Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến phế quản theo phân loại của tổ chức y tế thế giới năm 2014

LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan khóa luận “Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến phế quản theo phân loại của tổ chức y tế thế giới năm 2014” dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Lê

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành, sâu sắc tới PGS.TS

Lê Trung Thọ, giảng viên Bộ môn Giải phẫu bệnh – Trường Đại học Y Hà Nội, thầy đã trực tiếp hướng dẫn, dạy bảo, tận tình giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận

lợi cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này

Tôi xin cảm ơn thầy Nguyễn Văn Hưng, chủ nhiệm Bộ môn Giải phẫu bệnh, thầy Trần Văn Hợp, nguyên chủ nhiệm Bộ môn Giải phẫu bệnh và toàn thể các Thầy giáo, Cô giáo của Bộ môn, các anh chị kĩ thuật viên đã tạo điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành luận văn này

Xin được cảm ơn các bác sĩ, các anh chị kỹ thuật viên khoa Giải phẫu bệnh – bệnh viện Phổi Trung Ương, đã tạo điều kiện để tôi được làm việc, thu thập số liệu và giúp tôi có được những tiêu bản đẹp

Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng quản lý đào tạo đại học – Trường Đại học Y Hà Nội, Bộ môn Giải phẫu bệnh – Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận này

Cuối cùng, tôi xin chân thành cảm ơn gia đình, người thân và bạn bè, những người đã luôn giúp đỡ, động viên tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn này

Tác giả khóa luận

Bùi Nguyên Đức

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan khóa luận “Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến phế quản theo phân loại của tổ chức y tế thế giới năm 2014” dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Lê Trung Thọ là hoàn toàn do tôi

thực hiện và chưa từng được công bố trước đây Những kết quả và thông tin trong luận văn này là hoàn toàn trung thực

Hà Nội, ngày 8 tháng 6 năm 2015

Tác giả khóa luận

Bùi Nguyên Đức

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

(Hiệp hội quốc tế về nghiên cứu ung thư phổi)

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Dịch tễ học ung thư phổi 3

1.1.1 Trên thế giới 3

1.1.2 Ở Việt Nam 4

1.2 Một số phân loại ung thư biểu mô tuyến phổi 5

1.2.1 Phân loại mô bệnh học 5

1.2.2 Phân loại giai đoạn TNM theo AJCC và UICC 2009 9

1.3 Một số phương pháp chẩn đoán ung thư phổi 11

1.3.1 Lâm sàng 11

1.3.2 Chẩn đoán hình ảnh 12

1.3.3 Chẩn đoán nội soi 13

1.3.4 Chẩn đoán tế bào học 14

1.3.5 Chẩn đoán mô bệnh học 15

1.4 Tình hình nghiên cứu ung thư phổi 17

1.4.1 Trên thế giới 17

1.4.2 Ở Việt Nam 17

1.5 Đột biến gen trong ung thư phổi và vấn đề điều trị nhắm trúng đích 18

1.5.1 Một số đột biến gen 18

1.5.2 Ứng dụng trong điều trị trúng đích 19

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.1 Đối tượng nghiên cứu 22

2.2 Phương pháp nghiên cứu 22

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu 22

2.2.2 Cỡ mẫu và chọn mẫu nghiên cứu 22

2.2.3 Biến số nghiên cứu 22

2.2.4 Các bước tiến hành 23

2.2.5 Xử lý số liệu 28

2.3 Đạo đức nghiên cứu 28

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 29

3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới 29

3.2 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 29

3.3 Phân bố các thứ typ và biến thể ung thư biểu mô tuyến 31

3.4 Đặc điểm mô bệnh học 34

3.4.1 Đặc điểm chung 34

3.4.2 Ung thư biểu mô tuyến lepidic 35

3.4.3 Ung thư biểu mô tuyến chùm nang 36

3.4.4 Ung thư biểu mô tuyến nhú 37

3.4.5 Ung thư biểu mô tuyến vi nhú 38

3.4.6 Ung thư biểu mô tuyến đặc 39

3.4.7 Các biến thể 40

Chương 4: BÀN LUẬN 43

4.1 Về phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến phổi của WHO 2014 43 4.2 Về phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi và giới 46

4.3 Về phân bố các thứ typ và biến thể ung thư biểu mô tuyến 48

4.4 Về đặc điểm mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến 50

4.4.1 Ung thư biểu mô tuyến lepidic 50

4.4.2 Ung thư biểu mô tuyến chùm nang 50

4.4.3 Ung thư biểu mô tuyến nhú 50

4.4.4 Ung thư biểu mô tuyến vi nhú 51

4.4.5 Ung thư biểu mô tuyến đặc 52

4.4.6 Các biến thể 52

KẾT LUẬN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới 29

Bảng 3.2 Phân bố các thứ typ và biến thể UTBMT 31

Bảng 3.3.Phân bố thứ typ và biến thể UTBMT theo giới 32

Bảng 3.4 Phân bố thứ typ UTBMT theo nhóm tuổi ở BN nam 33

Bảng 3.5 Phân bố thứ typ UTBMT theo nhóm tuổi ở BN nữ 34

-

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 30 Biểu đồ 3.2 Phân bố theo nhóm tuổi ở nam giới 30 Biểu đồ 3.3 Phân bố theo nhóm tuổi ở nữ giới 30

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Tỉ lệ mắc mới của UTP ở hai giới năm 2011 4

Hình 1.2 Tỉ lệ tử vong của UTP ở hai giới năm 2011 4

Hình 1.3 Đám mờ ở phổi 13

Hình 1.4 U phổi xâm lấn thành ngực và trung thất qua chụp cắt lớp vi tính 13 Hình 1.5 U thâm nhiễm trong lòng PQ 14

