KẾT QUẢ THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM TRÊN BỆNH NHÂN vô SINH NAM KHÔNG TINH TRÙNG tại BỆNH VIỆN PHỤ sản hải PHÒNG BẰNG kỹ THUẬT PESA ICSI từ năm 2014 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐINH NGỌC HƯNG ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ XUẤT HIỆN UNG THƯ GAN NGUYÊN PHÁT TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN VI RÚT B MẠN ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SỸ NỘI TRÚ HÀ NỘI - 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐINH NGỌC HƯNG ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ XUẤT HIỆN UNG THƯ GAN NGUYÊN PHÁT TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN VI RÚT B MẠN ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ Chuyên ngành : Truyền nhiễm Mã số : NT 62723861 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SỸ NỘI TRÚ Người hướng dẫn khoa học: TS PHẠM NGỌC THẠCH TS TRẦN VĂN GIANG HÀ NỘI - 2019 Mục lục DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT AASLD ADV ALT Anti- HBc Anti- HBe Anti- HBs APASL AST BN BVBNĐTƯ EASL ETV GGT HbcAg HbeAg HbsAg HBV HBV- DNA HBV genotypes HCC HIV IFN LAM NA PCR TAF TDF VGVR B American Association for the study of Liver Diseases Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ Adefovir Alanine Amino Transferase Kháng thể kháng HBcAg Kháng thể kháng HBeAg Kháng thể trung hòa HBsAg The Asian Pacific Association for the study of the Liver Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Châu Á Thái Bình Dương Asparate Transaminase Bệnh nhân Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương Euro Association for the study of Liver diseases Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Châu Âu Entecavir Gamma Glutamyl Transaminase Kháng nguyên lõi vi rút viêm gan B Kháng nguyên vỏ vi rút viêm gan B Kháng nguyên bề mặt vi rút viêm gan B Vi rút viêm gan B Hepatitis B vi rút- Deoxy Nucleotid Acid Kiểu gen vi rút viêm gan B Hepatocellular Carcinoma Ung thư biểu mô tế bào gan Human Immunodeficiency vi rút Vi rút gây suy giảm miễn dịch người Interfer Lamivudine Nucleotid analogue Polymerase Chaine Reaction Phản ứng khuyếch đại chuỗi gen Tenofovir alafenamid fumarate Tenofovir disoproxyl fumarate Viêm gan vi rút B DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Đặc điểm cấu trúc HBV kháng nguyên bề mặt HBsAg Hình 1.2 Phân bố tỷ lệ HBV mạn giới Hình 1.3 Phân bố địa lý genotype nhóm genotype ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm gan vi rút B bệnh truyền nhiễm quan trọng, phổ biến toàn cầu, vi rút viêm gan B (HBV) gây Theo Tổ chức Y tế giới, năm 2015, ước tính tồn cầu có khoảng 257 triệu người nhiễm HBV mạn 887.000 ca tử vong, phần lớn biến chứng xơ gan ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) HBV lây nhiễm qua đường máu, quan hệ tình dục từ mẹ sang Tại Khu vực Đông Địa Trung Hải, khu vực Đông Nam Á khu vực Châu Âu, ước tính có khoảng 3,3%, 2,0% 1,6 %% dân số bị nhiễm bệnh [1][2] Việt Nam nằm số nước có tỉ lệ nhiễm vi rút cao dao