BÀO CHẾ 1 KĨ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC NHỎ MẮT

THUỐC NHỎ MẮTĐỐI TƯỢNG: DƯỢC SĨ ĐẠI HỌCBiên soạn: ThS. Đoàn Thanh TrúcMỤC TIÊU HỌC TẬP01Trình bày và phân biệt được các dạng thuốc dùng chomắt02Trình bày được các kỹ thuật pha chế, sản xuất TNM03Phân tích các yêu cầu chất lượng TNM.04Phân tích được thành phần, viết được qui trình điềuchế một số công thức TNM thông dụng.1. CÁC DẠNG THUỐC DÙNG CHO MẮT❖ THUỐC NHỎ MẮT➢ Dd nước, dd dầu hoặc hỗn dịch vô khuẩn của 1 haynhiều HC dùng để nhỏ vào mắt.➢ Dạng khô (bột, bột đông khô, viên nén) vô khuẩn  phathành dạng lỏng ngay trước khi sử dụng(Theo PL1.14; DĐVN V)➢ 15 – 30 ngày sau khi mở nắp❖ THUỐC NHỎ MẮTƯU ĐIỂM NHƯỢC ĐIỂMDễ dùng, ít tác dụng phụ dùng phổ biếnThời gian lưu ngắn Nhỏ nhiều lần ngàyThuốc chảy xuống miệng vị đắng1. CÁC DẠNG THUỐC DÙNG CHO MẮT❖ THUỐC MỠ TRA MẮT Tra vào túi kết mạc, bờ mi Tá dược dẻo, dính: vaselin, lanolin khan… KHÔNG được có:• Tụ cầu vàng: Staphylococcus aureus• Trực khuẩn mủ xanh: Pseudomonas aeruginosa❖ THUỐC MỠ TRA MẮTƯU ĐIỂM NHƯỢC ĐIỂMLưu giữ lâu (15 – 20p) giảm số lần ngàyTác dụng tốt > TNMKhông tạo vị đắng ở miệngMờ mắt tạm thời Dùng thuốc khi ngủ1. CÁC DẠNG THUỐC DÙNG CHO MẮT❖ THUỐC RỬA MẮT DD nước vô khuẩn dùng để rửa,ngâm mắt (510ml) Chứa HC có tính sát khuẩn nhẹ, chốngxung huyết, không độc, hoặc chứachất đệm, chất đẳng trương hóa, chất dẫn. Đóng gói không quá 200ml1. CÁC DẠNG THUỐC DÙNG CHO MẮT❖ MÀNG MỎNG ĐẶT VÀO MẮT Dạng phóng thích kéo dài chứa HC nhiều liều + polyme Chiết suất ~ nước mắt (n = 1.33) Màng fim + nước mắt  hòa tan  hấp thu Tự tiêu2. THÀNH PHẦNTHUỐCNHỎ MẮTDƯỢC CHẤTTÁ DƯỢCBAO BÌDUNG MÔI CHẤT PHỤ• Tác dụng mạnh ở nồng độ thấp (lượng dùng, thời gianlưu thấp• Độ ổn định > 1 năm• Kháng sinh, kháng nấm; Thuốc tê, giãn đồng tử; Khángviêm; hoặc các thuốc đặc trị...• Yêu cầu dược dụng và các chỉ tiêu về độ vô khuẩn.❖ DƯỢC CHẤT• Dung môi• Chất bảo quản• Chất điều chỉnh pH• Chất đẳng trương hóa• Chất chống oxy hóa• Chất làm tăng độ nhớt• Chất diện hoạt❖ TÁ DƯỢC➢ Nước cất vô khuẩn: thông dụng nhất➢ Dầu thực vật Phải ở thể lỏng ở nhiệt độ phòng Không gây kích ứng mắt Thường dùng dầu thầu dầu  làm dịu mắt• DUNG MÔI➢ Tính chất giống nước mắt (tránh kích ứng)➢ Chất lượng tương đương thuốc tiêm➢ Giai đoạn điều chế Pha chế dung môi, chất dẫn có chất bảo quản Hòa tan hoạt chất và chất phụ vào dd trên Lọc trong và tiệt