Hình 1.6 U lồi trong lòng PQ 14

Hình 1.7 UTBMV PQ không sừng hóa FNA, Pap x 400 15

Hình 1.8 UTBMT PQ TB rửa phế nang, Giemsa x 400 15

Hình 3.1 UTBMT phổi typ lepidic HE x 400 Mã số B7581 36

Hình 3.2 UTBMT phổi typ chùm nang HE x 200 Mã số B7973 36

Hình 3.3 UTBMT phổi typ chùm nang HE x 400 Mã số B7558 37

Hình 3.4 UTBMT phổi typ chùm nang PAS x 200 Mã số B7558 37

Hình 3.5 UTBMT phổi typ nhú HE x 400 Mã số B7753 38

Hình 3.6 UTBMT phổi typ nhú HE x 400 Mã số B7996 38

Hình 3.7 UTBMT phổi typ nhú PAS x 400 Mã số B7753 38

Hình 3.8 UTBMT phổi typ vi nhú HE x 400 Mã số B7678 39

Hình 3.9 UTBMT phổi typ đặc HE x 400 Mã số B8081 40

Hình 3.10 UTBMT phổi typ đặc (mũi tên) PAS x 400 Mã số B8081 40

Hình 3.11 UTBMT phổi, biến thể nhầy xâm lấn HE x 400 Mã số B8133 41

Hình 3.12 UTBMT phổi, biến thể “dạng keo” HE x 200 Mã số B8368 41

Hình 3.13 Chất nhầy trong biến thể “dạng keo” PAS x 400 Mã số B8368 42

Hình 3.14 UTBMT phổi, biến thể typ ruột HE x 400 Mã số B8483 43

số các ung thư, là ung thư phổ biến nhất ở nam giới và đứng hàng thứ ba trong số các ung thư ở nữ giới sau ung thư vú và ung thư dạ dày [1] Tiên lượng UTP thường rất dè dặt Hiện nay, tỷ lệ sống sót của UTP sau chẩn đoán

5 năm là 14% [2]

Ung thư biểu mô tuyến (UTBMT) là typ UTP hay gặp nhất trong 4 typ UTP chính, 3 typ còn lại là ung thư biểu mô vảy (UTBMV), ung thư biểu mô

tế bào nhỏ (UTBMTBN) và ung thư biểu mô tế bào lớn (UTBMTBL) Mặc

dù UTBMT nói riêng cũng như UTP nói chung đã được biết đến từ rất lâu, song sự biến đổi mô học của nó vẫn không ngừng diễn tiến với hình thái ngày càng trở nên đa dạng và phức tạp hơn Đây là lý do giải thích vì sao đã có tới trên 40 phân loại mô bệnh học UTP khác nhau được công bố trên y văn Trong số đó, phân loại của tổ chức y tế thế giới (WHO) năm 2004 với nhiều

ưu điểm nhất định đã được áp dụng rộng rãi tại các phòng xét nghiệm giải phẫu bệnh trên toàn thế giới Tuy nhiên, những năm gần đây, phân loại này đã bộc lộ một số hạn chế do việc sử dụng thuật ngữ UTBMT tiểu phế quản – phế nang (PQ-PN) và UTBMT thứ typ hỗn hợp một cách rộng rãi mà không có sự thống nhất giữa các chuyên ngành nên dễ gây nhầm lẫn Mặt khác, phân loại của WHO (các phân loại năm 1981, 1999 và 2004) cho thấy hầu hết thứ typ của UTBMT là thứ typ hỗn hợp, điều này dẫn tới hạn chế về phân loại mô học

cũng như đánh giá diễn tiến của bệnh Đồng thời, việc phân loại chủ yếu dựa trên mẫu cắt bỏ sau phẫu thuật mà ít có sự hỗ trợ chẩn đoán lâm sàng Cùng với đó là sự phát triển nhanh chóng của lâm sàng học, X quang học, bệnh học,

và công nghệ phân tử Điều này đã đặt ra yêu cầu cần có 1 phân loại mới dùng

để hỗ trợ điều tra nghiên cứu và chẩn đoán lâm sàng tốt hơn và bước đầu phục

vụ cho điều trị bệnh

Năm 2011, ba tổ chức gồm: Hiệp hội quốc tế về nghiên cứu ung thư phổi (International Association for the Study of Lung Cancer) (IASLC), Hiệp hội Lồng ngực Hoa Kì (American Thoracic Society) (ATS), Hiệp hội hô hấp Châu Âu (European Respiratory Society) (ERS) đã nghiên cứu và đưa ra phân loại quốc tế mới mang tính đa ngành, được đề cập lần đầu tiên trong tạp chí Ung thư học Lồng ngực, tạp chí chính thức của IASLC và được đăng ký bởi ATS năm 2011 [3] Theo đó, các thuật ngữ UTBMT tiểu PQ-PN và UTBMT thứ typ hỗn hợp không còn được sử dụng Các khái niệm mới được giới thiệu như UTBMT tại chỗ và UTBMT xâm lấn tối thiểu Với ung thư xâm lấn, hình tháivi nhú được thêm vào và phân loại được khuyến cáo dựa vào hình thái chiếm ưu thế Phân loại này có ưu điểm là thể hiện được tương quan của các thứ typ mô bệnh học với các kỹ thuật hình ảnh cũng như ứng dụng công nghệ phân tử, hóa mô miễn dịch trong chẩn đoán, điều trị và tiên lượng bệnh Mới đây, năm 2014, WHO đã công bố phân loại mới nhất về UTP mà cơ bản giống với phân loại của IASLC/ATS/ERS năm 2011 [4]

Ở Việt Nam hiện nay, tỷ lệ UTBMT cũng đang có xu hướng tăng cao ở

cả 2 giới [5], song còn ít các nghiên cứu chuyên sâu về typ ung thư này và hầu như rất ít các đề tài sử dụng phân loại mới của WHO năm 2014 Bởi vậy, chúng tôi thực hiện đề tài này nhằm mục đích:

1 Mô tả đặc điểm MBH của UTBMT PQ theo phân loại của WHO năm 2014.

2 Tìm hiểu sự phân bố UTBMT theo tuổi, giới và phân bố các thứ typ của nó.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Dịch tễ học ung thư phổi

1.1.1 Trên thế giới

Nghiên cứu dịch tễ học UTP, mối liên quan giữa UTP và thuốc lá được tiến hành lần đầu vào những năm 50 của thế kỷ trước và người ta nhận thấy rằng, 80% UTP liên quan với yếu tố môi trường, chế độ ăn uống, khói thuốc

lá, sự nhiễm độc nước, không khí, điều kiện lao động … Nếu có nhiều yếu tố phối hợp thì nguy cơ mắc UTP càng cao [6] Năm 2012, trên toàn thế giới có khoảng 1,82 triệu trường hợp UTP mới mắc, và 1,56 triệu người chết do UTP, chiếm 19,4% tổng số trường hợp chết do ung thư [7] Thống kê của American Cancer Society’s cho biết, trong năm 2014, tại Hoa Kỳ có khoảng 224.210 trường hợp UTP mới mắc (116.000 nam và 108.210 BN nữ), có 159.260 trường hợp tử vong do UTP (86930 nam và 72.330 nữ) Tại châu Á, năm

2000, tỷ lệ tử vong do UTP cao nhất ở Trung Quốc với mức 29,1/100.000 dân

ở nam và 14,5/100.000 dân ở nữ, và thấp nhất ở các quần đảo Nam Thái Bình Dương với mức 13,8/100.000 dân ở nam và 7,7/100.000 dân ở nữ [8]

