Giáo trình Kỹ thuật bào chế và sinh học dược học các loại thuốc (sách dùng đào tạo dược sĩ đại học) (Tập 1): Phần 2

(BQ) Nối tiếp nội dung của phần 1 cuốn sách Kỹ thuật bào chế và sinh học dược học các loại thuốc (sách dùng đào tạo dược sĩ đại học) (Tập 1), phần 2 trình bày các nội dung: Thuốc tiêm - Thuốc nhỏ mắt, các dạng thuốc điều chế bằng phương pháp chiết xuất, nhũ tương và hỗn dịch thuốc. Mời các bạn cùng tham khảo nội dung chi tiết.

Chương THUỐC TIÊM - THUỐC NHỎ MAT THUỐC TIÊM MỤC TIÊU Trình bày định nghĩa, phân loại thuốc tiêm Phăn tích ưu nhược điểm dạng thuốc tiêm Phăn tích yêu cầu đường tiêm thuốc liên quan đến thiết k ế cơng thức thuốc tiêm Phăn tích tác dộng loại dung môi thường dùng bào chế thuốc tiêm đến độ ổn định, độ an toàn sinh khả dụng thuốc Trình bày vai trò, nguyên tắc chọn chất cụ th ể nhóm chất có th ể cần phối hợp cơng thức thiic tiêm Phân tích tác động bao bì đến chất lượng thíc tiêm Trình bày yêu cầu sở, thiết bị dùng pha chế - sản xuất thuốc tiêm Trình bày sơ đồ giai đqạn pha ch ế thuốc tiêm dung dịch, thuốc tiêm hỗn dịch, thuốc tiêm đơng khơ Trình bày u cầu, ngun tắc kiểm tra chất lượng đảm bảo chất lượng thuốc tiêm 10 Phân tích ảnh hưởng yếu tô dược học sinh học đến sinh khả dụng thuốc tiêm 11 Phân tích vai trị trình tự pha chế sơ cơng thức thuốc tiêm trích dẫn NỘI DUNG I ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC TIÊM Định nghĩa Thuốc tiêm chế phẩm vơ khuẩn, có th ể dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương bột khô tiêm pha lại th àn h dung dịch hay hỗn dịch để tiêm vào thể theo đường tiêm khác 103 Các đường tiêm thuốc Tuỳ theo mục đích điều trị, thuốc tiêm vào th ể theo đưòng tiêm khác Mỗi đưòng tiêm thuốc thể dung nạp m ột th ể tích thuốc n h ấ t định cho lần tiêm Hơn nữa, đường tiem thuốc khác n h a u có yêu câu độ đẳng trương, chất gây sốt, độ trong, chất (ngoài dược chất) thêm vào công thức thuốc rấ t khác Do vậy, nhà bào chế cần phải biết yêu cầu, đặc điểm đường tiêm thuốc để vận dụng nghiên cứu xây dựng công thức, sản xuất, hướng dẫn sử dụng chế phẩm thuốc tiêm cách có hiệu an toàn Các đường tiêm thường gặp: - Tiêm da: Thuôc tiêm vào lớp lớp ngồi da Thể tích tiêm từ 0,1 - 0,2 mililít thường gây phồng tạ i chơ tiêm Tiêm da áp dụng chủ yếu thử phản ứng m ẫn cảm th ể với thc hay đê chẩn đốn - Tiêm da: Thuốíc tiêm vào lớp da với th ể tích tiêm tới m ililít thường áp dụng tiêm insulin, scopolam in, adrenalin, vaccin Vị trí tiêm thường da cánh tay, da cẳng chân, da bụng Khi phải tiêm thuốc hàng ngày cần thay đổi chỗ tiêm Không tiêm da thuốc tiêm hỗn dịch nước dầu, thuốc tiêm dung dịch gây đau kích ứng tạ i chơ - Tiêm bắp: Thuốc tiêm vào bó sợi nằm dưói da Thể tích tiêm thường từ lđ ế n m ililít tới 10 m ililít Vị trí tiêm thường d elta cánh tay, đùi, mông Phần lớn dạng thuốic tiêm dung dịch nước hay dầu, hỗn dịch nước hay dầu, nhũ tương D/N hay N/D có th ể tiêm bắp Các thuốc tiêm bắp cần phải đẳng trương - Tiêm tĩnh m ạch: Thuốc tiêm trực tiếp vào tĩn h m ạch, 100% lượng dược chất có liều thuốic đưa trực tiếp vào m áu không qua giai đoạn hấp th u phân bô đến nơi tác dụng, gây đáp ứng sinh học gần tức thời Chính thế, đưịng tiêm rấ t nguy hiểm tiêm sai thuôc liều việc cấp cứu thực Vị trí tiêm phổ biên tĩnh mạch lốn phía trước khuỷu tay Thể tích tiêm thc có th ể từ vài mililít đên hàng trăm m ililít Chỉ tiêm tĩn h m ạch thuôc tiêm dung dịch nước hay nhũ tương kiểu D/N với pha p hân