khuẩn Vô chai, đóng kín3. YÊU CẦU KỸ THUẬTCHÍNH XÁC• Hoạt chất: lưu ý loại ngậm nước kết tinh, loại khan nước,hoặc loại dễ hút ẩmVD:ZnSO4 dược dụng là ZnSO4.7H2O: 56% ZnSO4 khanZnSO4. H2O: 89.9%• Đóng gói thể tích nhỏ 5 – 30ml  dụng cụ thích hợp vàchính xác❖ CHÍNH XÁC – TINH KHIẾT – TRONG SUỐTTINH KHIẾT• HC và TD là loại dược dụng hoặc tinh khiết cao• Dung môi: Nước cất pha tiêm Dầu thực vật ( ô liu, đậu phộng),trung tính hóa, không ôi khét,tiệt khuẩn 135 – 140oC trong 1h❖ CHÍNH XÁC – TINH KHIẾT – TRONG SUỐTTRONG SUỐT• Lọc dung dịch TNM bằng:giấy lọc dầy, phễu thủy tinh xốp G3màng lọc milipore….• Không lọc TNM hỗn dịch: có thể lắng,phân tán lại bằng cách lắc.• Kích thước hạt 5 – 25 μm, tối đa 50 μm❖ CHÍNH XÁC – TINH KHIẾT – TRONG SUỐTYÊU CẦU CHUNG TNM dùng nhiều lần: cần đảm bảo vô khuẩn trong thời giansử dụng  dùng chất bảo quảnĐảm bảo nồng độ trị liệuTiêu diệt Vk, nấm mốc xâm nhậpTNM dùng một lần: quy trình pha chế vô trùng, không dùngchất bảo quản❖ VÔ KHUẨNTNM dùng một lần:• Nhiệt:100 oC 30 phút120 oC 20 phút70 oC 1h trong 3 ngày liên tiếp (Tyndall)• Lọc: ≤ 0.2 μmTNM dùng nhiều lần: tiệt khuẩn + chất bảo quảnTIỆT KHUẨNCHẤT BẢO QUẢN (SÁT KHUẨN)MỤC ĐÍCHNgăn cản sự phát triển của Vk, nấm mốc xâm nhậpYÊU CẦU⁻ Tác dụng mạnh ở nồng độ thấp⁻ Diệt khuẩn nhanh⁻ Phổ kháng khuẩn, kháng nấm rộng, diệt đượcPseudomonas aeruginosa⁻ Không độc, không gây kích ứng, không gây dị ứngmắt⁻ Tan được trong dung môi (nước)Chất bảo quảndùng cho TNMThủy ngânhữu cơAlcol vàdẫn chấtHợp chấtamoni bậc4Nipa esteChất sátkhuẩn,kháng sinhCHẤT BẢO QUẢN (SÁT KHUẨN)❖ HỢP CHẤT HỮU CƠ CỦA THỦY NGÂNÍt độc hơn thủy ngân vô cơ. Không kích ứng mắt. Chỉbền trong MT kiềm Phổ rộng, hiệu quả với Pseudomonas aerigunosa Dùng lâu gây kích ứng mắt hoặc có cặn thủy ngân kimloại•Nitrat phenyl mercuric (Merphenil nitrat, Phemernite)•Borat phenyl mercuric (Famosept, Mercusept)•Natri merthiolat (Thimerosal, Thiomersal)CHẤT BẢO QUẢN (SÁT KHUẨN)Thimerosal❖ ALCOL VÀ DẪN CHẤT CỦA ALCOL Dễ tan trong nước. Không gây kích ứng, dị ứng mắt Hiệu quả với Pseudomonas aerigunosa Dễ bị thủy phân trong MT kiềm và nhiệt độ•Clobutanol (dạng khan nước và ngậm nước)•Alcol phenyl etilic•Alcol benzylicCHẤT BẢO QUẢN (SÁT KHUẨN)Clobutanol Alcol benzylic❖ HỢP CHẤT AMONI BẬC 4Là chất diện hoạt nên giúp HC hấp thu tốt hơn Không độc, không kích ứng mắt, không bay hơi, bền.