Về phân bố UTP theo giới, trước đây, tỉ lệ UTP ở nam giới thường cao gấp nhiều lần ở nữ giới Tuy vậy, ở thời điểm hiện tại, tỉ lệ UTP cũng như tử vong do UTP ở nam và nữ lại gần như tương đương Tại Hoa Kỳ năm 2008, trong số các trường hợp phát hiện UTP và tử vong do UTP, tỷ lệ nam/nữ lần lượt là 1,14/1 và 1,28/1 [9] Lý do gia tăng tỉ lệ bệnh ở nữ giới có liên quan đến nguyên nhân hút thuốc do có các bằng chứng hư hại DNA ở phụ nữ hút thuốc

và phụ nữ hút thuốc có nguy cơ UTP cao hơn so với nam giới hút thuốc

Trong số 4 typ UTP thường gặp, UTBMT chiếm tỉ lệ cao; hiện nay UTBMT đã vượt qua UTBMV để chiếm vị trí hàng đầu trong các typ UTP

Nghiên cứu của Montezuma và cộng sự (CS) trên 325 trường hợp UTP nguyên phát cho tỷ lệ UTBMT là 44,7% so với 28,7% UTBMV [10] Thống

kê năm 2011 của Siegel R và CS cho thấy UTP chiếm 14%, đứng hàng thứ 2

ở nam và nữ giới [11] Cũng theo các tác giả này, UTP là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở cả nam và nữ chết vì bệnh ung thư [11]

Hình 1.1 Tỉ lệ mắc mới của UTP ở hai giới năm 2011 [11]

Hình 1.2 Tỉ lệ tử vong của UTP ở hai giới năm 2011 [11]

1.1.2 Ở Việt Nam

Theo thống kê của Bộ Y Tế, UTP đứng hàng thứ 2 về tỷ lệ tử vong của các loại ung thư hàng năm với cả hai giới nam và nữ Mỗi năm cả nước có hơn 20.000 bệnh nhân (BN) UTP mới được phát hiện và có tới 17.000 trường hợp tử vong Riêng tại Bệnh viện Phổi Trung Ương, tính đến năm 2012, số người mắc bệnh này đến khám và điều trị lên tới 16.677 người Theo số liệu

về ung thư Hà Nội giai đoạn 2001 - 2004, ước tính hàng năm có 17.073 trường hợp mới mắc UTP, trong đó 12.958 nam và 4.115 nữ và là ung thư đứng hàng đầu ở nam giới Theo Phạm Duy Hiển và CS, tỷ lệ mắc chuẩn theo giới là 40,2/100.000 dân ở nam và 10,6/10.000 dân ở nữ [12]

UTBMT là một trong 4 typ thường gặp, đang có xu hướng gia tăng Nghiên cứu của Tô Thị Kiều Dung và CS tại Bệnh viện Phổi Trung Ương trên 235BN bị UTBM tế bào không nhỏ được phẫu thuật cho tỷ lệ UTBMT nhiều nhất là 40,43% [13] Theo Vũ Văn Vũ và CS, nghiên cứu trên 1.151 trường hợp UTP tại Thành phố Hồ Chí Minh, UTBMT chiếm tỷ lệ rất cao, tới 48,45% [14] Theo Phạm Nguyên Cường (2015), trong tổng số 258 trường hợp UTP có 67,1% là typ UTBMT, typ ung thư biểu mô vảy chỉ chiếm 11,4%, các typ khác chiếm tỷ lệ nhỏ [15]

1.2 Một số phân loại ung thư biểu mô tuyến phổi

1.2.1 Phân loại mô bệnh học

Bàn về UTP, Donald L Morton (1998) đã nhận xét rất chính xác rằng:

“UTP đang tăng lên một cách đều đặn và thay đổi nhanh so với một số ung thư khác” Cùng với sự thay đổi về hình thái học, sự ra đời của các kỹ thuật hóa mô miễn dịch, sinh học phân tử, nuôi cấy tế bào đã làm thay đổi rất nhiều cách nhìn nhận của chúng ta về UTP Đó chính là lý do của nhiều phân loại

mô bệnh học UTP đã được công bố từ đầu thế kỷ trước đến nay [16] Theo phân loại của Marchesani loại UTBMT, dù ở các mức độ biệt hoá khác nhau, đều dễ hiểu và nhận biết được vì chúng rất giống với biểu mô trụ lót PQ [17] Đến phân loại lần thứ 3 của WHO (1999), UTBMT cũng có nhiều thay đổi, bên cạnh việc bổ sung typ hỗn hợp và 5 biến thể mới, typ TPQ-PN còn được chia thành 3 thứ typ: chế nhầy, không chế nhầy và loại hỗn hợp [18] Tuy nhiên, UTBMT phổi là một thách thức lớn vì nhiều lý do:

1 Các khối u là rất không đồng nhất từ mọi khía cạnh: bệnh học, phân

tử, lâm sàng, X quang và phẫu thuật Trong thập kỷ qua đã có rất nhiều tiến

bộ đã diễn ra trong nhiều chuyên ngành liên quan đến UTBMT phổi, đặc biệt

là trong sinh học phân tử đã phát hiện ra những đột biến EGFR là một dấu hiệu cho sự đáp ứng với chất ức chế tyrosine kinase [19], [20]

2 Các nghiên cứu về bệnh học và phóng xạ cũng đã cho thấy có sự khác biệt rất đáng kể về tiên lượng bệnh của các thứ typ UTBMT [21], [22], [23]

3 Theo phân loại của WHO (2004), thứ typ hỗn hợp chiếm tới >60 % các UTBMT phổi và điều này là không hợp lý về cả điều trị lẫn tiên lượng [24], [25]

Vì những tiến bộ nhanh chóng trong lĩnh vực chẩn đoán, điều trị UTBMT phổi nên có một nhu cầu cải tiến trong phân loại các typ mô học theo tiên lượng không giống với các phân loại trước đó Đây chính là cơ sở của sự

ra đời phân loại mô học mới của WHO (2014) về UTP nói chung và UTBMT của phổi nói riêng [4] Trong phân loại mới này có một số thay đổi lớn cho việc định typ các UTP trên các mảnh bệnh phẩm sau phẫu thuật như sau:

1.Thuật ngữ UTBMT tiểu PQ-PN (Bronchioloalveolar carcinoma - BAC) không còn được sử dụng và mô hình tăng trưởng của BAC không chế nhầy được gọi là mô hình lepidic;