tá n giọt phân tá n h ìn h cầu có kích thước 0,5 micromet Các thuôc tiêm tĩn h m ạch với liều trê n 15 m ililít khơng đượo có chất gây sốt khơng có chất sá t khuẩn - Tiêm động mạch: Được áp dụng trường hợp cân gây đáp ứng tức thòi quan ngoại vi Ví dụ thuốc tiêm talazolin hydroclond - thuốíc dãn mạch ngoại vi số thuốc cản quang chiếu chụp th ậ n số thuốc điều trị ung thư cần tập tru n g nồng độ thuốc cao nơi bị bệnh Tiêm động mạch kỹ th u ậ t phức tạp, phải phẫu th u ậ t để bộc lộ động mạch Thuốc tiêm động mạch phải đẳng trương, khơng có chất gây sốt tuyệt đơi khơng có chất sá t khuẩn 104 - Tiêm trực tiếp vào tim: Chỉ áp dụng trường hợp cấp cứu sông người bệnh bị đe doạ áp dụng chất kích thích adrenalin, isoprenalin - Tiềm vào dịch não tuỷ: Thuốc tiêm vào khoảng không m àng bọc cột sông (dịch não tuỷ), áp dụng gây tê cột sơng (ví dụ bupivacain), điều trị thuốic kháng sinh (như trường hợp tiêm streptom ycin điều trị viêm màng não lao) Thuốc tiêm vào dịch não tuỷ n h ất thiết phải đẳng trương, khơng có chất gây sốt khơng có chất sá t khuẩn - Tiêm vào khớp túi bao khớp: Nhằm ph át huy đa hiệu điều trị thuốc chỗ Thể tích tiêm tối đa có thê tới 20 ml, áp dụng với thuốc gây tê chỗ, thuốc chông viêm steroid không steroid, thuốc kháng sinh Thuốc tiêm thiết phải đẳng trương - Tiêm vào mắt: Có thể tiêm kết mạc, tiêm vào tiền phòng, tiêm vào sau nhãn cầu Thê tích tiêm khơng q ml Thuốíc phải đẳng trương khơng có chất sát khuẩn Phân loại thuốc tiêm Có nhiều cách phân loại thuốc tiêm: - Dựa theo đường tiêm thuốc: Thuốc tiêm da, thuốc tiêm bắp, thuốc tiêm tĩnh mạch, thuốíc tiêm truyền tĩn h mạch - Dựa theo hệ phân tán: Thuốíc tiêm dung dịch, thuốc tiêm hỗn dịch, thuốc tiêm nhũ tương, thuốc tiêm dạng bột vô khuẩn - Dựa theo chất dung môi: Thuốc tiêm nước thuốic tiêm dầu - Dựa theo nguồn gốc mục đích sử dụng' Thuốc tiêm pha từ hố chất vơ hay hữu cơ, thuốc tiêm sản phẩm sinh học (vaccin, kháng độc tố), thuốc tiêm dùng để chẩn đoán bệnh (thuốc cản quang, thuốc nhuộm để kiểm tra chức số quan nội tạng), thuốc tiêm có gắn chất phóng xạ dùng để chẩn đoán hav điều trị bệnh - Dựa theo liều d ù n g : Thuốc tiêm liều nhỏ thuốc tiêm liều lớn (thuốc tiêm dùng với liều > 100 m ililít cho lần tiêm truyền) Những ưu điểm hạn chế dạng thuốc tiêm Ưu điểm : - Nhiều thuốc tiêm tiêm trực tiếp vào m áu (tiêm tĩn h mạch, tiêm động mạch) tiêm trực tiếp vào quan đích (tiêm vào tim , tiêm vào dịch não tuỷ) Khi tiêm vậy, dược chất qua trìn h hấp th u tiêm băp, tiêm da hay uống, mà đưa th ẳn g tới nơi tác dụng thuốc Vì vậy, thc tiêm cho đáp ứng sinh học tức thì, nên đặc biệt thích hợp trường hợp cấp cứu (ngừng tim, hen phế quản kịch phát, sốc) Song tiêm không thuôc, tiêm liều tiêm sai đường tiêm th ì gây tai biến rấ t nặng nề điều trị, chí tử vong 105 - Thc tiêm dạng thuốc thích hợp nhiều dược ch ất khơng the dùng theo đưòng uống do: Dược chất bị phân huỷ bị phá huỷ môi trường acid dịch dày enzym đường tiêu hoá (insulin số penicillin ), dược chất hấp thu qua m àng ruột (kháng sinh chống nấm am photericin B), dược chất dùng theo đường uống gây tác dụng phụ không mong muôn (emetin gây nôn uống) - Thuôc tiêm cho phép khu trú tác dụng thuôc tạ i nơi tiêm nhăm tăng cường tác dụng đích hạn chê trá n h tác dụng độc đơi với tồn thân Ví dụ, m ethotrexat tiêm trực tiếp vào dịch não tuỷ bệnh n h ân bị bệnh bạch cầu Các thuốc gây tê chỗ nhổ tiêm trực tiêp vào chân răng, thuôc chống viêm chỗ điều trị