•Benzalkonium chlorid (Benasept, Germicin, Zephiral)•Benzentonium chlorid (Phenmerol)CHẤT BẢO QUẢN (SÁT KHUẨN)Benzalkonium chlorid❖ Nipa este (parabens) là este của phydroxy benzoic Dễ tổng hợp, không độc, bền với nhiệtChất bảo quản trong dược phẩm, mỹ phẩn, thực phẩmR càng dài, tác dụng càng tăng nhưng độ tan trong nướcgiảmCHẤT BẢO QUẢN (SÁT KHUẨN)Nipagin MRR = CH3 : Methyl paraben (Nipagin M)R = C2H5: Ethyl paraben (Nipagin A)R = C3H7: Propyl paraben (Nipagin P Nipasol)❖ Chất sát khuẩn, kháng sinh Diệt khuẩn, diệt nấm nhanhTác dụng yếu đối với Pseudomonas aeruginosaClohexidine acetat ( 0.01%)Clorocresol (0.05%)CHẤT BẢO QUẢN (SÁT KHUẨN)CHẤT BẢO QUẢN (SÁT KHUẨN)CHẤT SÁT KHUẨN NỒNG ĐỘ(%)CHÚ ÝThimerosal 0,005 – 0,02Thủy ngân phenyl acetat nitrat0,002 – 0,004Clorobutanol 0,50 Thấm qua chất dẻoAlcol benzylic 0,9 DM dầuBenzakonium clorid 0,01 – 0,02 Dùng phổ biếnMetyl parahydroxybenzoat(Nipagin M)0,18Propyl parahydroxybenzoat(Nipagin P)0,02 Chủ yếu diệt nấmClohexidin acetat 0,01YÊU CẦU CHUNG TNM phải có pH phù hợp với nước mắt (6,3 – 8,6) Nước mắt chứa: H2CO3 , acid hữu cơ yếu, protein…khả năng đệm để trung hòa TNM có pH 3,5 – 10,5 Dược điển Pháp: TNM có pH 6,4 – 7,8Ý NGHĨA Giúp mắt không kích ứng Giúp hoạt chất ổn định Giúp hoạt chất dễ hấp thu❖ pHCHẤT ĐIỀU CHỈNH pHpH(6,4 → 7,8)HOẠT CHẤTo Ổn địnho Tăng độ tanMẮT (pH ≈ 7,4)o Phù hợp pHnước mắto Ít kích ứngĐIỀU TRỊoTăng khả nănghấp thuo Tăng khả năngsát khuẩnCHẤT ĐIỀU CHỈNH pHCHẤT ĐIỀU CHỈNH pH ĐẶC ĐIỂMAcid boric 1,9% Đẳng trương, pH ≈ 5Hệ đệm boric – borat Có tác dụng sát khuẩnHệ đệm phosphat(Sorensen)pH 5,9 8Hệ đệm citric citrat Khóa ion KL nặng, thíchhợp dược chất dễ bị OXHYÊU CẦU CHUNG Nước mắt đẳng trương với dd NaCl 0.9%, độ hạ băngđiểm t = 0.56 oC đến 0.52 oC Mắt bình thường chịu được NaCl 0.5 – 1.8%TNM không đẳng trương gây kích ứng mắt, tiết nhiều nướcmắt  đẩy thuốc ra ngoài❖ Đẳng trươngCHẤT ĐẲNG TRƯƠNG HÓAYÊU CẦU:• Không tương kỵ với các thành phần trong công thức• Không có tác dụng dược lý riêng• Không gây kích ứng mắt• Các chất dùng đẳng trương hóa: natri clorid, kaliclorid, NaNO3, KNO3…glucose, lactose• Theo yêu cầu điều trị: TNM Sulfaxylum ưu trươngdùng trong đau mắt hột, viêm giác mạc, viêm kết mạc• Chất làm tăng độ nhớt• Chất chống oxy hóa“Không được cho thêm chất màu vào TNM chỉ với mục đíchnhuộm màu chế phẩm”(PL 1.14 DĐVN 5)CHẤT PHỤ KHÁC DÙNG CHO MẮTCHẤT LÀM TĂNG ĐỘ NHỚT• Tăng thời