NGHIÊN CỨU ÁP DỤNG PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN VÚ THEO TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI NĂM 2012

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI DƯƠNG VĂN THÙY NGHIÊN CỨU ÁP DỤNG PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN VÚ THEO TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI NĂM 2012 LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA II HÀ NỘI - 2015 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI DƯƠNG VĂN THÙY NGHIÊN CỨU ÁP DỤNG PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN VÚ THEO TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI NĂM 2012 Chuyên ngành : Giải phẫu bệnh Mã số : CK 62 72 01 05 LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA II Người hướng dẫn khoa khọc: PGS.TS Tạ Văn Tờ HÀ NỘI - 2015 CÁC CHỮ VIẾT TẮT BN : Bệnh nhân CS : Céng sù ĐMH : Độ mô học ER : Estrogen Receptor GPB : Giải phẫu bệnh HE : Hematoxylin Eosin HMMD : Hóa mơ miễn dịch KT : Kích thước MHB : Mơ bệnh học PR : Progesteron Receptor UTBM : Ung th biĨu m« UTBMTV WHO : Ung thư biểu mơ tuyến vú : Tổ chức y tế giới MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Hình thái học 1.1.1.Vị trí u 1.1.2 Kích thước u 1.1.3 Hạch vùng 1.1.4 Phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến vú .6 1.1.5 Độ mô học 16 1.2 Hóa mơ miễn dịch .21 1.2.1 Thụ thể estrogen progesteron .21 1.2.2 Her-2/neu 23 1.2.3 Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì .24 1.2.4 Ki - 67 .24 1.2.5 Giai đoạn 24 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 2.1 Đối tượng 27 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu .27 2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu 27 2.2 Phương pháp nghiên cứu 27 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 27 2.2.2 Cỡ mẫu chọn mẫu 27 2.2.3 Biến số nghiên cứu 28 2.2.4 Các bước tiến hành 28 2.2.5 Nghiên cứu hóa mơ miễn dịch .33 2.2.6 Quản lý thông tin, phân tích liệu 37 CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 39 3.1 Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân nghiên cứu 39 3.1.1 Phân bố BN theo nhóm tuổi 39 3.1.2 Phân bố BN theo giai đoạn lâm sàng 39 3.2 Đặc điểm đại thể 39 3.3 Tỉ lệ typ MBH .39 3.4 Đặc điểm HMMD .40 3.5 Tìm mối liên quan typ mơ bệnh học với .40 Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN .41 4.1 Về phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi .41 4.2 Về đặc điểm MBH 41 4.3 Về bộc lộ dấu ấn miễn dịch 41 DỰ KIẾN KẾT LUẬN 42 DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ .42 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Mức độ không điển hình nhân phân theo bảng 20 Bảng 1.2 Xếp giai đoạn sau .26 Bảng 2.1 Đối với Her-2/neu .36 DANH MỤC HÌNH Hình 2.1 Bộc lộ - kết hợp – Phóng đại 34 Hình 2.2 Cách tính điểm 35 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư vú bệnh ung thư hay gặp phụ nữ mà cịn ngun nhân gây tử vong phụ nữ nhiều nước, đặc biệt nước Tây Âu Mỹ Tại Việt Nam, tỉ lệ ung thư vú có xu hướng tng.Tại Việt nam ,theo ghi nhận ung th Hà nội năm 1999 ung th vú có tỉ lệ mắc 21,8/100.000 dân.Tại Thành phố Hồ Chí Minh 17,1/100.000 dân ,đứng thứ sau ung th cổ tử cung Trong nhiều thập kỷ qua, có nhiều tác giả nghiên cứu phân loại mô học ung thư biểu mơ tuyến vú với mục đích có chẩn đốn xác hình thái học khối u, cung cấp thông tin tiên lượng quan trọng nhằm mục đích điều trị Để có hệ thống phân loại mơ học độ mơ học hồn chỉnh, dễ áp dụng, có ý nghĩa thực tế, nhà bệnh học phải bỏ nhiều công sức nhiều năm nghiên cứu hình thái học khối u Từ phân loại mô học Tổ chức Y tế Thế giới đề xuất năm 1968 đến nay, hệ thống phân loại ung thư biểu mô tuyến vú sửa đổi bổ sung; điều nói lên tính chất phức tạp hình thái tổn thương diễn biến lâm sàng bệnh Năm 2012, Tổ chức Y tế giới (World Health Organization – WHO) đưa bảng phân loại ung thư vú có chỉnh sửa, bổ sung, áp dụng hóa mơ miễn dịch phân loại khối u Phân loại mô học năm 2012 phản ánh đầy đủ tính chất đa dạng ung thư vú không bị trùng lặp số typ mô học Tại Việt Nam, theo hiểu biết chúng tơi, chưa có đề tài nghiên áp dụng phân loại ung thư biểu mơ tuyến vú theo phân loại WHO-2012 Vì vậy, chọn đề tài “Nghiên cứu áp dụng phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến vú theo Tổ chức Y tế Thế giới năm 2012” với mục tiêu: Mô tả đặc điểm mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến vú theo phân loại Tổ Chức Y Tế Thế Giới năm 2012 Xác định tình trạng bộc lộ dấu ấn hóa mơ miễn dịch:ER,PR,HER-2,Ki-67 theo typ mơ bệnh học CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Hình thái học 1.1.1.Vị trí u Một số nghiên cứu cho thấy vị trí u liên quan đến tiên lượng UT vú Mức độ di hạch nách khác phụ thuộc vào vị trí giải phẫu u Có nhiều nghiên cứu cho thấy vị trí u gặp 1/4 chiếm tỉ lệ cao nhất,khoảng 31% vị trí có mật độ tuyến cao [3] Tuy theo mơt nhóm nghiên cứu Nhật bản, UT vú gặp 1/4 ngồi có tiên lượng xấu có tỉ lệ di hạch nách cao so với vị trí khác [24] Nghiên cứu Tô Anh Dũng (1986) cho thấy vị trí ngồi thường gặp cho tỉ lệ di hạch nách cao (60%).các vị trí ngồi có tỉ lệ di hạch nách [5] 1.1.2 Kích thước u Kích thuớc u yếu tố tiên lượng độc lập quan trọng [14] Cùng với tình trạng hạch, kích thước u sử dụng để đánh giá giai đoạn bệnh Mối liên quan kích thước u di hạch nhiều tác giả đề cập đến Nghiên cứu Haagensen CD (1986) cho thấy 29% di hạch nách u đường kính < cm so với 54% u có đường kính > cm [21] Các nghiên cứu Nemoto (1980) Carter (1989) thấy có 82% 99% u kích thước từ 0,1 đến 0,5 cm có hạch âm tính [14] Silverstain CS (1994) thấy số 96 bệnh nhân, u đường kính < 0,5 cm, có 3% có di hạch nách, u > cm có tỷ lệ di hạch 60% [31] Kích thước u tăng có lẽ làm tăng trình hoại tử, tăng hệ thống huyết quản bạch mạch làm tăng nguy di Tuy nhiên, nghiên cứu Adair 69 hình ảnh có xâm nhập mạch Do vậyđể xác định xác có xâm nhập huyết quản thực hay không, số tác giả cho phải nhuộm sợi chun nhuộm HMMD với CD31,CD34 yếu tố VIII Xâm nhập huyết quản có liên quan đến số lượng hạch di Kết n ghiên cứu chúng tơi thấy có 59,2% hạch nách bị di có xâm nhập huyết quản,trong số bệnh nhân có hạch khơng bị di mà có xâm nhập huyết quản 40,8% Cũng theo nghiên cứu McGuire (1986) ,số trường hợp có hạch nách bị di mà có xâm nhập huyết quản 69%,trong có 26% số trường hợp có hạch nách khơng bị di mà có xâm nhập huyết quản[ ] Xâm nhập huyết quản có liên quan đến hoại tử u Kết n ghiên cứu chúng tơi thấy có tới 90,4% số trường hợp khơng có xâm nhập huyết quản khơng có hoại tử u, 88,2% số trường hợp khơng có xâm nhập huyết quản có hoại tử u, 9,6% số trường hợp có xâm nhập huyết quản khơng có hoại tử u, cịn 11,8% số trường hợp có xâm nhập huyết quản có hoại tử u (sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p= 0,434) Theo nghiên cứu Tạ Văn Tờ (2004) cho thấy tỷ lệ xâm nhập huyết quản khơng có hoại tử u 9,0% so với 21,1% có hoại tử u Sự xâm nhập huyết quản bạch mạch tiêu chuẩn quan trọng để đánh giá tái phát sớm di xa [32,t] HĨA MƠ MIỄN DỊCH 4.1.Mức độ phản ứng ER PR Estrogen có vai trò quan trọng điều hòa tăng sinh biệt hóa biểu mơ vú bình thường có ảnh hưởng rõ rệt đến phát triển liên tục ung thư vú Để xác định bệnh nhân bị ung thư vú chắn có đáp ứng với điều trị nội tiết không, người ta phải xác định xem tế bào ung thư có 70 ER PR dương tính khơng [60,t] Những u biệt hố cao tỷ lệ dương tính với ER PR cao Những ung thư