2.UTBMT tại chỗ (Adenocarcinoma in situ - AIS) được đề xuất cho những UTBMT có kích thước nhỏ ≤3 cm, đơn độc với mẫu tăng trưởng lepidic thuần khiết và không có bằng chứng của sự xâm nhập;

3.UTBMT xâm lấn tối thiểu (Minimally invasive adenocarcinoma - MIA) được đề xuất cho những UTBMT có kích thước nhỏ ≤3 cm, đơn độc với mẫu cấu trúc lepidic chiếm ưu thế và xâm nhập mô đệm ≤0.5 cm;

4.UTBMT xâm lấn được phân loại theo các thứ typ chiếm ưu thế sau khi thực hiện kiểm tra mô học toàn diện với việc đánh giá theo phương pháp bán định lượng bằng cách đánh giá ngẫu nhiên trong khoảng 5% mô u;

5.UTBMT vi nhú (Micropapillary adenocarcinoma) được thêm vào như

là một thứ typ chính vì ý nghĩa tiên lượng xấu của nó đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu UTBMT phổi giai đoạn sớm [26], [27], [28]

6.Các UTBMT tiểu PQ-PN chế nhầy được phân loại là ung thư tuyến nhầy xâm lấn vì hầu hết các khối u này sẽ có các thành phần xâm lấn, ít biểu hiện dấu ấn TTF-1, thường xuyên có đột biến KRAS, trên CT phát hiện chủ yếu là đám đặc, tiên lượng xấu hơn so với loại ung thư có mẫu cấu trúc lepidic và không chế nhầy chiếm ưu thế, đồng thời chúng không đáp ứng với các thuốc ức chế tyrosine kinase [29], [30] và

7.Về các biến thể, UTBM tế bào sáng và tế bào nhẫn được công nhận

do những thay đổi về hình thái tế bào hơn là một hình thái thứ typ mô học riêng biệt Do đó, thuật ngữ UTBM tế bào sáng và tế bào nhẫn không còn được sử dụng Đồng thời, UTBMT nang nhầy trước đây được xếp vào nhóm UTBMT “dạng keo” và UTBMT typ ruột được thêm vào

1.2.1.1 Phân loại của IASLC/ATS/ERS năm 2011

* Tổn thương tiền xâm lấn:

- Quá sản dạng u tuyến không điển hình

- UTBMT tại chỗ (khối u ≤ 3 cm trước đây là UTBM tiểu PQ-PN) + Không chế nhầy

+ Chế nhầy + Hỗn hợp chế nhầy / không chế nhầy

* UTBMT xâm lấn tối thiểu: (khối u ≤ 3 cm, thành phần lepidic chiếm ưu thế, xâm nhập mô đệm ≤ 0,5 cm)

- Không chế nhầy

- Chế nhầy

- Hỗn hợp chế nhầy / không chế nhầy

* UTBMT xâm lấn:

- Lepidic chiếm ưu thế (trước đây là mẫu UTBM tiểu PQ-PN không chế nhầy, với xâm nhập mô đệm > 0,5 cm)

- Chùm nang chiếm ưu thế

- Nhú chiếm ưu thế

- Vi nhú chiếm ưu thế

- Đặc chế nhầy chiếm ưu thế

* Các biến thể của UTBMT xâm lấn:

- Ung thư tuyến nhầy xâm lấn (trước đây là UTBM tiểu PQ-PN chế nhầy)

- “Dạng keo”

- Thai (độ biệt hóa thấp và cao)

- Ruột

1.2.1.2 Phân loại của WHO năm 2014

Thứ typ mô bệnh học Mã hình thái học

Ung thư hỗn hợp nhầy và không nhầy xâm lấn 8254/3

Ung thư biểu mô tuyến xâm lấn tối thiểu

Tổn thương tiền xâm lấn

1.2.2 Phân loại giai đoạn TNM theo AJCC và UICC 2009

T : khối u nguyên phát (Primary tumor)

không xâm lấn phế quản thùy T1a : Khối u ≤ 2cm

T1b : Khối u >2cm nhưng ≤ 3cm T1ss : Khối u bề mặt kích thước bất kỳ nhưng không vượt quá thành khí quản hoặc phế quản gốc

Xâm lấn vào màng phổi tạng, tổn thương tại phế quản gốc nhưng cách carina >=2cm, xẹp phổi/viêm phổi tắc nghẽn lan đến rốn phổi nhưng không tổn thương toàn bộ phổi

T2a : Khối u >3cm nhưng ≤5cm T2b : Khối u >5cm nhưng ≤ 7cm

khí quản, thần kinh quặt ngược thanh quản, thực quản, thân đốt sống hoặc carina

Hoặc có những khối u khác ở thùy phổi khác cùng bên

N : hạch Lympho vùng (Regional lymph nodes)

rốn phổi cùng bên và những hạch trong phổi, kể cả tổn thương xâm lấn trực tiếp

bên, hạch cơ bậc thang cùng hoặc đối bên, hoặc hạch lympho thượng đòn

M : di căn xa (Distant metastasis)

Hoặc khối u với những khối ở màng phổi hoặc sự lan tràn màng phổi ác tính

Giai đoạn Mô tả

Các triệu chứng thường biểu hiện muộn và không đặc hiệu Ho ra máu

là triệu chứng khởi đầu ít gặp Ho là triệu chứng thường gặp nhất và thường là triệu chứng đầu tiên của UTP, đặc biệt khi đã được điều trị bằng các thuốc thông thường không có hiệu quả Đau ngực liên tục ở BN có khối u ngoại vi thường do u xâm lấn màng phổi, thành ngực Khi ung thư phát triển trong đường thở, nó có thể chèn ép gây khó thở, thở khò khè Có những trường hợp UTP biểu hiện như một viêm phổi tắc nghẽn

1.3.1.2 Triệu chứng toàn thân

Các triệu chứng toàn thân của UTP cũng không đặc hiệu, bao gồm: mệt mỏi, gầy sút, thiếu máu, chán ăn… Một số hội chứng thường gặp là:

* Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên: tĩnh mạch cổ, tĩnh mạch dưới lưỡi nổi to, rõ; tuần hoàn bàng hệ ở ngực phát triển; phù kiểu áo khoác…

* Hội chứng Pancoast – Tobias: đau hoặc ù tai; dấu hiệu của thợ làm đồ sừng (chứng sụp mí mắt, co đồng tử, giảm tiết mồ hôi…); một đám mờ trên X-Quang ngực tại đỉnh phổi

* Hội chứng Claude - Bernard - Horner: sụp cơ nâng mi trên, hẹp khe mắt, đồng tử co, đỏ bừng mặt, đau nửa đầu