gian lưu của thuốc ở mắt• Ổn định hỗn dịch• Làm bóng mắt, khắc phục tình trạng khô mắt ở người giàYÊU CẦU CHẤT LÀM TĂNG ĐỘ NHỚT: Hòa tan tốt, độ trong suốt cao, chiết suất ~ nước mắt (n=1.33) Không tương kỵ, không PƯ phụ, không kích ứng mắt Tiệt khuẩn được, dễ bảo quảnMetylcellulose (MC) 0.5 – 1% ,Carboxymetylcellulose (CMC),Hydroxypropylmetylcellulose (HPMC) 0.7 – 1.5%.PVP 3%CHẤT CHỐNG OXY HÓA▪ Sục khí nitơ vào dung dịch trước khi đóng lọCHẤT CHỐNG OXYHÓANỒNG ĐỘ THƯỜNGDÙNG (%)Natri sulfit 0,1 – 0,5Natri bisulfit 0,1 – 0,5Natri metabisulfit 0,1 – 0,5Natri thiosulfat 0,1 – 0,2Dinatri EDTA 0,01 – 0,03 TNM dùng nhiều lần: có bộ phận nhỏ giọt, đóng gói trongchai, lọ 3 – 30ml Thuốc rửa mắt: 20 tiểu phân >25 mKhông có > 2 tiểu phân >50 m,Không có tiểu phân nào > 90m.(PL 11.8, phần A, DĐVN V)KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG Vô khuẩn: Đạt yêu cầu Thử vô khuẩnKhông được có vi khuẩn, nấm mốc: Staphylococcus aureusvà Pseudomonas aeruginosa (trực khuẩn mủ xanh gây loétgiác mạc, mù mắt)(Phụ lục 13.7, DĐVN V )• Giới hạn cho phép về thể tích + 10%(Phụ lục 11.1, DĐVN V). Các chỉ tiêu khác: pH, định tính, định lượng theo chuyênluận riêng.KIỂM TRA CHẤT LƯỢNGRửa tay sạch, dùng ngón tay kéo mí mắt phía dưới xuống Nhỏ vào mí mắt dưới 12 giọt, tránh chạm đầu chaithuốc vào tay hay mí mắt. Đậy nút chai ngay,Tránh phun xịt mạnh và nhiều TNMKhông dùng TNM đã đổi màu.Không dùng chung chai TNM vì nguy cơ nhiễm chéoKhông chuyển TNM sang chai lọ khác Dùng cách khoảng TNM khi cần dùng nhiều loại TNMLƯU Ý KHI DÙNG TNM5. MỘT SỐ CÔNG THỨC TNMThuốc nhỏ mắt kẽm Sulfat 0,5% Kẽm Sulfat 0,5g Acid boric l,73g Benzalkonium clorid 0,01 g Nước cất vđ 100mlVai trò? Quy trình?Thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4% Cloramphenicol 0,4g Acid boric l,lg Natri borat 0,2g Natriclorid 0,2g Thủy ngân phenyl nitrat 0,02g Nước cất vđ 100mlVai trò? Quy trình?

THUỐC NHỎ MẮT ĐỐI TƯỢNG: DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC Biên soạn: ThS Đoàn Thanh Trúc MỤC TIÊU HỌC TẬP 01 02 03 04 Trình bày phân biệt dạng thuốc dùng cho mắt Trình bày kỹ thuật pha chế, sản xuất TNM Phân tích yêu cầu chất lượng TNM Phân tích thành phần, viết qui trình điều chế số cơng thức TNM thông dụng CÁC DẠNG THUỐC DÙNG CHO MẮT ❖ THUỐC NHỎ MẮT ➢ Dd nước, dd dầu hỗn dịch vô khuẩn hay nhiều HC dùng để nhỏ vào mắt ➢ Dạng khô (bột, bột đông khô, viên