Thị X Phạm Thị H 50 54 46 56 56 m Nữ Nữ Nữ Nữ Na Nam Định Hải Phòng Bắc Ninh Hưng Yên Hải Dương 183095456 173085174 183131693 183034886 183062957 Nguyễn Văn S Lê Thị H 50 48 m Nữ Hưng Yên Quảng Ninh 183035427 193643639 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 m Nữ Na 42 Na Trần Văn T 51 m Na Bắc Ninh 183149768 Cao Văn Tr Phạm Thị T Hoang Thị Th Bùi Thị Th 60 61 64 68 m Nữ Nữ Nữ Na Hải Dương Nghệ An Thái Bình Hà Nội 193052944 183085820 183020438 183034842 Phung Văn L 74 m Na Hà Nội 193016323 Nguyễn Văn A Phạm Thị B 50 46 m Nữ Na Nam Định Bắc Ninh 183095456 183131693 Nguyễn Thanh B 61 m Na Hà Nội 183129344 Nguyễn Thanh A Trần Thị H Nguyễn Thị Dong A 58 74 27 m Nữ Nữ Na Nam Định Hà Nam Thái Bình 183154216 183135467 183068140 Nguyễn Xuan Thuy Trần Thị C 54 33 m Nữ Quảng Ninh Thanh Hóa 183191158 183013163 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 Xác nhận giáo viên hướng dẫn Xác nhận phòng KHTH Bệnh viện K ... .10 1. 4 Các phương pháp điều trị 13 1. 4 .1 Điều trị phẫu thuật ung thư đại trực tràng .13 1. 4.2 Xạ trị ung thư đại trực tràng 15 1. 4.3 Điều trị toàn thân ung thư đại tràng. .. trị ung thư đại trực tràng di gan b) Xạ trị ung thư đại trực tràng di phổi c) Xạ trị ung thư đại trực tràng di xương d) Xạ trị ung thư đại trực tràng di não 1. 4.3 Điều trị toàn thân ung thư đại. .. tràng 15 1. 4.4 Điều trị hóa trị kết hợp điều trị đích ung thư đại trực tràng giai đoạn IV 17 1. 5 Phác đồ Bevacizumab-XELIRI 17 1. 5 .1 Hiệu phác đồ Bevacizumab-XELIRI .17 1. 5.2 Các