bệnh viêm khớp tiêm trực tiêp vào khớp hay túi bao khớp - Tiêm đưòng dùng thuốic tốt n h ất trường hợp: Người bệnh bị ngất, không tự kiểm sốt thân, khơng muốn cộng tác với th ầy thuốc dùng thuốc theo đường uống - Thuốic tiêm giúp th iết lập lại m ất cân nước chất điện giải thể nhanh nhất, cung cấp chất dinh dưỡng cần th iế t cho thể trường hợp người bệnh khơng ăn thịi gian dài - Dùng thuốc theo đường tiêm cho phép kiểm sốt liều lượng xác hơn, dự đốn mức độ độ lặp lại trìn h hấp th u dược chất tốt so với dùng thuốc theo đường uống Vì thế, thuốc giai đoạn thử lâm sàng, pha chế thử nghiệm dạng thuốíc tiêm , giúp cho nghiên cứu dược động học thuốc dễ dàng việc đánh giá tác dụng điều trị, tác dụng phụ thuổic xác H n chế: - Thuốc tiêm tiêm trực tiếp vào mô, bỏ qua h àng rào bảo vệ tự nhiên thể da niêm mạc, thuốic tiêm phải nhữ ng chế phẩm vô khuẩn, tinh khiết để không gây tai biến cho ngưịi dùng thuốc Vì vậy, để pha chế, sản xuất chế phẩm thuốc tiêm đạt yêu cầu, phải tiến h n h nghiên cứu xây dựng công thức thuốíc tối ưu (có độ ổn định cao, có hiệu lực an tồn), phải có hố chất, dung môi đạt tiêu chuẩn để pha thuốc tiêm , phải có bao bì đạt tiêu chuẩn dùng đóng thuốc tiêm, phải có đầy đủ điều kiện vê sở v ật chất phương tiện kỹ th u ậ t phù hợp dùng cho pha chế, sản xu ất thuốc tiêm phải có nhân lực có trìn h độ chun mơn phù hợp - Chỉ người có trìn h độ chun mơn y học n h ấ t định phép tiêm thuốc cho người bệnh phải thực nghiêm ngặt yêu cầu vệ sinh vô k huẩn tiêm thuốc - Dùng thc theo đường tiêm tốn nhiều thịi gian so vói đưịng dùng thuốc khác, có kéo dài nhiều giò tiêm truyền tĩnh m ạch phải theo dõi sát tình trạn g bệnh nhân suốt thời gian tiêm thuốc - Gía chế phẩm thuốc tiêm thường cao so với dạng thuốc khác 106 II THÀNH PHẦN THUỐC TIÊM Trong chế phẩm thuốc tiêm thường có th àn h phần là: - Dược chất - Dung môi - Các th àn h phần khác - Bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốíc Mn đưa chế phẩm thuốc tiêm có hiệu lực điều trị cao, ổn định an tồn, trước hết cần phải có thơng tin khoa học dược chất thành phần cần phối hợp công thức thuổc tiêm Dược chất Dược chất th àn h phần định tác dụng điều trị hay phòng bệnh công thức thuốc Yêu cầu chất lượng dược chất dùng để pha chế - sản xuất thuổíc tiêm phải đ ạt độ tinh khiết (vật lý, hoá học vi sinh học) cao so với dược chất dùng dạng thuốc khác Để trá n h ô nhiễm từ môi trường, dươc châ't dùng pha thuốic tiêm thường đóng gói với đơn vị có khối lượng đủ dùng cho mẻ pha chế Cần tập hợp đầy đủ thông tin về: cấu trúc hố học, tín h chất vật lý (dạng thù hình, độ tan, tín h h ú t ẩm ), tính chất hố học độ ổn định (sự thủy phân, oxy hoá, quang hoá, racemic hố ) dược chất, sở lựa chọn dung mơi chất thích hợp cần thêm vào th àn h phần thuốc tiêm Muốn pha thuốc tiêm vào mạch máu, dược chất n h ấ t th iết phải hòa tan hoàn toàn nước Đối với thuốc tiêm da hay tiêm bắp, thể tích tiêm lần thưịng hạn chế từ đến vài mililít, cần chọn dược chất dạng có khả hịa tan tốt dung mơi Nếu dược chất có độ tan thấp dung mơi dùng hỗn hợp dung môi pha dạng thuốc tiêm hỗn dịch Song dược chất hấp th u vào m áu từ dạng dung dịch, độ tan dược chất yếu tố định dược chất có hấp th u hay khơng hấp thu từ liều thuốíc tiêm Một dược chất tồn nhiều dạng khác (dạng acid hay base tự do, dạng muối, dạng kết tinh hay vơ định hình, dạng khan hay ngậm nước ) Các dạng khác dược chất thường có độ tan nưóc khác nhau, độ ổn định tác động