NGHIÊN CỨU ÁP DỤNG PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN VÚ THEO TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI NĂM 2012

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI DƯƠNG VĂN THÙY NGHIÊN CỨU ÁP DỤNG PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN VÚ THEO TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI NĂM 2012 LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA II HÀ NỘI - 2015 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI DƯƠNG VĂN THÙY NGHIÊN CỨU ÁP DỤNG PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN VÚ THEO TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI NĂM 2012 Chuyên ngành : Giải phẫu bệnh Mã số : CK 62 72 01 05 LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA II Người hướng dẫn khoa khọc: PGS.TS Tạ Văn Tờ HÀ NỘI - 2015 CÁC CHỮ VIẾT TẮT BN : Bệnh nhân CS : Céng sù ĐMH : Độ mô học ER : Estrogen Receptor GPB : Giải phẫu bệnh HE : Hematoxylin Eosin HMMD : Hóa mơ miễn dịch KT : Kích thước MHB : Mơ bệnh học PR : Progesteron Receptor UTBM : Ung th biĨu m« UTBMTV WHO : Ung thư biểu mơ tuyến vú : Tổ chức y tế giới MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Hình thái học 1.1.1.Vị trí u 1.1.2 Kích thước u 1.1.3 Hạch vùng 1.1.4 Phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến vú .6 1.1.5 Độ mô học .16 1.2 Hóa mơ miễn dịch .22 1.2.1 Thụ thể estrogen progesteron .22 1.2.2 Her-2/neu 24 1.2.3 Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì .24 1.2.4 Ki - 67 .25 1.2.5 Giai đoạn 25 CHƯƠNG : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28 2.1 Đối tượng 28 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu .28 2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu 28 2.2 Phơng pháp nghiên cứu 28 2.2.1 Nghiên cứu theo phương pháp nghiên cứu mô tả cắt ngang 28 2.2.2 Cỡ mẫu chọn mẫu 28 2.2.3 Biến số nghiên cứu 29 2.2.4 Các bước tiến hành 29 2.2.5 Nghiên cứu hóa mơ miễn dịch .34 2.2.6 Quản lý thơng tin, phân tích liệu 38 2.2.7 Đạo đức nghiên cứu 38 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40 3.1 Kết phân bố UTBM tuyến vú theo nhóm tuổi .40 3.2 Kết nghiên cứu vị trí u .41 3.3 Kết nghiên cứu KT khối u: 42 3.4 Đặc điểm mô bệnh học .43 3.4.1.Loại mô học 43 3.4.2 Độ mô học .44 3.4.3 Tình trạng hạch nách .44 3.4.4 Phân bố bệnh nhân có di hạch 45 3.4.4 Tình trạng hoại tử u 48 3.4.5 Liên quan hoại tử u với di hạch 50 3.4.6 Tình trạng xâm nhập mạch 51 3.5 Đặc điểm HMMD .53 3.5.1 Với ER,PR .53 3.5.2 Với Her-2 56 3.5.3 Với Ki-67 61 Chương 4: BÀN LUẬN .63 4.1 Về phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi .63 4.2.Phân loại mô học 63 4.3 Kích thước u 64 4.4 Độ mô học 65 4.5 Di hạch 65 4.6 hoại tử u .67 4.7 Xâm nhập mạch 68 4.8 Hóa mơ miễn dịch .69 4.8.1.Mức độ phản ứng ER PR .69 4.8.2 Mức phản ứng HER-2 .70 4.8.3.Mức độ phản ứng Ki-67 71 KẾT LUẬN 73 KIẾN NGHỊ 74 TÀI LIỆU THAM KHẢO 75 PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Mức độ khơng điển hình nhân phân theo bảng 20 Bảng 1.2 Xếp giai đoạn sau .27 Bảng 2.1 Đối với Her-2/neu .37 Bảng 3.1 Phân bố UTBM