Khởi động trưởng thành nang noãn trong thụ tinh trong ống nghiệm bằng GnRH đồng vận thay thế hCG tại Bệnh viện Phụ sản Hải Phòng

Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm nghiên cứu khởi động trưởng thành nang noãn trong thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) bằng GnRH đồng vận thay thế hCG tại Bệnh viện Phụ sản Hải Phòng. Mời các bạn cùng tham khảo tài liệu.

Tạp chí y - dợc học quân số 8-2016 KHỞI ĐỘNG TRƯỞNG THÀNH NANG NOÃN TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM BẰNG GnRH ĐỒNG VẬN THAY THẾ hCG TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN HẢI PHỊNG Vũ Văn Tâm* TĨM TẮT Mục tiêu: nghiên cứu khởi động trưởng thành nang noãn thụ tinh ống nghiệm (TTTON) GnRH đồng vận thay hCG Bệnh viện Phụ sản Hải Phòng Đối tượng phương pháp: từ tháng - 2015 đến 06 - 2016, sử dụng GnRH đồng vận khởi động trưởng thành noãn để dự phòng tiến triển q kích buồng trứng (QKBT) 50 bệnh nhân (BN) TTTON có nguy cao (phác đồ GnRH đối vận) phân tích tần suất xuất hội chứng QKBT, kết lâm sàng chu kỳ chuyển phơi tươi Kết quả: khơng có trường hợp bị QKBT số 50 BN nguy cao, tỷ lệ làm tổ 16,50%, tỷ lệ có thai 40,50% Kết luận: GnRH đồng vận khởi động trưởng thành noãn BN nguy cao với QKBT (phác đồ GnRH đối vận), có hiệu dự phòng QKBT Tỷ lệ có thai chu kỳ chuyển phôi tươi cải thiện sử dụng phác đồ hỗ trợ hồng thể thích hợp Phác đồ kích thích buồng trứng (KTBT) sử dụng GnRH đối vận nên xem lựa chọn cho trường hợp tiên lượng đáp ứng mức với KTBT * Từ khóa: Thụ tinh ống nghiệm; Quá kích buồng trứng; Hỗ trợ hoàng thể; GnRH; hCG GnRH Agonist in Replacement of hCG in Boot to Prevent Mature Ovum in In Vitro Fertilization in Haiphong Obstetrics Hospital Summary Objectives: To study GnRH agonist in replacement of hCG in boot to prevent mature ovum in Haiphong Obstetrics Hospital Subjects and methods: From June 2015 to June 2016, we used GnRH agonist boot to prevent mature ovum progression in 50 patients in vitro fertilization are at risk of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) (GnRH antagonist protocol) and analyzing the frequency of OHSS and clinical results in the fresh embryo transfer cycles Results: No patient suffered from OHSS out of the 50 high-risk patients, rate implantation was 16.50%, pregnancy rate was 40.50% Conclusion: GnRH agonists mature ovum boot in high-risk patients with OHSS is effective in the prevention of OHSS Pregnancy rates in the fresh embryo transfer cycle improved using appropriate luteal support Using GnRH antagonists protocol should be regarded as the first choice for the case of excessively responsive prognosis with COS * Key words: In vitro fertilization; Ovarian hyperstimulation; Luteal support; GnRH; hCG * Bệnh viện Phụ sản Hải Phòng Người phản hồi (Corresponding): Vũ Văn Tâm (drvuvantam@gmail.com) Ngày nhận bài: 10/07/2016; Ngày phản biện đánh giá báo: 04/09/2016 Ngày báo ng: 19/09/2016 62 Tạp chí y - dợc học quân sù sè 8-2016 ĐẶT VẤN ĐỀ Quá kích buồng trứng bước quan trọng chu kỳ TTTON nhằm tạo nhiều nang noãn tăng tỷ lệ có thai hCG thuốc chủ yếu sử dụng để làm trưởng thành noãn TTTON thập niên gần Tuy nhiên, hCG có nguy gia tăng hội chứng QKBT Hội chứng QKBT biến chứng nghiêm trọng KTBT điều trị vô sinh Hội chứng QKBT nặng thường gặp 0,5 - 5% chu kỳ TTTON dẫn đến tử vong [3] Nghiên cứu Itskovitz CS (1988) lần