môi trường rấ t khác Do phải chọn dược chất dạng vừa có độ ta n thích hợp, vừa ổn đạnh dạng thuốc Trong trường hợp dược chất không ổn định pha dạng dung dịch nước cần bào chê thc tiêm dạng bột vô khuẩn phương pháp kết tin h vô khuẩn, phun sấy vô khuẩn bào chế th àn h thuốc tiêm đông khô 107 Dung môi hay chất dẫn Dung môi chất lỏng dùng để hòa tan hay phân tá n dược chất tạo th àn h dung dịch, hỗn dịch hay nhũ tương tiêm Dung môi dùng để pha chế thuốc tiêm phải ch ất khơng có tác dụng dược lý riêng, tương hợp với máu, khơng độc, khơng gây kích ứng nơi tiêm thuôc, không ngăn cản tác dụng điều trị thuốc, trì độ tan, độ ôn đinh dược chất tiệt khuẩn nhiệt độ cao trìn h bảo quản chê phẩm thuôc, không bị ảnh hưỏng thay đổi pH phải đ t độ tinh khiêt cần thiết để pha thuốc tiêm Dung môi thường dùng công thức thuôc tiêm nước, dầu thực vật, hay hỗn hợp dung môi đồng tan với nước glycerin, ethanol, propylen glycol, polyethylen glycol 2.1 N ước cấ t đ ế pha thu ốc tiêm Nưóc dung mơi lý tưởng dùng để pha p hần lớn thuốc tiêm có chứa dược chất khác Do nước tương hợp r ấ t cao với mô thê, th ế thuốc tiêm dùng nước làm dung mơi vừa dễ sử dụng, vừa an tồn so với loại dung mơi khác Thêm vào đó, nước có số điện mơi kh ả tạo liên kết hydro cao, nên nước có khả hịa ta n nhiều loại dược chất Tuy nhiên, nước lại môi trường gây thủy phân nhiều dược ch ất tạo sản phẩm phân huỷ khơng có tác dụng điều trị, chí độc với thể Nước dùng để pha thuốc tiêm ghi Dược điển nước nước cất Theo Dược điển Việt Nam, nước để pha thuốc tiêm nưóc cất vơ khuẩn, khơng có chất gây sốt, điều chế từ nưốc uống nước tin h k h iết phương pháp cất với th iết bị cất thích hợp, chứa bình kín cất vịng 24 Nước cất đế pha thuốc tiêm phải đ ạt yêu cầu theo chuyên luận “Nước để pha thuốc tiêm ” Dược điển Việt Nam III Dược điển Mỹ 26 cho phép dùng nước cất nước th ẩm th ấ u ngược làm dung môi đê pha thuốic tiêm không thêm chất sá t k h u ẩ n hay ch ất bảo quản Để đánh giá độ tin h khiết hoá học nước cất có th ể dựa trê n điện trở m ẫu nước cất Nước cất tốt khơng dẫn điện, có điện trở cao từ 350.000 đến triệu Q Vận dụng tín h chất này, người ta có th ể gắn đồng hồ đo điện trở vào phận hứng nước cất máy cất nước nối với nguồn điện cung nhiệt máy cất, điện trở nước cất thấp 350.000 Q đồng hồ tự động ngắt nguồn điện máy cất ngừng hoạt động Để xác định giới hạn acid - kiềm nước cất dùng máy đo pH đo phải thêm dung dịch kali clorid bão hoà với tỷ lệ 0,3 ml / 100 ml nưóc cất để tăng độ dẫn điện Để kiểm tra chất gây sốt nước cất, Dược điển Việt nam phần lớn Dược điển nước dùng phương pháp thử thỏ tiêm với liều 10 ml nước cất cho kg cân nặng thỏ (m ẫu nưốc cất đem thử phải đảng trương trước n a tn clond nung) 108 Để đảm bảo nước cất khơng có chất gây sốt, tốt n h ất dùng nước cất dùng nước cất bảo quản liên tục nhiệt độ 80°c 5°c, chứa bình thủy tinh hay thép khơng gỉ phải đậy kín để trá n h ô nhiễm từ môi trường bên ngồi Nước cất thường có chứa lượng n h ất định khí C hồ tan Khí C gây kết tủa sơ' dược chất Ví dụ barb itu rat, sulphonam id acid yếu rấ t tan nước, nên thường dùng dạng muối n a tri hòa tan tốt nước, hòa tan muối nước cất có khí C hồ tan, có tượng kết tủa xảy dung dịch dạng muôi bị chuyển thành dạng acid tự rấ t tan Trong trường hợp này, nưốc cất để pha thuốc tiêm C 2hồ tan Nước cất có khí oxy hịa tan gây oxy hố dược chất dễ bi oxy hoá clopheniramin, clopromazin, adrenalin, apomorphin, acid ascorbic v.v