động từ 10% đến 25% tùy khu vực dân cư tỉ lệ lưu hành HBsAg giảm dần theo thời gian [3][4] Con đường lây truyền HBV chủ yếu lây truyền từ mẹ sang Các bệnh nhi bị nhiễm thời kì chu sinh tuổi cịn nhỏ có khả trở thành viêm gan B mạn tính cao [5] Do chịu đựng suốt đời tương tác với vi rút nên bệnh nhân có nguy cao dẫn tới xơ gan ung thư gan [1] Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) bệnh ung thư phổ biến thứ năm giới đứng thứ ba tỷ lệ tử vong liên quan đến ung thư [6] Người ta ước tính 50% bệnh nhân HCC giới có liên quan đến HBV tới 89% HCC liên quan đến HBV từ nước phát triển [2] Các yếu tố liên quan đến tăng nguy mắc HCC người bị nhiễm HBV mạn tính bao gồm đặc điểm nhân học, yếu tố nguy cơ, yếu tố liên quan đến vi rút, giai đoạn bệnh lâm sàng ảnh hưởng lối sống mơi trường [2][6] Viêm gan vi rút B mạn có liên quan dịch tễ học phát triển HCC nhiều năm qua Mặc dù chế nhiễm HBV mạn tính gây HCC cịn chưa rõ, có chứng cho thấy thân vi rút viêm gan B sản xuất trực tiếp có xu hướng tạo chất gây ung thư gan, điều có ý nghĩa phịng bệnh Các nghiên cứu viêm gan vi rút B mạn tiến hành nhiều Việt Nam, có nghiên cứu ung thư gan bệnh nhân viêm gan vi rút B mạn Tuy vậy, chưa có tác giả Việt Nam tiến hành nghiên cứu tần suất xuất HCC bệnh nhân viêm gan vi rút B mạn điều trị thuốc kháng vi rút nucleot(s)ide analogues (NA) Vì vây, chúng tơi tiến hành đề tài: “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng số yếu tố ảnh hưởng đến xuất ung thư gan nguyên phát bệnh nhân viêm gan vi rút B mạn điều trị ngoại trú Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương từ 2013- 2017” với hai mục tiêu sau: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng viêm gan vi rút B mạn bệnh nhân điều trị ngoại trú Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương từ 20132017 Một số yếu tố ảnh hưởng đến xuất ung thư gan nguyên phát bệnh nhân CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Viêm gan vi rút B mạn 1.1.1 Lịch sử phát triển viêm gan vi rút B mạn Hippocrates nhận lan tràn vàng da nhiễm trùng từ năm 4000 trước công nguyên Gần hơn, HBV lâu đời phân lập từ gan đứa trẻ Hàn Quốc ướp xác từ kỷ 16, ước tính có nguồn gốc từ 3000 đến 100.000 năm trước [8] Các trường hợp nhiễm HBV đại ban đầu thấy có liên quan đến việc sử dụng vắc-xin điều chế từ huyết người Năm 1885, Lurman mô tả xuất bệnh vàng da 15% số 1289 cơng nhân đóng tàu tiêm vắc-xin bệnh đậu mùa điều chế từ huyết người Đầu kỷ 20, việc sử dụng kim tiêm bị nhiễm bệnh bệnh nhân tiểu đường sử dụng insulin bệnh nhân điều trị bệnh giang mai phòng khám bệnh hoa liễu nâng cao tầm quan trọng bệnh viêm gan huyết [9] Điều dẫn đến liên quan HBV với máu sản phẩm máu, phân biệt với viêm gan truyền nhiễm, gây vi rút viêm gan A, thành viên họ Picornaviridae Gợi ý nguyên vi rút xuất phát từ nghiên cứu Blumberg, người báo cáo việc phát kháng nguyên người Aboriginals Úc gọi kháng nguyên Úc (Au) [10] Sau đó, kháng nguyên Au gọi kháng nguyên bề mặt B (HBsAg), mối liên quan với viêm gan cấp tính xác định Với