gợi ý dùng GnRH agonist để trưởng thành noãn sau KTBT, đồng thời tránh QKBT Tuy nhiên, kể từ GnRH-antagonist đưa vào sử dụng phác đồ TTTON, nhiều nghiên cứu chứng minh sử dụng liều GnRH agonist thay hCG làm trưởng thành noãn giảm nguy QKBT (Albano CS, 1997; Itskovitz-Eldor CS) Trong giai đoạn đầu ứng dụng, kết nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng (RCTs) cho thấy tỷ lệ thai lâm sàng thấp tỷ lệ sảy thai sớm với nguy cao dùng GnRH agonist kích thích trưởng thành noãn (Fauser CS [5], phối hợp với phác đồ hỗ trợ hoàng thể cổ điển Điều giải thích thời gian bán hủy LH nội sinh ngắn, làm giảm đáng kể lượng gonadotrophin phóng thích từ tuyến yên, từ làm giảm hoạt động hoàng thể tiêu hủy hoàng thể sớm Sau này, vài nghiên cứu sử dụng phác đồ hỗ trợ hồng thể cải thiện tỷ lệ có thai gần tương đương với phác đồ sử dụng hCG kích thích trưởng thành nỗn Ở Việt Nam, Phùng Huy Tn (2010), Đoàn Xuân Kiên (2015) báo cáo việc sử dụng GnRH agonist gây trưởng thành nỗn BN có nguy QKBT cao với kết ghi nhận tỷ lệ có thai lâm sàng đáng khích lệ khơng có trường hợp QKBT Tuy nhiên, nhiều tranh cãi tác dụng gây trưởng thành nang noãn hạn chế tỷ lệ có thai phác đồ Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu sử dụng GnRH agonist thay hCG khởi động trưởng thành noãn chu kỳ TTTON có KTBT GnRH antagonist có nguy QKBT cao nhằm đánh giá hiệu dự phòng QKBT tỷ lệ có thai chu kỳ chuyển phôi tươi Để ngăn chặn giảm tối đa hội chứng QKBT, phác đồ KTBT sử dụng GnRH đối đồng vận (GnRH antagonist) có sử dụng GnRH đồng vận để tạo đỉnh LH nội sinh gây khởi động trưởng thành cuối nang noãn áp dụng, đặc biệt có hiệu BN có nguy QKBT ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu 50 BN có nguy QKBT KTBT phác đồ GnRH antagonist Phương pháp nghiên cứu Bằng phương pháp báo cáo loạt ca Từ tháng - 2014 đến 06 - 2016, chúng tơi khởi động trưởng thành nỗn GnRH antagonist cho trường hợp có nguy QKBT - BN KTBT phác đồ GnRH antagonist với FSH từ vòng kinh Chỉ định liều FSH tái tổ 63 T¹p chÝ y - dợc học quân số 8-2016 hp u dựa vào tuổi, nồng độ hormon tổng số nang noãn thứ cấp đầu chu kỳ GnRH antagonist đa liều 0,25 mg dùng theo phác đồ linh hoạt có nang ≥ 14 mm BN chẩn đốn nguy QKTB có > 15 nang 17 mm nồng độ E2 > 4.000 pg/ml vào ngày cho diphereline Thay hCG GnRH agonist gây trưởng thành noãn BN chọc hút trứng 36 sau, chuyển phôi thực vào ngày sau chọc hút trứng bắp/ngày cyclogest 400 mg dùng viên đặt âm đạo/ngày Thời gian sử dụng thuốc kéo dài 14 ngày sau chuyển phơi Nếu BN có thai (β-hCG dương tính), tiếp tục sử dụng liều thuốc kéo dài đến 12 tuần - Trong hỗ trợ giai đoạn hoàng thể, BN sử dụng mg estradiol/ngày (valiera) phối hợp với progesterone 50 mg tiêm Số trứng chọc hút trung bình, tỷ lệ trứng trưởng thành, tỷ lệ phôi tốt, tỷ lệ làm tổ, tỷ lệ thai lâm sàng, tỷ lệ QKBT - BN thử thai vào ngày 14 sau chuyển phôi (định lượng β-hCG máu) Chẩn đoán thai lâm sàng túi thai tử cung có phơi thai hoạt động tim thai vào thời điểm sau chuyển phôi tuần * Các yếu tố đánh giá kết quả: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Từ tháng 06 - 2014 đến tháng 06 - 2016, có 50 trường hợp KTBT phác đồ GnRH antagonist có nguy QKBT khởi động trưởng thành nỗn GnRH agonist * Đặc điểm BN: Tuổi trung bình: 30,74 ± 3,20; FSH bản: 4,89 ± 1,10 µIU/ml; AFC (nang trứng thứ cấp): 15,20 ± 3,21 * Đặc điểm chu kỳ điều trị: Thời gian KTBT: 8,88 ± 1,20; liều FSH ban đầu: 173,34 ± 84,88; tổng liều FSH: 1.520 ± 544,25; số lượng nang noãn > 15 mm: 17,68 ± 4,45; nồng độ đỉnh E2 (pg/ml): 6.680,47 ± 1.238,42; nội mạc tử cung: 11,47 ± 1,55 Bảng 1: Số lượng noãn chọc hút Số noãn Số lượng (n) Tỷ lệ (%) 10 - 15 20 40,00 16 - 20 24 48,00 20 12,00 Tổng 50 100,0 ( X ± SD) (Min - max) 16,25 ± 5,82 (10 - 28) 20/50 BN (40,00%) thu số nang nỗn nhóm 10 - 15 nỗn, số nỗn nhóm 16 - 20 nỗn 48,00% Số nỗn trung bình thu 16,25 ± 5,82, nhiều 28 nỗn, 10 nỗn 64 T¹p chÝ y - dợc học quân số 8-2016 Bng 2: Phân loại noãn Loại noãn Số lượng (n) Tỷ lệ (%) MII (metaphase II) 763 82,41 MI (metaphase I) 112 12,09 GV (germinal versicle) 51 5,50 926 100,0 Tổng MII ( X ± SD) (Min - max) 13,33 ± 5,36 (9 - 25) 763/926 noãn trưởng thành (82,41%), noãn GV 5,5% Số nỗn trưởng thành thu nỗn, nhiều 25 nỗn Bảng 3: Số lượng phơi tạo được, tỷ lệ thụ tinh Số phôi Số BN (n) Tỷ lệ (%) - 10 31 62,0 11 - 15 16 32,0 ≥ 16 6,0 Tổng 50 100,0 ( X ± SD) Tỷ lệ thụ tinh (%) 9,40 ± 5,12 71,5 Số phôi tạo từ - 10 phôi chiếm tỷ lệ cao (62%) * Phân loại phơi: Tốt: 344 phơi (56,1%); trung bình: 162 phôi (26,4%); xấu: 107 phôi (17,5%) * Số phôi chuyển phơi lưu: Số phơi chuyển trung bình 2,86 ± 0,5 phôi, số lượng phôi trữ 4,22 ± 2,43 phôi * Tỷ lệ thai lâm sàng, phôi làm tổ: Thai lâm sàng: 40,5%; tỷ lệ làm tổ: 16,5%, đặc biệt không thấy ca bị QKBT phải nhập viện điều trị BÀN LUẬN Mặc dù giả thuyết ban đầu cho với thời gian hoạt động ngắn LH nội sinh sử dụng GnRH agonist gây trưởng thành nỗn làm giảm chất lượng trứng phát triển phôi Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu sau chứng minh tỷ lệ trứng M2 thu được, tỷ lệ thụ tinh chất lượng phôi nhóm (Humaidan CS, 2005) [6] Nghiên cứu chúng tơi thực nhóm có nguy QKBT cao đạt kết khả quan số lượng trứng M2 thu được, số lượng phôi tạo thành, số lượng phôi tốt tỷ lệ làm tổ Các nghiên cứu nhìn chung tương đồng với kết Phùng Huy Tuân (2010) Nghiên cứu Eldar-Geva CS (2007) nghiên cứu Griesienger CS (2007) chứng minh tỷ lệ có thai gim nhúm 65 Tạp chí y - dợc học qu©n sù sè 8-2016 BN sử dụng kích thích trưởng thành noãn GnRH agonist phác đồ hỗ trợ hồng thể chưa đầy đủ khơng phải chất lượng nỗn phơi, tỷ lệ có thai chu kỳ phôi trữ tương đương nhóm Lượng progesterone estradiol pha hồng thể sử dụng GnRH đồng vận để khởi động trưởng thành noãn sau thấp đáng kể so với chu kỳ sử dụng hCG Với đặc điểm pha hoàng thể, người ta ghi nhận tỷ lệ sảy thai sớm cao nghiên cứu sử dụng GnRH đồng vận để khởi động trưởng thành noãn, sau tác giả sử dụng phác đồ hỗ trợ giai đoạn hoàng thể như: progesterone estradiol (Fauser CS 2002; Humaidan CS, 2005; Kolibianakis CS, 2005) Chúng sử dụng phác đồ hỗ trợ hoàng thể progesterone estradiol liều cao cho tỷ lệ có thai lâm sàng tương đối khả quan (40,5%) so với tỷ lệ có thai lâm sàng chung 30,1% (Lê Việt Hùng, 2009) Kết tương đương với Phùng Huy Tuân (2010) 45,45% Tỷ lệ có thai lâm sàng số tác giả nước dao động từ 22,2% (Papanikolaou CS, 2011) đến 48,5% (Engman CS, 2008) Mặc dù, đối tượng nghiên cứu nhóm BN có nguy QKBT cao, không ghi nhận trường hợp QKBT Điều chứng tỏ dùng GnRH agonist gây trưởng thành nỗn mang lại tỷ lệ có thai tương đương so với dùng hCG mà loại bỏ hội chứng QKBT nặng sử dụng phác đồ hỗ trợ hồng thể thích hợp 66 KẾT LUẬN Trong chu kỳ KTBT TTTON phác đồ GnRH antagonist