Vì thế, cần dùng nước cất pha tiêm khơng có khí hịa tan để pha thuốc tiêm Có thể loại khí C hòa tan nước cất pha tiêm cách đun sôi nưốc khoảng 10 phút trước pha sục khí N2 2.2 Dung m ôi đống tan v i nước Một số dung môi đồng tan với nước ethanol, alcol benzylic, glycerin, propylen glycol, polyethylen glycol 300, polyethylen glycol 400 thường dùng phối hợp với nước cất tạo hỗn hợp dung môi dùng sô' công thức thuốic tiêm Hỗn hợp dung môi lựa chọn trường hợp cần: - Làm tăng độ tan dược chất tan nước (các glycosid tim digoxin, barbiturat, kháng histam in, ) - Hạn chê q trìn h thủ}7 phân đơi VỚI dược chất dễ bị thủy phân nước, tiệt khuẩn chế phẩm nhiệt độ cao (ví dụ: barbiturat) Tuy nhiên, dung môi đồng tan với nước có thê gây kích ứng nơi tiêm làm lăng độc tín h thuốc, đặc biệt dùng với lượng lốxi với nồng độ cao, phải thử nghiệm cẩn th ận lựa chọn dung môi làm dung môi cơng thức thuốc tiêm • E th a n o l: Ethanol dùng làm dung môi pha thuốc tiêm phải loại cất trung tính Ethanol có tác dụng sinh học riêng, dung dịch tiêm có nồng độ ethanol cao gây đau có thê gây hoại mơ nơi tiêm Vì vậy, hàm lượng ethanol dùng làm hỗn hợp dung môi công thức thuốc tiêm không nên vượt 15% Một vài dung dịch tiêm (digoxin, ergotamin, phenytoin) có chứa ethanol với nồng độ thấp Dung dịch dịgoxin (BP198S): Digoxin 25 mg E thanol 12,5 ml Propylen glycol 40 ml 109 Acid citric.H20 75 mg N atri phosphat 0,45 g Nước cất pha tiêm vđ 100 ml • Propylen glycol: Propylen glycol có khả hịa tan nhiều dược chất ta n khơng tan nước, đồng thịi có tác dụng ổn định dung dịch tiêm, hạn chê th ủ y p h ân dược chất tiệt khuẩn thuốc nhiệt, propylen glycol tương đối độc chuyển hoá thải trừ nhanh khỏi thể, th ế propylen glycol dùng phối hợp làm dung mơi nhiều cơng thức thuốíc tiêm N hưng cần lưu ý propylen glycol gây kích ứng m ạnh chỗ tiêm, đặc biệt tiêm bắp tiêm da - Thuốc tiêm natri phenobarbital (BP1980) N atri phenobarbital 20 g D inatri edetat 0,02 g Hỗn hợp dung môi (90 % propylen glycol 10 % nước cất pha tiêm) vđ 100 ml N atri phenobarbital tan tốt hỗn hợp dung môi h ầu không bị thủy phân tiệt khuẩn thuốc tiêm nhiệt - Thuốc tiêm Co-trimoxazol (Glaxo Wellcome) Trim ethoprim 1,60 g Sulfamethoxazol 8,00 g Propylen glycol 40 % Ethanol 10 % Alcol benzylic 1% D iethanolam in 0,3 % N atri m etabisulfit 0,1 % N atri hydroxyd vđ Nước cất để pha tiêm vđ pH - 10 100 ml Thuôc tiêm thường pha lỗng vói dung dịch tiêm truyền glucose 5% để tiêm nhỏ giọt tĩnh mạch • G lycerin: Glycerin thường dùng phổi hợp với alcol nước để làm tăn g độ ta n dược chất tan nước dễ bị thủy phân mơi trường nước Thường dùng với tỷ lệ dưói 15% 110 • P o lyeth ylen glycol: Một sơ polyethylen glycol (PEG) phân tử lượng thấp PEG 300, PEG 400 dùng phô'i hợp làm dũng môi để pha thuốc tiêm cho số dược chất erytromycin ethylsuccinat (Dược điển Mỹ 24) Hay hỗn hợp dung môi gồm 18% polyethylen glycol 400, 80 % propylen glycol % alcol benzylic dùng làm dung môi để pha thuốc tiêm Lorazepam vừa tăng độ tan dược chất, vừa độ ổn định chế phẩm Lưu ý: Khi dùng PEG làm dung mơi pha thuổc tiêm, PEG bị phân hủy tạo íbrmaldehyd q trìn h tiệt khuẩn chế phẩm nhiệt, làm tăng độc tính thuốc tiêm 2.3 Dung m khơng đống tan v i nước Nhiều dược chất hormon steroid, vitam in A, vitam in D, vitam in E không tan nưốc hay hỗn hợp dung môi đồng tan với nước tan tốt dầu thực vật số ester (ví dụ bảng 3.1) * Bảng 3.1: Độ tan vài steroid dung môi khác Dược