khám phá này, Tiến sĩ Baruch Blumberg nhận giải thưởng Nobel sinh lý học y học năm 1976 Năm 1971, Dane, nhà kính hiển vi điện tử, hình dung diện hạt vi rút HBsAg 22nm với hạt vi rút 42nm hoàn chỉnh máu bệnh nhân viêm gan B Vật chủ HBV người, HBsAg phát loài linh trưởng khác tinh tinh, vượn, 10 đười ươi, khỉ xanh châu Phi khỉ sóc Tuy nhiên, việc sử dụng động vật để nghiên cứu sinh bệnh học khó khăn tốn Do đó, mơ hình động vật thuận tiện hệ thống ni cấy mơ cho HBV khơng có sẵn HBV nhân phân tử từ huyết bệnh nhân vào năm 1979 trình tự DNA hồn chỉnh xác định Những tiến dẫn đến điều tra sinh học phân tử HBV, chủ yếu sơ đồ điều hịa biểu chép gen [11] Hình 1.1 Đặc điểm cấu trúc HBV kháng nguyên bề mặt HBsAg 1.1.2 Dịch tế học viêm gan vi rút B mạn * Tình hình giới Tỷ lệ nhiễm HBV khác nước giới thường chia thành mức cao, trung bình thấp tùy theo mức độ dịch lưu hành Tỷ lệ nhiễm HBV đa dạng có liên quan đến khác biệt lứa tuổi bị nhiễm, nguy tiến triển thành mạn tính Tỷ lệ nhiễm HBV từ cấp tính thành mạn tính giảm dần theo tuổi: khoảng 90% tiến triển thành mạn tính 38 Sao mạch Bàn tay son Tổng số Bảng 3.12 Đặc điểm xét nghiệm tế bào máu ngoại vi Đặc điểm X±SD Min-Max HC Hb BC NE LY TC Tổng Bảng 3.13 Đặc điểm xét nghiệm bệnh nhân có HBsAg (+) Đặc điểm HBeAg (+) HBeAg (-) Tổng số n % p Bảng 3.14 Đặc điểm xét nghiệm men gan chức gan phát Đặc điểm X±SD Min-Max AST ALT GGT Billirubin TP Billirubin GT Protein Albumin ALP Prothrombin Tổng Bảng 3.15 Đặc điểm xét nghiệm men gan phát Đặc điểm n % p 39 ≤ 80 >80- 200 >200 ≤ 80 >80- 200 >200 ≤ 80 >80- 200 >200 AST ALT GGT Bảng 3.16 Đặc điểm xét nghiệm bilirubin TP(micromole/l) phát Đặc điểm < 35 35- 50 > 50 Tổng số n % p Bảng 3.17 Đặc điểm xét nghiệm tải lượng vi rút phát Đặc điểm < 106 copies/ml 106 – 108 copies/ml > 108 copies/ml Tổng số n % p Bảng 3.18 Đặc điểm độ nhiễm mỡ gan Fibroscan Đặc điểm S1 S2 S3 S4 Tổng số Tổng số n % p % p Bảng 3.19 Đặc điểm độ xơ hóa gan Fibroscan Đặc điểm F1 F2 n 40 F3 F4 Tổng số 3.3 Tỷ lệ xuất hiên Ung thư gan nguyên phát số yếu tố ảnh hưởng Bảng 3.20 Tỷ lệ xuất ung thư gan nguyên phát nhóm đối tượng nghiên cứu Đặc điểm Xuất HCC HCC Không HCC Thời gian xuất sau điều trị < tháng tháng- năm > năm n % p Bảng 3.21 Liên quan đặc điểm chung xuất HCC Đặc điểm Xuất HCC n % Không HCC n % p Tuổi 18 – 40 >40 - tháng Khi HBV mạn kèm xơ gan bù Tổng số Bảng 3.29 Liên quan đặc điểm giai đoạn lâm sàng chung phát xuất HCC 43 Xuất HCC n % Đặc điểm Không HCC n % p Chưa có triệu chứng xơ gan Có triệu chứng xơ gan cịn bù Có triệu chứng xơ gan bù Tổng số Bảng 3.30 Liên quan đặc điểm HBeAg BN có HBsAg (+) xuất HCC Đặc điểm Xuất HCC n % Không HCC n % p HBeAg (+) HBeAg (-) Tổng số Bảng 3.31 Liên quan đặc điểm men gan phát xuất HCC Đặc điểm AST ALT GGT Xuất HCC n % Không HCC n % p ≤ 80 >80- 200 >200 ≤ 80 >80- 200 >200 ≤ 80 >80- 200 >200 Bảng 3.32 Liên quan đặc điểm XN Billirubin TP xuất HCC Đặc điểm < 35 35- 50 > 50 Tổng số Xuất HCC n % Không HCC n % p 44 Bảng 3.33 Liên quan đặc điểm XN tải lượng vi rút xuất