có nguy QKBT cao, việc sử dụng GnRH agonist để khởi động trưởng thành noãn thay hCG biện pháp an toàn, tránh nguy QKBT nặng mà trì hiệu điều trị TÀI LIỆU THAM KHẢO Albano C, Smitz J, Camus M, Riethmuller-Winzen H, Van Steirteghem A, Devroey P Comparison of different doses of gonadotropin-releasing hormone antagonist Cetrorelix during controlled ovarian hyperstimulation Fertil Steril 1997, 767, pp.917-922 Borm G, Mannaerts B Treatment with the gonadotropin-releasing hormone antagonist garinelix in women undergoing ovarian stimulation with recombinant follicle stimulating hormone is effective, safe and convenient: results of a controlled, randomized, multicentre trial The European Orgalutran Study Group Human Reprod 2000, 15, pp.1490-1498 Delvigne A, Rozenberg S Epidemiololy and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): a review Human Reprod Update 2002, 8, pp.559-577 Engmann L, DiLugi A, Schmidt D, Benadiva C, Maier D, Nulsen J The effect of luteal phase vaginal estradiol supplementation on the success of in vitro fertilization treatment: a prospective randomized study Fertil Steril 2008; 89, pp.554-561 Fauser BC, de Jong D, Olivennes F, Wramsby, Tay C, Itsovitz-Eldor J, van Hooren HG Endocrine profiles after triggering of final oocyte maturation with GnRH agonist after T¹p chí y - dợc học quân số 8-2016 cotreatment with GnRH antagonist Ganirelix during ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization J Clin Endocrinol Metab 2002, 87, pp.709-715 Humaidan P, Bredkjaer HE, Bungum L, Bungum M, Grondahl ML, Westergaard L, Andersen CY GnRH agonist (buserelin) or hCG for ovulation induction in GnRH antagonist IVF/ICSI cycles: a prospective randomized study Human Reprod 2005, 20, pp.1213-1220 Humaidan P, Bungum L, Bungum M, Yding Andersen C Rescue of corpus luteum function with peri-ovulatory HCG supplementation in IVF/ICSI GnRH antagonist cycles in which ovulation was triggered with a GnRH agonist: a pilot study Reprod Biomed Online 2006, 13, pp.173-178 Humaidan P, Ejdrup Bredkjaer H, Westergaard LG, Yding Andersen C 1.500 IU human chronic gonadotropin administered at oocyte retrieval rescues the luteal phase when gonadotropin-releasing hormone agonist is used for ovulation induction: a prospective, randomized, controlled study Fertil Steril 2010, 93, pp.847-854 Humaidan P, Kol S, Papanikolaou EG GnRH agonist for triggering of final oocyte maturation: time for change of practice? Human Reprod Update 2011, pp.1-15 10 Itskovitz J, Boldes R, Barlev A, Erlik Y, Kahana L, Brandes JM The induction of LH surge and oocyte maturation by GnRH analogue (Buserelin) in women undergoing ovarian stimulation for in vitro fertilization Gynecol Endocrinol 1988, (supplement 1), p.165 67 ... dụng GnRH đồng vận để khởi động trưởng thành noãn sau thấp đáng kể so với chu kỳ sử dụng hCG Với đặc điểm pha hoàng thể, người ta ghi nhận tỷ lệ sảy thai sớm cao nghiên cứu sử dụng GnRH đồng vận. .. dụng gây trưởng thành nang noãn hạn chế tỷ lệ có thai phác đồ Vì vậy, tiến hành nghiên cứu sử dụng GnRH agonist thay hCG khởi động trưởng thành noãn chu kỳ TTTON có KTBT GnRH antagonist có nguy... giá hiệu dự phòng QKBT tỷ lệ có thai chu kỳ chuyển phôi tươi Để ngăn chặn giảm tối đa hội chứng QKBT, phác đồ KTBT sử dụng GnRH đối đồng vận (GnRH antagonist) có sử dụng GnRH đồng vận để tạo đỉnh