chất Nước Dầu lạc Ethyl oleat Ethanol 95% Deoxycorton acetat Không tan 1/140 1/150 1/50 Oestradiol benzoat Không tan 1/500 1/200 1/150 Progesterol Không tan 1/60 1/60 1/8 Testosterol Không tan 1/35 1/20 1/6 Đê pha dung dịch thuốc tiêm có dược chất thực tế không tan nước tan dầu người ta dùng dầu thực vật, ethyl oleat, isopropyl m yristat hay benzyl benzoat (dùng riêng rẽ hay kết hợp đơi có thêm tỷ lệ alcol định) làm dung môi pha thuốc tiêm Sử dụng dầu làm dung mơi pha thuốc tiêm cịn giúp tạo chế phẩm thuốc tiêm có tác dụng kéo dài Do sau tiêm, dược chất phải qua trìn h khuếch tán từ pha dầu sang pha nước mơ quanh vị trí tiêm, hịa tan lại vào pha nước mối hấp thu Thuốc tiêm dầu tiêm bắp, tuyệt đối không tiêm m ạch máu Nêu tiêm vào m áu gây tai biến tắc mạch dầu không trộn lẫn vối máu Một số dầu gây kích ứng hay phản ứng m ẫn tiêm sô' bệnh nhân, nhãn sản phẩm thuốc tiêm dầu cần ghi rõ tên dầu thực vật dùng làm dung mơi để pha thuốc tiêm • D ầu thự c vật: Dầu dùng làm dung môi pha thuốc tiêm phải chuyển hoá thể, dùng dầu thực vật mà khơng dùng dầu khống Dược điển nước khơng qui định cụ thể dầu thực vật dùng làm dung mơi pha thc tiêm, m chì nêu yêu cầu chât lượng đôi với dầu thực vật dùng pha thuốíc 111 tiêm Ví dụ, theo Dược điển Mỹ 26, dầu để pha thuốc tiêm dầu thực vật th u băng phương pháp ép, tồn thể lỏng suốt th nghiệm 10°c, có số xà phịng 185-200, sốiod 79-141, lượng acid béo tự lOg dầu tru n g hòa dung dịch n atri hydroxyd 0,020 N không 2,0 ml Khi cân trung tính hố dầu làm dung mơi để pha thc tiêm , cân tiên hanh qua bước: Xác định lượng acid béo tự có dầu theo phương pháp ghi Dược điển Tính tốn lượng n a tri carbonat cần để tru n g hoà h ê t lượng acid béo tự có lượng dầu cần trung tính Lượng n a tri carbonat dùng thực te phải gấp 2,5 lần lượng n a tri carbonat tín h tốn theo lý thut Phối hợp dung dịch đậm đặc n a tri carbonat vào dầu đun nóng trước đên 45°c, khuấy đều, để yên 24 giò, gạn lấy lớp dầu, lọc qua giấy lọc dâu, làm khan dầu n a tri sulfat khan, tiệ t k h u ẩn n h iệt khô 160°c Khi cần bảo quản dầu, nên dùng bình chứa sứ hay th ủ y tin h , khơng* dùng bình chứa kim loại (dovết ion kim loại xúc tác trìn h oxy hố acid béo khơng no có dầu),đậy kín trá n h ánh sáng Có th ể thêm c h ấ t chống oxy hoá a-tocopherol, butylhydroxyanisol (BHA), butylhydroxytoluen (BHT) D ầu thực v ậ t thường dùng dầu vừng, dầu lạc, dầu hướng dương, dầu ngô, dầu h t bông, dầu h t thuốc phiện, dầu th ầ u dầu H ay dùng n h ấ t dầu vừng th â n dầu vừng có chứa chất tự nhiên có tác dụng chống oxy hố nên dầu vừng rấ t ổn định (trừ để ánh sáng) • E th y l o lea t: E thyl oleat khơng có peroxyd m ột e ster acid oleic, dùng làm dung môi pha thuốic tiêm calciferol, deoxycorton acetat (BP 88) Thuốc tiêm pha với dung môi ester nhớt so với thc tiêm pha với dung môi dầu nên tiêm thuôc dễ dàng hơn, n h ấ t thịi tiết lạnh • B e m ỵ l b en zo a t: Benzyl benzoat dùng để làm tăn g độ ta n steroid dầu, ví dụ thc tiêm dim ercaprol (BP 88): Dim ercaprol 5g Benzyl benzoat 9,6 ml Dầu th ầu dầu vđ 100 ml Các thành phần khác công thức thuốc tiêm Đê đảm bảo chất lượng chê phẩm thuôc tiêm trìn h pha chê - san xuât, bảo quản sử dụng (ổn định vật lý, hoá học, bào chê, sinh khả dụng an toàn), dược chất dung môi, th n h p hần đa số thuốc tiêm cần có thêm th àn h phần khác Đó ch ất chống oxy hoá, châ't 112 HỖN DỊCH THUỐC MỤC TIÊU Trình bày sở lý thuyết cấu trúc hệ phân tán hỗn dịch Nêu