tuyến vú theo nhóm tuổi 40 Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo vị trí khối u 41 Bảng 3.3 phân bố kích thước khối u 42 Bảng 3.4 Phân loại mô học UTBM tuyến vú 43 Bảng 3.5 phân bố bệnh nhân theo độ mô học 44 Bảng 3.6 Phân bố bệnh nhân theo tình trang hạch nách 44 Bảng 3.7 Phân bố bệnh nhân có di hạch .45 Bảng 3.8 Di theo loại mô học 47 Bảng 3.9 Phân bố bệnh nhân theo tình trạng hoại tử u .48 Bảng 3.10 Liên quan hoại tử u với di hạch 50 Bảng 3.11 Phân bố bệnh nhân theo tình trạng xâm nhập mạch 51 Bảng 3.12 Phân bố bệnh nhân theo mức phản ứng với ER .53 Bảng 3.13 Phân bố bệnh nhân theo mức phản ứng với PR .53 Bảng 3.14 kết chung xét nghiệm ER,PR 54 Bảng 3.15 Tỷ lệ ER dương tính theo loại mô học 55 Bảng 3.16 Phân bố bệnh nhân theo mức phản ứng với Her-2 56 Bảng 3.17 Tỷ lệ HER-2 duơng tính theo loại mơ học .58 Bảng 3.18 Phân bố bệnh nhân theo mức phản ứng với Ki-67 61 Bảng 3.19 Tỷ lệ Ki-67(+) theo loại mô học 62 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố UTBM tuyến vú theo nhóm tuổi 40 Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo vị trí khối u 41 Biểu đồ 3.3 Phân bố KT khối u .42 Biểu đồ 3.4 Phân bố bệnh nhân theo độ mô học 44 Biểu đồ 3.5 Di theo số lượng hạch 45 Biểu đồ 3.6 Di theo kích thước u 46 Biểu đồ 3.7 Di theo ĐMH .48 Biểu đồ 3.8 Tình trạng hoại tử u liên quan với KT u 49 Biểu đồ 3.9 Liên quan hoại tử u với độ mô học 50 Biểu đồ 3.10 Liên quan hoại tử u với di hạch 51 Biểu đồ 3.11 Liên quan xâm nhập mạch với hoại tử u 52 Biểu đồ 3.12 Liên quan xâm nhập mạch với di hạch .52 Biểu đồ 3.13 Liên quan ER với độ mô học 56 Biểu đồ 3.14 Phân bố bệnh nhân theo mức phản ứng với HER-2 .57 Biểu đồ 3.15 Phân bố bệnh nhân Her-2 (+) với độ mô học 59 Biểu đồ 3.16 Phân bố bệnh nhân Her-2 (+) với di hạch 59 Biểu đồ 3.17 Phân bố bệnh nhân Her-2 (+) với số lượng hạch di căn, 60 Biểu đồ 3.18 Phân bố bệnh nhân Her-2 (+) lien quan với ER 60 Biểu đồ 3.19 Phân bố bệnh nhân Ki-67 (+) 61 DANH MỤC HÌNH Hình 2.1 Bộc lộ - kết hợp – Phóng đại 35 Hình 2.2 Cách tính điểm 36 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư vú bệnh ung thư hay gặp phụ nữ mà cịn ngun nhân gây tử vong phụ nữ nhiều nước, đặc biệt nước Tây Âu Mỹ Tại Việt Nam, tỉ lệ ung thư vú có xu hướng tăng.T¹i ViƯt nam ,theo ghi nhËn ung th ë Hµ néi năm 1999 ung th vú có tỉ lệ mắc 21,8/100.000 dân.Tại Thành phố Hồ Chí Minh 17,1/100.000 dân ,®øng thø sau ung th cỉ tư cung Trong nhiều thập kỷ qua, có nhiều tác giả nghiên cứu phân loại mô học ung thư biểu mô tuyến vú với mục đích có chẩn đốn xác hình thái học khối u, cung cấp thơng tin tiên lượng quan trọng nhằm mục đích điều trị Để có hệ thống phân loại mơ học độ mơ học hồn chỉnh, dễ áp dụng, có ý nghĩa thực tế, nhà bệnh học phải bỏ nhiều công sức nhiều năm nghiên cứu hình thái học khối u Từ phân loại mô học Tổ chức Y tế Thế giới đề xuất năm 1968 đến nay, hệ thống phân loại ung thư biểu mô tuyến vú ln sửa đổi bổ sung; điều nói lên tính chất phức tạp hình thái tổn thương diễn biến lâm sàng bệnh Năm 2012, Tổ chức Y tế giới (World Health Organization – WHO) đưa bảng