nén) vô khuẩn  pha thành dạng lỏng trước sử dụng (Theo PL1.14; DĐVN V) ➢ 15 – 30 ngày sau mở nắp ❖ THUỐC NHỎ MẮT ƯU ĐIỂM Dễ dùng, tác dụng phụ  dùng phổ biến NHƯỢC ĐIỂM Thời gian lưu ngắn  Nhỏ nhiều lần/ ngày Thuốc chảy xuống miệng  vị đắng CÁC DẠNG THUỐC DÙNG CHO MẮT ❖ THUỐC MỠ TRA MẮT - Tra vào túi kết mạc, bờ mi - Tá dược dẻo, dính: vaselin, lanolin khan… - KHƠNG có: • Tụ cầu vàng: Staphylococcus aureus • Trực khuẩn mủ xanh: Pseudomonas aeruginosa ❖ THUỐC MỠ TRA MẮT ƯU ĐIỂM Lưu giữ lâu (15 – 20p)  giảm số lần/ ngày Tác dụng tốt > TNM Không tạo vị đắng miệng NHƯỢC ĐIỂM Mờ mắt tạm thời  Dùng thuốc ngủ CÁC DẠNG THUỐC DÙNG CHO MẮT ❖ THUỐC RỬA MẮT - DD nước vô khuẩn dùng để rửa, ngâm mắt (5-10ml) - Chứa HC có tính sát khuẩn nhẹ, chống xung huyết, khơng độc, chứa chất đệm, chất đẳng trương hóa, chất dẫn - Đóng gói khơng q 200ml CÁC DẠNG THUỐC DÙNG CHO MẮT ❖ MÀNG MỎNG ĐẶT VÀO MẮT - Dạng phóng thích kéo dài chứa HC nhiều liều + polyme Chiết suất ~ nước mắt (n = 1.33) Màng fim + nước mắt  hòa tan  hấp thu Tự tiêu THÀNH PHẦN DUNG MÔI CHẤT PHỤ DƯỢC CHẤT TÁ DƯỢC THUỐC NHỎ MẮT BAO BÌ ❖ DƯỢC CHẤT • Tác dụng mạnh nồng độ thấp (lượng dùng, thời gian lưu thấp • Độ ổn định > năm • Kháng sinh, kháng nấm; Thuốc tê, giãn đồng tử; Kháng viêm; thuốc đặc trị • Yêu cầu dược dụng tiêu độ vô khuẩn CHẤT ĐIỀU CHỈNH pH CHẤT ĐIỀU CHỈNH pH ĐẶC ĐIỂM Acid boric 1,9% Đẳng trương, pH ≈ Hệ đệm boric – borat Có tác dụng sát khuẩn Hệ đệm phosphat (Sorensen) Hệ đệm citric - citrat pH 5,9 - Khóa ion KL nặng, thích hợp dược chất dễ bị OXH ❖ Đẳng trương YÊU CẦU CHUNG - Nước mắt đẳng trương với dd NaCl 0.9%, độ hạ băng điểm t = - 0.56 oC đến - 0.52 oC - Mắt bình thường chịu NaCl 0.5 – 1.8% - TNM không đẳng trương gây kích ứng mắt, tiết nhiều nước mắt  đẩy thuốc ngồi CHẤT ĐẲNG TRƯƠNG HĨA U CẦU: • Không tương kỵ với thành phần công thức • Khơng có tác dụng dược lý riêng • Khơng gây kích ứng mắt • Các chất dùng đẳng trương hóa: natri clorid, kali clorid, NaNO3, KNO3…glucose, lactose • Theo yêu cầu điều trị: TNM Sulfaxylum ưu trương dùng đau mắt hột, viêm giác mạc, viêm kết mạc CHẤT PHỤ KHÁC DÙNG CHO MẮT • Chất làm tăng độ nhớt • Chất chống oxy hóa “Khơng cho thêm chất màu vào TNM với mục đích nhuộm màu chế phẩm” (PL 1.14 DĐVN 5) CHẤT LÀM TĂNG ĐỘ NHỚT • • • Tăng thời gian lưu thuốc mắt Ổn định hỗn dịch Làm bóng mắt, khắc phục tình trạng khơ mắt người già U CẦU CHẤT