biểu mơ dương tính với ER PR có tiên lượng tốt so với u âm tính với hai thụ thể [88,t] Kết nghiên cứu tỷ lệ ER(+) 66,1%, PR(+) 47,9% Liên quan ER với loại mô học cho thấy UTBM thể nhẫn(n=2) UTBM mặt sàng(n=1) UTBM ống nhỏ (n=10)đều cho kết 100% dương tính với ER, UTBM thể nhầy tỷ lệ dương tính với ER 94,7%, UTBM TTXN 90,2%, UTBM thể ống XN 65,6% Với thể UTBMthể tủy (n=5),UTBM tuyến nang(n=1) UTBM đa hình(n=2) khơng có trường hợp dương tính với ER( tỷ lệ 0%) Theo kết nghiên cứu Nguyễn Đăng Đức (1999) thực nhuộm HMMD số phòng xét nghiệm Hoa Kỳ ,kết cho thấy tỷ lệ ER(+) 67,4% , tỷ lệ PR (+) 60,4%[8,t], kết cao chúng tơi Nghiên cứu Lê Đình Roanh (2001) tỷ lệ ER(+)60,7% thấp chúng tôi, PR(+) 61,7%[14,t] cao Nghiên cứu Tạ Văn Tờ (2004) kết ER,PR (+) 59,1%(thấp 51,4%( cao chúng tôi) Môt nghiên cứu khác Sughayer CS (2006) với 240 trường hợp UTBM vú thể ống xâm nhập cho thấy tỷ lệ ER(+) 50,5%(thấp chúng tôi) Và tỷ lệ PR(+) là57,5%( cao chúng tôi).[79,L] Nghiên cứu Bhatavdekar tỷ lệ ER(+) 51,5%,nhưng tỷ lệ ER(+) lên tới 62,6% Như tỷ lệ ER(+) PR(+) qua nghiên cứu tác giả ngồi nước có khác nhau,nó xem yếu tố tiên lượng ,có vai trị quan trọng giúp lập kế hoạch điều trị.Những UTBM vú có ER,PR(+) có tiên lượng tốt so với u âm tính với thụ thể [88,t] 4.2 Mức phản ứng HER-2 71 Her-2 tiền gen nằm nhiễm sắc thể thứ 17,mã hóa thụ thể tyrosine kinasa xuyên màng tế bào.mối lien quan bất thường Her-2 với tiên lượng ,dự đoán đáp ứng điều trị UTV nhiều tác giả nghiên cứu.Bằng nhuộm HMMD ,người ta xác định gen chiếm khoảng 1/3 số trường hợp UTBM tuyến vú thông qua sản phẩm gen liên quan đến kết điều trị ung thư vú.Bộc lộ Her-2 liên quan đến giảm tỷ lệ sống thêm không bệnh tật tỷ leel sống thêm chung.Bộc lộ mức tiền gen nói lên bệnh nhân có tiên lượng xấu[ ] Trong kết nghiên cứu ,tỷ lệ u bộc lộ với Her-2 48,3%,kết cao so với nghiên cứu Tạ văn Tờ,35,1% [ ],Đặng Công Thuận 44,2%[ ]Phạm Tiến Lực 35,6%[ ], Suo 35,8%,Slamon 34,0% [ ] Allret 24,0% Như tỷ lệ Her-2 (+) khác tác giả nhiều yếu tố Slamon (1987) cho nồng độ Her-2 cao bệnh nhân giai đoạn muộn,và tỷ lệ bộc lộ Her-2 UTV chiếm từ 25-30% tăng lên theo tiến triển u [ ] Khi đánh giá bộc lộ dấu ấn Her-2,dựa vào tiêu chi cho điểm giải thich kết quan trọng.Một tác giả Teet nayu cộng (1994)cho tỷ lệ bắt màu 10% với cường độ yếu coi âm tính[ ].Tuy chưa có thống cách cho điểm nhà nghiên cứu giới,do việc đánh giá dương tính hay âm tính phải xem xét cẩn thận ,nếu không sai Trong nghiên cứu chúng tôi,khi đánh giá bộc lộ Her-2,chúng tơi khơng đánh giá vùng rìa mẫu mơ,vùng mơ bị rách u,chỉ chấm điểm tế bào u tron g vùng ung thư xâm nhập Chỉ Her-2 2(+),3(+) đánh giá (+) 4.3.Mức độ phản ứng Ki-67 72 Ki67 kháng nguyên nằm nhân tế bào,chỉ bộc lộ pha tăng sinh(pha G1,S,M,G2) chu kỳ tế bào liên quan mật thiết với hình thái tăng trưởng tế bào,đặc biệt số nhân chia Ki-67 coi điểm tốt cho tăng sinh tế bào,là yếu tố tiên lượng độc lập,được sử dụng để phân chia bệnh nhân thành hai nhóm với giá trị giới hạn khác tùy theo tác giả Nhưng giá trị giới hạn Ki-67 công nhận sử dụng rộng rãi 14%.Ki-67 có liên quan đến đáp ứng lâm sang với hóa trị ,có giá trị tiên lượng tái phát thời gian sống thêmkhông bệnh [ L,18] Những khối u có bộc lộ Ki-67 cao biểu hiệntiến triển nhanh Đây kháng nguyên cóliên quan tực tiếp đến KT u,xâm nhập huyết quản, độ mơ học,tình trạng hạch nách,liên quan đảo ngược với thụ thể nội tiết Sự bộc lộ Ki-67 cao làm tăng nguy tái phát bệnh nhân ung thư vú[L,18] hạch nách,liênquan đảo ngược với thụ thể steroid Bằng nhuộm HMMD, Charpin CS (1988) cho bộc lộ Ki-67 cao lát cắt mô làm tăng nguy tái phát bệnh nhân ung thư vú [15] Trong kết nghiên cứu chúng tôi,tỷ lệ bộc lộ với Ki-67 mức độ