HCC Đặc điểm Xuất HCC n % Không HCC n % p < 106 copies/ml 106 – 108 copies/ml > 108 copies/ml Tổng số Bảng 3.34 Liên quan đặc điểm độ nhiễm mỡ gan Fibroscan xuất HCC Đặc điểm Xuất HCC n % Không HCC n % p S1 S2 S3 S4 Tổng số Bảng 3.35 Liên quan đặc điểm độ xơ hóa gan Fibroscan xuất HCC Đặc điểm F1 F2 F3 F4 Tổng số Xuất HCC n % Không HCC n % p 45 CHƯƠNG DỰ KIẾN BÀN LUẬN Dự kiến bàn luận theo hai mục tiêu: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng viêm gan vi rút B mạn bệnh nhân điều trị ngoại trú Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương từ 20132017 Một số yếu tố ảnh hưởng đến xuất ung thư gan nguyên phát bệnh nhân 46 DỰ KIẾN KẾT LUẬN Dự kiến kết luận theo hai mục tiêu: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng viêm gan vi rút B mạn bệnh nhân điều trị ngoại trú Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương từ 20132017 Một số yếu tố ảnh hưởng đến xuất ung thư gan nguyên phát bệnh nhân 47 Tài liệu tham khảo Hepatitis B , accessed: 15/06/2019 McClune A.C Tong M.J (2010) Chronic Hepatitis B and Hepatocellular Carcinoma Clin Liver Dis, 14(3), 461–476 Nguyen V.T.T., Law M.G., Dore G.J (2008) An enormous hepatitis B virus-related liver disease burden projected in Vietnam by 2025: An enormous HBV-related liver disease burden projected by 2025 Liver Int, 28(4), 525– 531 Sereno L., Mesquita F., Kato M cộng (2012) Epidemiology, Responses, and Way Forward: The Silent Epidemic of Viral Hepatitis and HIV Coinfection in Vietnam J Int Assoc Physicians AIDS Care, 11(5), 311– 320 Lavanchy D (2004) Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures J Viral Hepat, 11(2), 97–107 Parkin D.M (2001) Global cancer statistics in the year 2000 Lancet Oncol, 2(9), 533–543 HT Nguyen (2017) Ung thư gan – Tầm soát điều trị (22), 1–6 Kahila Bar-Gal G., Kim M.J., Klein A cộng (2012) Tracing hepatitis B virus to the 16th century in a Korean mummy Hepatology, 56(5), 1671–1680 BIGGER, J W Jaundice in Syphilities under Treatment Possible Transmission of a Virus Lancet 1943, 1(1), 457–8 10.Alter H.J A “New” Antigen in Leukemia Sera 48 11.Bennett J.E., Dolin R., Blaser M.J., btv (2015), Mandell, Douglas, and Bennett’s principles and practice of infectious diseases, Elsevier/Saunders, Philadelphia, PA 12.Liaw Y.-F., Kao J.-H., Piratvisuth T cộng (2012) Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update Hepatol Int, 6(3), 531–561 13.Gerin J.L., Alexander H., Shih J.W cộng (1983) Chemically synthesized peptides of hepatitis B surface antigen duplicate the d/y specificities and induce subtype-specific antibodies in chimpanzees Proc Natl Acad Sci, 80(8), 2365–2369 14.Lin C.-L Kao J.-H (2011) The clinical implications of hepatitis B virus genotype: Recent advances: HBV genotype and clinical outcomes J Gastroenterol Hepatol, 26, 123–130 15.Bộ Trưởng Bộ Y Tế (2014) Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị bệnh viêm gan virus B Bộ Tế, QĐ-BYT(5448), 1–7 16.European Association for the Study of the Liver (2012) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection J Hepatol, 57(1), 167–185 17.McMahon B.J (2009) The natural history of chronic hepatitis B virus infection Hepatology, 49(S5), S45–S55 18.Hwang L.