* Hội chứng cận u là một phức hợp các triệu chứng ở BN ung thư không thể cắt nghĩa bởi sự phát triển tại chỗ và di căn của ung thư hay là do tác động của các nội tiết tố của chính các mô mà u đó phát sinh Các hội chứng hay gặp là: hội chứng Cushing, hội chứng tăng canxi máu, hội chứng carcinoid, hội chứng Pierre Marie… Theo nghĩa nào đó, chứng biếng ăn và suy mòn cũng có thể được coi là dấu hiệu của hội chứng cận u

1.3.1.3 Triệu chứng di căn

Các triệu chứng hướng tới di căn bao gồm sút cân, đau xương, đau đầu, ngất, co giật, yếu chi… Các cơ quan hay gặp di căn UTP là: não, xương, tuyến thượng thận, phổi đối diện, gan [31] Tiên lượng bệnh xấu, tỷ lệ sống thêm 5 năm là rất ít, đặc biệt ở phụ nữ và những BN dưới 40 tuổi

1.3.2 Chẩn đoán hình ảnh

Trong chẩn đoán UTP, các phương pháp chẩn đoán hình ảnh đóng vai trò rất quan trọng trong việc phát hiện u, cung cấp thông tin về số lượng, vị trí, kích thước, hình dạng của u cũng như là phương tiện hướng dẫn kim trong sinh thiết các tổn thương ở phổi

1.3.2.1 X-Quang phổi thường

Các hình ảnh bất thường trên X - Quang có thể gặp là khối u đơn độc (hoặc nhiều ổ hoặc nốt đơn độc); rốn phổi, trung thất rộng ra; khí phế quản hẹp; xẹp phổi; tổn thương hang; tràn dịch màng phổi…[32] Khối u có thể là hình bóng mờ hình tròn, hình trái xoan nhưng cũng có thể là bóng sáng ở giữa với đường viền mờ nham nhở do hoại tử u Bờ khối u hay có múi, đa cung, có những tia mờ tỏa ra, có thể có các hình ảnh đặc trưng như hình ảnh “mặt trời mọc”, hình ảnh “chân cua”, “khe sáng hình chêm” Vị trí u có thể ở trung tâm hoặc ngoại vi, ở thùy trên nhiều hơn thùy dưới, bên phải nhiều hơn bên trái

X-Quang còn giúp phát hiện hạch rốn phổi, hạch trung thất để chẩn đoán giai đoạn bệnh và tính chất xâm lấn màng phổi, thành ngực, cơ hoành…

Hình 1.3 Đám mờ ở phổi [16] Hình 1.4 U phổi xâm lấn thành ngực và

trung thất qua chụp cắt lớp vi tính [16]

1.3.2.2 Chụp cắt lớp vi tính (CT) và chụp cộng hưởng từ (MRI)

Ưu điểm của 2 phương pháp này là có thể cắt các lớp theo không gian 3 chiều Do đó, nó có giá trị phát hiện u nhỏ, xác định chính xác vị trí, kích thước và phần nào cho thấy bản chất tổn thương dựa vào tỷ trọng theo đậm độ của mô, đánh giá tổn thương xâm lấn hạch rốn phổi, hạch trung thất, thành ngực, màng phổi, hướng dẫn kim sinh thiết làm chẩn đoán MBH [33], [34] Ngày nay, với sự phát triển của khoa học - kỹ thuật, các phương pháp chẩn đoán hình ảnh hiện đại khác ra đời như chụp mạch lympho bằng MRI, PET/CT… Đặc biệt, PET/CT có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn so với CT thông thường trong việc phát hiện và phân loại di căn hạch trung thất cũng như di căn tại cơ quan khác trong cơ thể [35]

1.3.3 Chẩn đoán nội soi

1.3.3.1 Soi PQ ống cứng

Đây là phương tiện chẩn đoán hữu ích song nó đòi hỏi thủ thuật viên phải có kinh nghiệm, yêu cầu BN tương đối khỏe, không có dị tật vùng đốt sống cổ, họng, miệng Đồng thời, kỹ thuật này khó quan sát được các tổn thương ở sâu và hay có nhiều biến chứng Vì vậy, hiện nay kỹ thuật nội soi

PQ ống mềm đã dần thay thế kỹ thuật này

1.3.3.2 Soi PQ ống mềm

Đây là phương pháp vừa an toàn, vừa có hiệu quả cao, cho phép quan sát tổn thương niêm mạc khí PQ, vị trí u nguyên phát, khoảng cách từ u tới Carina ; do đó giúp việc phân loại giai đoạn UTP chính xác hơn Các biểu hiện của UTP qua nội soi thường thấy là tổn thương thâm nhiễm, sùi hoặc chít hẹp Qua soi PQ, ta có thể thực hiện được các kỹ thuật lấy bệnh phẩm làm chẩn đoán TBH như chải, rửa PQ, sinh thiết PQ, sinh thiết xuyên thành PQ tại vùng u Soi PQ còn được dùng với mục đích để điều trị trong 1 số trường hợp ung thư tại chỗ, lấy dị vật…

Hình 1.5 U thâm nhiễm trong lòng PQ [18] Hình 1.6 U lồi trong lòng PQ [18]

1.3.4 Chẩn đoán tế bào học

Trong bộ ba chẩn đoán UTP (bao gồm chẩn đoán hình ảnh, chẩn đoán nội soi và chẩn đoán tế bào học (TBH) - mô bệnh học (MBH)) thì chẩn đoán TBH - MBH là quan trọng nhất, có ý nghĩa của tiêu chuẩn vàng Bởi vậy, khuyến cáo của WHO là việc tiến hành điều trị ung thư PQ chỉ được thực hiện khi có kết quả chẩn đoán của nhà giải phẫu bệnh

1.3.4.1 Tế bào học đờm, chải, rửa PQ

Người ta có thể phát hiện UTP nhờ chẩn đoán TBH bong của đường hô hấp Các tế bào bong này có thể được lấy từ đờm hoặc lấy khi nội soi PQ (TBH chải, quét PQ hoặc rửa tiểu PQ - PN)

Hình 1.7 UTBMV PQ không sừng

hóa FNA, Pap x 400 [19]

Hình 1.8 UTBMT PQ TB rửa phế nang, Giemsa x 400 [19]

1.3.4.2 Tế bào học chọc hút kim nhỏ

Để bổ sung cho những hạn chế của các phương pháp soi PQ, TBH đờm, chải, rửa PQ trong chẩn đoán các u ngoại vi, người ta sử dụng phương pháp TBH chọc hút kim nhỏ Chọc hút kim nhỏ bao gồm chọc hút xuyên thành ngực và chọc hút xuyên vách PQ Kỹ thuật này đơn giản, an toàn và có