chất chất rắn pha phân tán hệ Trình bày trường hợp cần thiết phải điều chế thuốc thành dạng hỗn dịch phương pháp điều chế Điều ch ế m ột s ố hỗn dịch thuốc thông dụng NỘI DUNG I ĐẠI CƯƠNG Định nghĩa, thành phần, đặc điểm hỗn dịch thuốc 1.1 Đ ịnh nghĩa Hỗn dịch thuốc t huôc lỏng để ng tiêm, dùng ngồi chứa dươc chất rắn khơnef ta n dưói dang h a t r ấ t nhỏ (đường kính > ,1 um) phân tán đống chất lỏng môi trường phân tán (chất dẫn) 1.2 Thành p h ẩn h ỗn d ịch th u ốc 1.2.1 Dược chất Dược ch ấ t hỗn dịch thuốc^ĩa^ac^ chất rắ n 'thực tế khơng ta n hoặớ ía T ĩt tãrTtrong chất dấn! Ngồi chất dẫn có m ặt đửợc chất khác hịa tan có tác dụng hợp đồng vối dược chất rắ n khơng tan Các dược chất rắn khơng tan thưịng gặp có hai loai: - Dược chất rắ n khơng tan có bề m át t iểu phân dễ thấm môi trường phân tán Nếu môi trường phân tán nước (và chất lỏng phân cực khác) th ì loại chất gọi chất dễ thấm nưỏc (thân nước hay sơ dầu) Ví dụ: MgO M gC 03,C aC 3, ZnO, b ism u tn itrat kiềm, số kháng sinh, sulfam id - Một số hợp chất có bề m ặt rấ t khó thấm nước gọi chất sơ nước (thân dầu) Ví dụ: terpin hydrat, long não, menthol, salol Có rấ t nhiều phương pháp để xác định khả thấm ướt chất lỏng bề m ặt tiểu phân chất rắn không tan t hơng dung n h ấ t xác định góc th âm chúng chất lỏng tiếp xúc 273 1.2.2 Môi trường phàn tán J \ - Mơi trường phân tá n hỗn dịch thuốc nước cất, ch ất lỏng phân cực_Jdxác (ethanol, glycerin ) loại dắu lỏng (không p hân cực), khơng có tác dụng dược lí chất lỏng tổng hợp bán tổng hợp khác r 'ị^ - Các chất bẩQy ậ dược chất (cả dược chất rắn khơng tan dược chất hịa tan môi trường phân tán) giúp cho dược chất khơng bị biến đổi vê hố học q trìn h bào chế bảo quản thuốc b - Các chất điều hương, điều vị (cho thuốc uống) Zị - Các chất bảo quản chống xâm nhập phát triển vi khuẩn, nấm mốc 1.3 Đ ặc điểm hỗn d ịch th u ốc Đặc điểm b ật n h ất dạng thuốc hỗn dịch dạng thuốc có cấu trúc thuộc Jhê_phân tán cờ học nên r ấ t không vững bền m ặt nh iêt đỏng hoc Pha phân tán dần dân tách khỏi môi trường phân tán v ề m ặt hình th cảm quan: hỗn dịch chất lỏng đuc t hể lỏng áó chứa môt lớ p đọnp ỏ đáy chai lăc nhẹ chai thuốc, cặn ph ân tán trò lai ch ất lỏng tái t n T Í T ẻ lr in g đ ụ c Ngồi cịn gặp dạng bột cốm nhỏ điều chế sẵn để trước dùng chuyên th àn h dạng hỗn dỊcK bàng cach lăc với chất dẫn thích hợp Vê cách gọi tên, giống n h ũ tương thuốc, thực tế hổn dich thuôc thường đựdc gọi iả a tlipn cách sử riụng Ví dụ: potio (nếu hỗn dịch nước làm pha chế theo đơn để bệnh nhân uống thìa), thuốc xoa (linimentum), thuốc bôi xức (lotio), thuốc súc miệng (gargarism ata), thuốc nhỏ m (oculo-guttae), thuốc tiêm thuốc tiêm tác dụng chậm, (vì thuốc tiêm dưối dạng hỗn dịch thường có tác dụng chậm tác dụng kéo dài) Về m ặt lí hóa, hỗn dịch thuốc hệ phân tán dị thể, cấu tạo pha phân tán rắn môi trường phân tá n long N hin cEũng tiểu phận r ắn phân tán hỗn dịch thuốc thưịng có đương kính từ đến hàng chuc micromet, lớn tiểu phân pha phân tán dung dịch keo nhũ tương Trong đa sô hỗn dịch thuốíc, tiểu phân dược chất rắ n phân tá n có đưịng kính lớn 10 micromet hệ phân tán di thể t hô, có trường hợp tiểu phân dược chất rắn phân tán có đường kính từ 0,1 - micromet nên hệ phân tán vi dị thể Trong nhiều trường hợp, môi trường phân tá n hỗn dịch thuốc lại dung dịch dược chất chất phụ nhũ tương nên hệ phân tán phức tạp: dung dịch - hỗn dịch hỗn dịch - nhũ tương Cũng cần lưu ý dạng thuốic