-Y Chien C.-S R PALMER BEASLEY CHIA-CHIN LIN 19.Williams R (2006) Global challenges in liver disease Hepatology, 44(3), 521–526 20.Buendia M (1998) Hepatitis B viruses and cancerogenesis Biomed Pharmacother, 52(1), 34–43 49 21.Murakami Y (2005) Large scaled analysis of hepatitis B vi rút (HBV) DNA integration in HBV related hepatocellular carcinomas Gut, 54(8), 1162– 1168 22.Zoulim F., Saputelli J., Seeger C Woodchuck Hepatitis Vi rút X Protein Is Required for Viral Infection In Vivo 23.Brunetto M.R., Giarin M.M., Oliveri F cộng (1991) Wild-type and e antigen-minus hepatitis B vi rútes and course of chronic hepatitis Proc Natl Acad Sci, 88(10), 4186–4190 24.Hussain S.P., Hofseth L.J., Harris C.C (2003) Radical causes of cancer Nat Rev Cancer, 3(4), 276–285 25.Bộ Trưởng Bộ Y Tế (2012) Hướng dẫn chẩn đoán điều trị ung thư gan nguyên phát Bộ Tế, QĐ-BYT(5250), 1–9 26.Nguyễn Đạt A Nguyễn Thị H (2013), Các xét nghiệm thường quy áp dụng thực hành lâm sàng, Nhà Xuất Bản Y Học 50 PHỤ LỤC BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU PHIẾU SỐ Viêm gan vi rút B- HCC STT: Số BA gốc: Số ĐT: Họ tên: …………………………………… …………………………… Ngày sinh: … /… /…… Giới tính Nam Nữ Nghề nghiệp: ………………………………………………………………… Địa chỉ: ……………………………………………ĐT:……………………… A Tiểu sử thân Các yếu tố nguy - mẹ HbsAg(+) Khơng Có - Vợ/chồng/bạn tình HbsAg(+) Khơng Có - Truyền máu Khơng Có - Tổn thương kim châm Khơng Có - Tiêm chích ma túy Khơng Có Có dùng chung bơm kim tiêm Hoàn cảnh phát bệnh: Khơng biết Khơng biết Khơng biết Khơng biết Có triệu chứng Khơng Thời điểm phát bệnh: Có Khám SKĐK Tình cờ HbsAg(+): tháng … năm …… VGVRB mạn: tháng … năm …… Bệnh khác: Khơng Có (………………………………….) 51 B Tiểu sử gia đình Có người bị viêm gan Khơng Có Có người bị K gan (………………………………….) Khơng Có (………………………………….) C Điều trị: Thời gian bắt đầu dùng thuốc: Ngày … tháng … năm … D Diễn biến bệnh: Triệu chứng Mệt mỏi Chán ăn Đau HSP Sẩn ngứa Rối loại tiêu hóa Tiểu sẫm máu Gầy sút cân Vàng mắt, vàng da Gan to Sao mạch Ban xuất huyết Triệu chứng khác Cận lâm sàng Xét nghiệm AST ALT GGT Bilirubin Ure Creatinin SLHC PT SL BC SL TC Cận lâm sàng 52 HbeAg Anti- HbeAg HBV-DNA Người làm bệnh án: ... - Xét nghiệm xác định kĩ thuật miễn dịch điện hóa phát quang sử dụng kít Roche – Thụy Sĩ Xét nghiệm làm khoa Xét nghiệm Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương để loại trừ bệnh nhân có nhiễm kết hợp... nghiên cứu 30 - Thông tin thu thập từ hồ sơ bệnh án bệnh nhân BN thu thập thông tin theo bệnh án riêng Tất xét nghiệm nghiên cứu thực khoa xét nghiệm bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương 2.3.5 Các... Tiêu chuẩn loại trừ • Bệnh nhân có kèm tổn thường gan nguyên nhân khác: nhiễm độc, • • • thuốc, bệnh gan tự miễn, Bệnh nhân chẩn đoán HCC trước Bệnh nhân phụ nữ mang thai Bênh nhân đồng nhiễm HCV,