độ chính xác cao Người ta có thể tiến hành chọc hút xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của siêu âm, CT, màn huỳnh quang tăng sáng với độ an toàn và chính xác cao hơn

1.3.5 Chẩn đoán mô bệnh học

Chẩn đoán MBH được coi là tiêu chuẩn vàng, có độ nhạy, độ đặc hiệu cao nhất, độ chính xác cấp III Chẩn đoán MBH có thể được thực hiện trước, trong và sau phẫu thuật

1.3.5.1 Sinh thiết trước phẫu thuật

* Sinh thiết phổi khoan: Trong chẩn đoán UTP, có những trường hợp khối u rắn, xơ hóa nên xét nghiệm chọc hút kim nhỏ không lấy được bệnh phẩm, do vậy người ta chế tạo ra các loại kim cải tiến để tiến hành sinh thiết phổi khoan dưới màn tăng sáng Ưu điểm của phương pháp này là khả năng

lấy trúng cao, lấy đủ bệnh phẩm cho xét nghiệm MBH [36], [37]

* Sinh thiết phổi cắt: Phương pháp này dùng kim để cắt mô tổn thương làm xét nghiệm MBH Loại kim được dùng đầu tiên là kim Vim - Silverman và

Menghini, về sau, một số loại kim khác được sử dụng nhằm hạn chế biến chứng [37]

* Sinh thiết phổi mở: Kỹ thuật này thường hay sử dụng đường rạch rộng như mổ phổi, cho phép đánh giá được toàn bộ nhu mô phổi và trung thất, qua đó lấy bệnh phẩm làm xét nghiệm MBH Tuy vậy, phương pháp này có tỷ

lệ tử vong cao (1-4%), biến chứng khoảng 7% nên ít được sử dụng

* Sinh thiết qua nội soi PQ: Người ta luồn kẹp sinh thiết trong lòng PQ vào vùng tổn thương đã được xác định qua nội soi hoặc trên phim X-Quang,

bấm lấy bệnh phẩm ở vùng đó và làm xét nghiệm MBH [37]

1.3.5.2 Sinh thiết trong phẫu thuật

Phương pháp này được thực hiện trong lúc BN đang được phẫu thuật (sinh thiết tức thì) Các mảnh bệnh phẩm được cắt mảnh nhờ sự đóng băng tức thì, sau đó được nhuộm nhanh, cho kết quả chẩn đoán MBH trong thời gian rất ngắn Tuy nhiên, khả năng định typ của phương pháp này thường hạn chế, do vậy cần xác chẩn bằng sinh thiết sau phẫu thuật

1.3.5.3 Sinh thiết sau phẫu thuật

Sinh thiết sau phẫu thuật được thực hiện trên các bệnh phẩm cắt bỏ mô u

Ưu điểm lớn nhất của phương pháp này là người ta có thể lấy được nhiều vùng của khối u, điều mà tất cả các phương pháp khác không thể thực hiện được Vì vậy, nó hạn chế tối đa khả năng âm tính giả cũng như cung cấp bệnh phẩm không hạn chế cho những trường hợp chẩn đoán khó Tuy nhiên, do bệnh phẩm lấy được sau phẫu thuật nên các nhà lâm sàng không thể sử dụng kết quả này để xây dựng phương pháp điều trị ngay từ đầu mà chỉ sử dụng nó để lên kế hoạch điều trị bổ sung cũng như là thông tin tin cậy để đánh giá tiên lượng bệnh

1.4 Tình hình nghiên cứu ung thư phổi

1.4.1 Trên thế giới

Các nghiên cứu về lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh, các phương pháp nội soi và nhiều phương pháp thăm dò chẩn đoán UTP khác nhau đã được nhiều tác giả nghiên cứu sâu và toàn diện [33], [36] Đặc biệt, các nghiên cứu về MBH và/hoặc TBH của UTP cũng được rất nhiều tác giả quan tâm Kể từ phân loại của Marchesani (1924) [17], đến nay đã có hơn 40 bảng phân loại khác nhau được công bố, phân loại mới nhất là phân loại của WHO (2014) Phân loại này mang tính cập nhật với nhiều ưu điểm sẽ được kỳ vọng là được

áp dụng trong chẩn đoán và điều trị UTP trong thời gian tới

Về tỷ lệ của các typ MBH của UTP cũng được nhiều tác giả quan tâm Nghiên cứu Hoffman P.C và CS cho biết, tại khu vực Bắc Mỹ, UTBMV giảm từ 40% xuống còn 20-25% trong vòng 20 năm qua; UTBMT từ 20-25%

đã tăng lên tới 40%, đặc biệt ở nữ giới [36] Theo nghiên cứu của Montezuma

và CS (2013) trên 325 trường hợp UTP, tỷ lệ UTBMT là cao nhất với 44,7%,

tỷ lệ UTBMV là 28,7%, tỷ lệ UTBM tuyến vảy là 9%, còn lại 9% là UTBM

tế bào không nhỏ không phân loại tiếp được, 2,3% là UTBMT nguồn gốc không rõ và 13% là di căn [10]

và điều trị UTP [39] Nguyễn Thị Diệu Hồng với nghiên cứu giá trị của sinh thiết xuyên thành phế quản qua nội soi phế quản ống mềm trong chẩn đoán một số bệnh phổi (Luận văn thạc sĩ Y học - 2008) [40]

Các nghiên cứu có liên quan đến tỷ lệ các typ MBH cũng được nhiều tác giả trong nước quan tâm Theo nghiên cứu của Lê Trung Thọ áp dụng phân loại mô học UTP năm 1999 của WHO tìm thấy 9 typ MBH, trong đó thứ

tự gặp lần lượt từ nhiều đến ít là: UTBMV: 40,45%, UTBMT: 27,58%, UTBMTBN: 9,7%, UTBMTBL: 9,19%, UTBM tuyến vảy: 5,28%, UTBM sarcom: 2,75%, u carcinoid: 2,3%, UTBM không xếp loại: 2,06% và ít gặp nhất là UTBM tuyến nước bọt với 0,69% [41] Tuy nhiên, nghiên cứu của Tô Thị Kiều Dung và CS tại Bệnh viện Phổi Trung Ương trên 235 BN bị UTBM

tế bào không nhỏ được phẫu thuật lại cho tỷ lệ UTBMT nhiều nhất là 40,43% [13] Đồng kết luận trên là nghiên cứu của Võ Tuấn (n=522) với tỷ lệ UTBMT là 47,5% so với 22,4% của UTBMV [39] Có thể thấy rằng, UTBMT đã và đang vượt qua UTBMV để chiếm vị trí hàng đầu trong các typ UTP Ngoài ra, còn có các nghiên cứu về chẩn đoán TBHUTP của Nguyễn Vượng, Ngô Quý Châu… cùng nhiều nghiên cứu chuyên sâu khác