phân loại ung thư vú có chỉnh sửa, bổ sung, áp dụng hóa mô miễn dịch phân loại khối u Phân loại mô học năm 2012 phản ánh đầy đủ tính chất đa dạng ung thư vú khơng bị trùng lặp số typ mô học Tại Việt Nam, theo hiểu biết chúng tơi, chưa có đề tài nghiên áp dụng phân loại ung thư biểu mơ tuyến vú theo phân loại WHO-2012 Vì vậy, chọn đề tài “Nghiên cứu áp dụng phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến vú theo Tổ chức Y tế Thế giới năm 2012” với mục tiêu: 68 HE mà chưa có điều kiện nhuộm HMMD để xác định số trường hợp chưa rõ ràng tiêu HE Để đánh giá xác có xâm nhập mạch hay khơng, quy trình kỹ thuật làm XN từ nhận bệnh phẩm(phải cố định sớm), tới việc chuyển đúc nhuộm để làm sản phẩm tiêu HE phải tuân thủ theo tiêu tiêu chuẩn kỹ thuật Mặt khác việc phát xâm nhập mạch tiêu nhuộm HE có khó khăn mơ đệm tách cúng có hình ảnh giống hình ảnh có xâm nhập mạch Do vậyđể xác định xác có xâm nhập huyết quản thực hay không, số tác giả cho phải nhuộm sợi chun nhuộm HMMD với CD31,CD34 yếu tố VIII Xâm nhập huyết quản có liên quan đến số lượng hạch di Kết n ghiên cứu chúng tơi thấy có 59,2% hạch nách bị di có xâm nhập huyết quản,trong số bệnh nhân có hạch khơng bị di mà có xâm nhập huyết quản 40,8% Cũng theo nghiên cứu McGuire (1986) ,số trường hợp có hạch nách bị di mà có xâm nhập huyết quản 69%,trong có 26% số trường hợp có hạch nách khơng bị di mà có xâm nhập huyết quản[ ] Xâm nhập huyết quản có liên quan đến hoại tử u Kết n ghiên cứu chúng tơi thấy có tới 90,4% số trường hợp khơng có xâm nhập huyết quản khơng có hoại tử u, 88,2% số trường hợp khơng có xâm nhập huyết quản có hoại tử u, 9,6% số trường hợp có xâm nhập huyết quản khơng có hoại tử u, cịn 11,8% số trường hợp có xâm nhập huyết quản có hoại tử u (sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p= 0,434) Theo nghiên cứu Tạ Văn Tờ (2004) cho thấy tỷ lệ xâm nhập huyết quản khơng có hoại tử u 9,0% so với 21,1% có hoại tử u Sự xâm nhập huyết quản bạch mạch tiêu chuẩn quan trọng để đánh giá tái phát sớm di xa [32,t] 69 4.8 Hóa mơ miễn dịch 4.8.1.Mức độ phản ứng ER PR Estrogen có vai trò quan trọng điều hòa tăng sinh biệt hóa biểu mơ vú bình thường có ảnh hưởng rõ rệt đến phát triển liên tục ung thư vú Để xác định bệnh nhân bị ung thư vú chắn có đáp ứng với điều trị nội tiết không, người ta phải xác định xem tế bào ung thư có ER PR dương tính khơng [60,t] Những u biệt hố cao tỷ lệ dương tính với ER PR cao Những ung thư biểu mơ dương tính với ER PR có tiên lượng tốt so với u âm tính với hai thụ thể [88,t] Kết nghiên cứu tỷ lệ ER(+) 66,1%, PR(+) 47,9% Liên quan ER với loại mô học cho thấy UTBM thể nhẫn(n=2) UTBM mặt sàng(n=1) UTBM ống nhỏ (n=10)đều cho kết 100% dương tính với ER, UTBM thể nhầy tỷ lệ dương tính với ER 94,7%, UTBM TTXN 90,2%, UTBM thể ống XN 65,6% Với thể UTBMthể tủy (n=5),UTBM tuyến nang(n=1) UTBM đa hình(n=2) khơng có trường hợp dương tính với ER( tỷ lệ 0%) Theo kết nghiên cứu Nguyễn Đăng Đức (1999) thực nhuộm HMMD số phòng xét nghiệm Hoa Kỳ, kết cho thấy tỷ lệ ER(+) 67,4%, tỷ lệ PR (+) 60,4%[8,t], kết cao chúng tơi Nghiên cứu Lê Đình Roanh (2001) tỷ lệ ER(+)60,7% thấp chúng tôi, PR(+) 61,7%[14,t] cao Nghiên cứu Tạ Văn Tờ (2004) kết ER,PR (+) 59,1% (thấp 51,4%( cao chúng tôi) Môt nghiên cứu khác Sughayer CS (2006) với 240 trường hợp UTBM vú thể ống xâm nhập cho thấy tỷ lệ ER(+) 50,5%(thấp chúng tôi) 70 Và tỷ lệ PR(+) là57,5%( cao chúng tôi).