LÀM TĂNG ĐỘ NHỚT: - Hòa tan tốt, độ suốt cao, chiết suất ~ nước mắt (n=1.33) - Khơng tương kỵ, khơng PƯ phụ, khơng kích ứng mắt - Tiệt khuẩn được, dễ bảo quản Metylcellulose (MC) 0.5 – 1% , Carboxymetylcellulose (CMC), Hydroxypropylmetylcellulose (HPMC) 0.7 – 1.5% PVP 3% CHẤT CHỐNG OXY HÓA CHẤT CHỐNG OXY HÓA Natri sulfit NỒNG ĐỘ THƯỜNG DÙNG (%) 0,1 – 0,5 Natri bisulfit 0,1 – 0,5 Natri metabisulfit 0,1 – 0,5 Natri thiosulfat 0,1 – 0,2 Dinatri EDTA 0,01 – 0,03 ▪ Sục khí nitơ vào dung dịch trước đóng lọ BAO BÌ - TNM dùng nhiều lần: có phận nhỏ giọt, đóng gói chai, lọ – 30ml - Thuốc rửa mắt: 20 tiểu phân >25 m Khơng có > tiểu phân >50 m, Khơng có tiểu phân > 90m (PL 11.8, phần A, DĐVN V) KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG  Vô khuẩn: Đạt yêu cầu Thử vô khuẩn Không có vi khuẩn, nấm mốc: Staphylococcus aureus Pseudomonas aeruginosa (trực khuẩn mủ xanh gây loét giác mạc, mù mắt) (Phụ lục 13.7, DĐVN V ) • Giới hạn cho phép thể tích + 10% (Phụ lục 11.1, DĐVN V)  Các tiêu khác: pH, định tính, định lượng theo chuyên luận riêng LƯU Ý KHI DÙNG TNM - Rửa tay sạch, dùng ngón tay kéo mí mắt phía xuống - Nhỏ vào mí mắt 1-2 giọt, tránh chạm đầu chai thuốc vào tay hay mí mắt - Đậy nút chai ngay, - Tránh phun xịt mạnh nhiều TNM - Không dùng TNM đổi màu - Khơng dùng chung chai TNM nguy nhiễm chéo - Không chuyển TNM sang chai lọ khác - Dùng cách khoảng TNM cần dùng nhiều loại TNM MỘT SỐ CÔNG THỨC TNM Thuốc nhỏ mắt kẽm Sulfat 0,5%  Kẽm Sulfat  Acid boric  Benzalkonium clorid  Nước cất vđ Vai trò? Quy trình? 0,5g l,73g 0,01 g 100ml Thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4%  Cloramphenicol 0,4g  Acid boric l,lg  Natri borat 0,2g  Natriclorid 0,2g  Thủy ngân phenyl nitrat 0,02g  Nước cất vđ 100ml Vai trò? Quy trình? ... trình điều chế số công thức TNM thông dụng 1 CÁC DẠNG THUỐC DÙNG CHO MẮT ❖ THUỐC NHỎ MẮT ➢ Dd nước, dd dầu hỗn dịch vô khuẩn hay nhiều HC dùng để nhỏ vào mắt ➢ Dạng khô (bột, bột đông khô, viên... trước sử dụng (Theo PL1 .14 ; DĐVN V) ➢ 15 – 30 ngày sau mở nắp ❖ THUỐC NHỎ MẮT ƯU ĐIỂM Dễ dùng, tác dụng phụ  dùng phổ biến NHƯỢC ĐIỂM Thời gian lưu ngắn  Nhỏ nhiều lần/ ngày Thuốc chảy xuống miệng... aeruginosa ❖ THUỐC MỠ TRA MẮT ƯU ĐIỂM Lưu giữ lâu (15 – 20p)  giảm số lần/ ngày Tác dụng tốt > TNM Không tạo vị đắng miệng NHƯỢC ĐIỂM Mờ mắt tạm thời  Dùng thuốc ngủ CÁC DẠNG THUỐC DÙNG CHO MẮT ❖ THUỐC