1.5 Đột biến gen trong ung thư phổi và vấn đề điều trị nhắm trúng đích

1.5.1 Một số đột biến gen

Người ta đã tìm thấy nhiều cơ chế phân tử trong sinh bệnh học UTP và

từ đó tạo ra bước đột phá trong điều trị bệnh bằng điều trị đích và kết quả rõ ràng được cải thiện Một số đột biến gen đã được tìm thấy và chứng minh có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của UTP

* EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor): Thụ thể yếu tố tăng

trưởng biểu bì Sự kết hợp với yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF) gây thay đổi

về hình dạng của EGFR và kích hoạt hoạt động của EGFR tyrosine kinase EGFR được kích hoạt sau đó phosphoryl hóa cơ chất của nó, dẫn đến kích hoạt nhiều con đường “xuôi dòng” bên trong tế bào ở mức độ cao, bao gồm

cả con đường phát triển và tăng sinh tế bào Về cơ bản, đột biến EGFR quy định sự sinh sản tế bào, quá trình chết tế bào theo chương trình, sự tạo mạch

và sự xâm lấn khối u [42] Đột biến và sự khuếch đại EGFR thường thấy trong UTBM tế bào không nhỏ

* ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase): là 1 thụ thể tyrosine kinase bất

thường ác tính Sự tổ hợp ALK đẩy mạnh quá trình Dimer hóa và vì vậy thúc đẩy quá trình kinase Tín hiệu “xuôi dòng” của tổ hợp ALK dẫn đến kích hoạt những con đường phát triển và tăng sinh tế bào Khoảng 4% UTBM tế bào không nhỏ liên quan đến ALK – EML4 [43] Sự hiện diện của ALK - EML4 liên quan với sự kháng chất ức chế EGFR tyrosine kinase

* KRAS: Những protein RAS là những GTPase nhỏ có thể chuyển GDP

(dạng không hoạt động) thành GTP (dạng hoạt động) Kích hoạt đột biến gen RAS dẫn đến tạo thành các GTPase hoạt động, vốn không có trong các tín hiệu tăng sinh bình thường Kết quả là xuất hiện tín hiệu tăng trưởng bất thường trong tế bào Khoảng 10-30% UTBMT liên quan đến đột biến KRAS [42]

1.5.2 Ứng dụng trong điều trị trúng đích

Các nhà bệnh học UTP đã đưa ra 1 phân loại mới dựa trên sự bộc lộ các dấu ấn sinh học phân tử của tế bào u gọi là phân loại phân tử UTP Phân nhóm phân tử được định nghĩa là những khối u có chứa cùng 1 bộ phân tử bất thường (chủ yếu là di truyền) và con đường liên quan của chúng Sắp xếp UTP thành các nhóm với mục đích điều trị trúng đích bao gồm các xét nghiệm cụ thể, phương pháp điều trị nhắm mục tiêu và các thử nghiệm lâm sàng Quá trình này tạo thành “mô hình bệnh tật phân tử” chính thức có thể được sử dụng bởi các bác sĩ lâm sàng nhằm hướng dẫn các quyết định điều trị

và được chuẩn hóa bởi các nhà nghiên cứu dựa trên các kết quả lâm sàng và phòng thí nghiệm

Nguyên tắc điều trị các thứ nhóm phân tử của UTP

Thứ

nhóm Mô tả Đường tín

hiệu Điều trị thích hợp

Mức độ đáp ứng

Trung bình

Thấp

đột biến PI3CA

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Bao gồm 92 trường hợp UTBMT phổi được chẩn đoán MBH tại Bệnh viện Phổi Trung Ương từ 01/01/2014 đến 31/03/2014

* Tiêu chuẩn chọn lựa BN:

- Các BN được sinh thiết qua nội soi hoặc điều trị phẫu thuật tại Bệnh viện Phổi Trung Ương, có đầy đủ thông tin về tuổi, giới và còn khối nến, có bệnh phẩm để cắt, nhuộm lại

- Tất cả các trường hợp được chẩn đoán xác định là UTBMT nguyên phát dựa trên chẩn đoán MBH bằng Hematoxylin – Eosin và PAS

* Tiêu chuẩn loại trừ:

- Tất cả các trường hợp không thỏa mãn bất kỳ tiêu chuẩn nào nêu trên

- BN có hai ung thư

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu mô tả cắt ngang

2.2.2 Cỡ mẫu và chọn mẫu nghiên cứu

Chọn mẫu có chủ đích, không cần công thức tính cỡ mẫu, lấy toàn bộ

số BN đủ tiêu chuẩn nghiên cứu trong thời gian thực hiện đề tài khóa luận

2.2.3 Biến số nghiên cứu

* Biến số nền:

- Giới tính: chia thành 2 phái: Nam và Nữ

- Độ tuổi: Phân thành các khoảng 10 tuổi: <20; 20 - 29; 30 - 39; 40 - 49;

50 - 59; 60 - 69 và ≥ 70 tuổi

* Phân loại UTBMT theo WHO 2014

- Tổn thương tiền xâm lấn:

+ Quá sản dạng u tuyến không điển hình + UTBMT tại chỗ

- UTBMT xâm lấn tối thiểu

- UTBMT xâm lấn

+ Lepidic + Chùm nang + Nhú

+ Vi nhú + Đặc

- Biến thể

2.2.4 Cácbước tiến hành

2.2.4.1 Lập phiếu nghiên cứu

* Lập phiếu nghiên cứu theo danh sách các BN được chẩn đoán UTBMT tại khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Phổi Trung Ương từ 01/01/2014 đến 31/03/2014

* Thu thập các thông tin về tuổi, giới

2.2.4.2 Nghiên cứu mô bệnh học

* Các khối nến sau thu thập, đủ tiêu chuẩn được cắt tiêu bản và nhuộm bằng phương pháp nhuộm Hematoxylin - Eosin (HE) và PAS, sau đó đọc và phân tích kết quả trên kính hiển vi quang học

* Kỹ thuật nhuộm HE:

- Tẩy paraffin trong 3 bể toluen (hoặc xylen, xylon), mỗi bể 5 phút

- Qua 4 bể cồn: 100° - 95° - 80° - 70°, mỗi bể nhúng 15 lần

- Rửa nước cất: Nhúng 15 lần

- Nhuộm nhân bằng Hematoxylin Haris: 3-5 phút hoặc lâu hơn

- Rửa nước chảy: 5-10 phút

- Kiểm tra màu của nhân qua kính hiển vi, nếu đệm, tẩy nhẹ bằng cồn - acid

- Rửa nước chảy: 1 phút

- Nhuộm Eosin 1%: 1-2 phút

- Rửa nước chảy: 1 phút

- Biệt hóa trong 2 bể cồn 95° - 100°, mỗi bể 15 lần nhúng

- Qua 3 bể toluene, bể I và II nhúng 15 lần, bể III: 5-10 phút

- Gắn lá kính

Kết quả:Nhân tế bào xanh đến xanh đen, bào tương tế bào hồng đến đỏ,

hồng cầu hồng đậm, sợi tạo keo hồng nhạt

* Kỹ thuật nhuộm PAS:

- Tẩy paraffin bằng toluen

- Ngâm trong nước cất 10 phút

- Oxy hóa trong acid periodic 1% trong 10 phút

- Rửa nước chảy 5-10 phút rồi cho vào nước cất

- Ngâm trong thuốc thử Schiff 15-30 phút

- Rửa nước chảy rồi cho vào nước cất

- Hemalun Mayer 5 phút

- Qua cồn, toluene và gắn lá kính

Kết quả: Nhân tế bào màu đen, nấm và chất nhầy màu hồng đỏ,

glycoprotein màu đỏ, glycogen màu đỏ, chất nền màu ve

2.2.4.3 Đánh giá kết quả

* Đọc kết quả trên kính hiển vi quang học Nikon với độ phóng đại từ

40 đến 1000 lần tại khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Phổi Trung Ương

* Tất cả các tiêu bản UTBMTđược phân loại theo bảng phân loại của WHO 2014

* Tiêu chuẩn chẩn đoán UTBMT:

-Hai dấu hiệu hình thái học của biệt hóa tuyến, thường được tìm thấy

cùng với nhau là sự hình thành các ống hoặc nhú và sự chế tiết chất nhầy

- Phụ thuộc vào sự ưu thế tương đối của các hình thái, UTBMT được chia thành UTBMT lepidic, chùm nang, nhú, vi nhú hay đặc, nhưng có sự

trùng lặp lớn giữa các nhóm này

* Tiêu chuẩn chẩn đoán quá sản dạng u tuyến không điển hình

- Tổn thương khu trú, không quá 0,5cm

- Tăng sản từ nhẹ đến vừa phế bào II và/hoặc tế bào Clara ở thành phế nang và đôi khi cả tiểu PQ hô hấp

- Các tế bào có dạng cột tròn, lập phương, thấp hoặc các tế bào chốt với nhân tròn hoặc bầu dục

- Phân biệt với UTBMT tại chỗ: Quá sản dạng u tuyến không điển hình

có nhiều tế bào với cấu trúc không điển hình hơn

* Tiêu chuẩn chẩn đoán UTBMT tại chỗ

- Khối u nhỏ ≤ 3cm

- UTBMT đơn độc

- Tăng trưởng lepidic thuần khiết

- Không xâm lấn mô đệm, mạch máu hoặc màng phổi

- Không có các hình thái của UTBMT xâm lấn (chùm nang, nhú, vi

nhú, đặc, biến thể)

- Không có các tế bào ung thư trong phế nang

- Các tế bào (phế bào typ II hay tế bào Clara) hầu như không chế nhầy,

hiếm khi chế nhầy

- Nhân không điển hình vắng mặt hoặc không rõ ràng

- Chủ yếu là sự mở rộng vách phế nang và xơ hóa, đặc biệt là UTBMT

tại chỗ không chế nhầy

* Tiêu chuẩn chẩn đoán UTBMT xâm lấn tối thiểu

- Khối u nhỏ ≤ 3cm

- UTBMT đơn độc

- Cấu trúc lepidic chiếm ưu thế

- Thành phần xâm lấn tối đa ≤ 5mm

- Thành phần xâm lấn gồm: (1) bất kỳ typ MBH nào khác ngoài typ lepidic như: chùm nang, nhú, vi nhú,… hoặc (2) các tế bào ung thư xâm lấn

nguyên bào xơ - cơ

- Các tế bào (phế bào typ II hay tế bào Clara) hầu như không chế nhầy,

hiếm khi chế nhầy

* Tiêu chuẩn chẩn đoán các thứ typ UTBMT xâm lấn

vách phế nang

- Các tế bào u tròn hay hình khối (cuboidal), nhân tăng sắc, nhân có thể vùi dọc theo vách phế nang

- Các tế bào u không điển hình từ nhẹ đến vừa

- Chủ yếu là sự mở rộng vách phế nang và xơ hóa

- Không có các hình thái nhú hoặc vi nhú và các tế bào u trong lòng phế nang

dục với lòng ở trung tâm

- Các tuyến có thể đa dạng về hình thái (ống tuyến lớn, vi tuyến hay gấp khúc…), có thể thấy cấu trúc giả nhú, cấu trúc dạng sàng cũng có thể thấy ở một số vùng

- Các tế bào u hoặc lòng tuyến có thể chứa nhầy

- Các tế bào u có hạt nhân đơn dạng, bào tương ưa kiềm,

có thể không rõ ràng hoặc ưa toan nếu bào tương bị đông đặc lại

theo các lõi xơ - huyết quản trung tâm

- Các cấu trúc nhú lấp đầy các khoang phế nang, kể cả u

có tăng trưởng lepidic

- Đôi khi cũng có thể gặp một số cấu trúc vi nhú nhưng với số lượng ít

khoảng 3% các ung thư tuyến của phổi

- Một mẫu phát triển thuần khiết, không có mô đệm (stromaless), các nhú không có lõi xơ mạch ở trung tâm

- Có thể riêng biệt hoặc liên quan với thành phế nang (phát triển nội phế nang)

- Các tế bào nhỏ, hình khối với nhân nhỏ không điển hình

- 75% các trường hợp có di căn hạch tại thời điểm cắt bỏ u

mà tạo thành đám đặc

- Các tế bào u đa diện hay trụ, tạo thành các dải, đám tế bào

- Nếu khối u đặc 100%, ít nhất 5 tế bào u dương tính với chất nhầy trong 2 vi trường ở bội số lớn (bằng phương pháp nhuộm hóa mô)

- Cần phân biệt với UTBMV và UTBMTBL (hai typ u này hiếm có tế bào chứa chất nhầy) Trường hợp không

rõ ràng có thể sử dụng hóa mô miễn dịch để xác định