[79,L] Nghiên cứu Bhatavdekar tỷ lệ ER(+) 51,5%,nhưng tỷ lệ ER(+) lên tới 62,6% Như tỷ lệ ER(+) PR(+) qua nghiên cứu tác giả ngồi nước có khác nhau,nó xem yếu tố tiên lượng ,có vai trị quan trọng giúp lập kế hoạch điều trị.Những UTBM vú có ER,PR(+) có tiên lượng tốt so với u âm tính với thụ thể [88,t] 4.8.2 Mức phản ứng HER-2 Her-2 tiền gen nằm nhiễm sắc thể thứ 17,mã hóa thụ thể tyrosine kinasa xuyên màng tế bào.mối lien quan bất thường Her-2 với tiên lượng ,dự đoán đáp ứng điều trị UTV nhiều tác giả nghiên cứu.Bằng nhuộm HMMD ,người ta xác định gen chiếm khoảng 1/3 số trường hợp UTBM tuyến vú thông qua sản phẩm gen liên quan đến kết điều trị ung thư vú.Bộc lộ Her-2 liên quan đến giảm tỷ lệ sống thêm không bệnh tật tỷ leel sống thêm chung.Bộc lộ mức tiền gen nói lên bệnh nhân có tiên lượng xấu[ ] Trong kết nghiên cứu ,tỷ lệ u bộc lộ với Her-2 48,3%,kết cao so với nghiên cứu Tạ văn Tờ,35,1% [ ],Đặng Công Thuận 44,2%[ ]Phạm Tiến Lực 35,6%[ ], Suo 35,8%,Slamon 34,0% [ ] Allret 24,0% Như tỷ lệ Her-2 (+) khác tác giả nhiều yếu tố Slamon (1987) cho nồng độ Her-2 cao bệnh nhân giai đoạn muộn,và tỷ lệ bộc lộ Her-2 UTV chiếm từ 25-30% tăng lên theo tiến triển u [ ] Khi đánh giá bộc lộ dấu ấn Her-2,dựa vào tiêu chi cho điểm giải thich kết quan trọng.Một tác giả Teet nayu cộng (1994)cho tỷ lệ bắt màu 10% với cường độ yếu coi 71 âm tính[ ].Tuy chưa có thống cách cho điểm nhà nghiên cứu giới,do việc đánh giá dương tính hay âm tính phải xem xét cẩn thận ,nếu không sai Trong nghiên cứu chúng tôi,khi đánh giá bộc lộ Her-2,chúng tơi khơng đánh giá vùng rìa mẫu mơ,vùng mơ bị rách u,chỉ chấm điểm tế bào u tron g vùng ung thư xâm nhập Chỉ Her-2 2(+),3(+) đánh giá (+) 4.8.3.Mức độ phản ứng Ki-67 Ki67 kháng nguyên nằm nhân tế bào,chỉ bộc lộ pha tăng sinh(pha G1,S,M,G2) chu kỳ tế bào liên quan mật thiết với hình thái tăng trưởng tế bào,đặc biệt số nhân chia Ki-67 coi điểm tốt cho tăng sinh tế bào,là yếu tố tiên lượng độc lập,được sử dụng để phân chia bệnh nhân thành hai nhóm với giá trị giới hạn khác tùy theo tác giả Nhưng giá trị giới hạn Ki-67 công nhận sử dụng rộng rãi 14%.Ki-67 có liên quan đến đáp ứng lâm sang với hóa trị, có giá trị tiên lượng tái phát thời gian sống thêm không bệnh [L,18] Những khối u có bộc lộ Ki-67 cao biểu tiến triển nhanh Đây kháng nguyên có liên quan tực tiếp đến KT u, xâm nhập huyết quản, độ mơ học, tình trạng hạch nách, liên quan đảo ngược với thụ thể nội tiết Sự bộc lộ Ki-67 cao làm tăng nguy tái phát bệnh nhân ung thư vú [L,18] hạch nách, liên quan đảo ngược với thụ thể steroid Bằng nhuộm HMMD, Charpin CS (1988) cho bộc lộ Ki-67 cao lát cắt mô làm tăng nguy tái phát bệnh nhân ung thư vú [15] Trong kết nghiên cứu chúng tôi, tỷ lệ bộc lộ với Ki-67 mức độ