mỡ, thuốc đ ặt thuốc phun mù (aerosol) ta gặp sơ' chế phẩm có cấu trúc gần giống hỗn dịch, nói cách khác hệ phân tán dị thể dược chất rắn m ột chất dẫn Nhưng khác với hỗn dịch, chất dẫn chế phẩm chất thê mềm thê khí nên chê phẩm có nhiều đặc điểm khác sử dụng khác với hỗn dịch, khơng xét phần 274 Phân loại 2.1 Theo ngu ồn g ố c c c ch ấ t dẩn Hỗn dịch nước, hỗn dịch dầu, hỗn dịch glycerin 2.2 Theo đuởng dùng Hay gặp n h ất hỗn dịch nước ba dạng: uống; tiêm da, tiêm bắp (khơng tiêm hỗn dịch thuốíc vào m ạch tuỷ sơng) dùng ngồi Các dịch dầu gặp dạng tiêm bắp dùng Hỗn dịch - nhũ tương gặp hai dạng uống dùng ngồi 2.3 Theo k íc h thư ớc c c tiểu p h â n d u ợ c c h ấ t rắn p hân tán: Có thể chia làm loại hỗn dịch: - Hỗn dịch thơ cịn gọi “hỗn dịch p hải ịắc” tiểu phân dược chất rắn có kích thước từ 10 - 100 micromet nên chịu tác dụng chủ yếu trọng lực thường tách lớp, đóng cặn đáy chai trìn h bảo quản, nên trước dùng phải lắc chai thuốc để lập lại trạn g th phân tán đồng Các hỗn dịch thuốc điều chế theo đơn phòng bào chế nhỏ phương pháp phân tá n học dùng phương tiện th ủ công thô sơ lắc chai nghiền quấy bàng cối chày thuộc loại hỗn dịch thô - Hỗn dịch m ịn cịn gọi “hợp dịch đục”, tiểu p hân dược chất rắn phân tán có kích thước khoảng ,1 -1 micromet, nhỏ gần h t keo, tiểu phân tu ân theo chuýển động Brown tượng nhiệt động học khác nên chúng hệ phân tán vững bền thường thấy ỏ trạn g th chất lỏng đục Về m ặt cấu trúc lí hoá, hỗn dịch hệ phân tá n vi dị thể Ưu, nhược điểm dạng thuốc hỗn dịch u đ iể m : - Có th ể chế dược chất rắ n k h ơng hịa ta n r ấ t hịa ta n chất dẫn thơng thường dạng thuốc lỏng để có th ể đưa thuốíc vào nhiều đường so với điều chế th n h dạng thuốc rắ n (ví dụ: để tiêm, để nhỏ lên niêm m ạc h ìn h thức địi hỏi thuốc ph ải th ể lỏng) đê sử dụng dạng thuôc uông dễ dàng cho trẻ em - H ạn chê nhược điểm sơ dược chất m hịa ta n khơng vừng bền mùi vị khó uỏng có tác dụng gây kích ứng niêm mạc tiêu hố Ví dụ: cloram phenicol kháng sinh dùng cho trẻ em điều chế dạng dung dịch có vị rấ t đăng, khó uống khơng vững bền mơi trường nước, người ta khơng chê dưối dạng dung dịch mà dùng cloram phenicol ste a t p alm ita t ester cloramphenicol vói acid béo, khơng tan nước nên khơng có vị đăng, để điều chế dưối dạng hỗn dịch nước dùng cho trẻ em Đôi với nhiều kháng sinh khác tetracyclin, penicilin cần chế dạng thuốc lỏng để uống thường chế dạng hỗn dịch 275 - Làm cho dược chấtcỊÓtác dụng chậm han-nhưng bền_hơnhoặc hạn chế tác dụng thuôc chỗ Ví dụ: tiêm penicilin dạng dung dịch nước có táe dụng dược lí nhanh, m ạnh lại bị thải trò rấ t n h an h liên phải tiêm nhiều lần ngày trì nồng độ cần thiết m áu Nếu dùng dạng hỗn dịch tiêm có tác dụng chậm hơnj)hư ng kéo dài nên giảm sô' lần tiêm ngày đợt điều trị Vì vậy, ngưòi ta thường gặp dạng thuốc tiêm hỗn dịch penicilin dầu bột penicilin -^procain để trước dùng lắc với nước cất chuyển th àn h thuốc tiêm hỗn dịch - Các muối chì có tác dụng sá t khuẩn, làm săn se nên có th ể dùng làm thuốic sát khuẩn lại rấ t độc hấp th ụ vào m áu Vì vậy, để hạn chế tác dụng chúng chỗ da niêm mạc nơi dùng thuốc, ngưòi ta không điều chê dạng dung dịch mà thường chê dạng hỗn dịch Điển hình cho loại nước trắn g điều chê cách lắc dung dịch acetat-chì kiểm với nước thường theo tỉ lệ 0,2% N h ợ c điểm : - Vối chất hệ phân tá n dị th ể (cơ học) dạng thuốc hệ phân tán không bền_về m ặt nh iệt động-học nên thưịng khó điều chế không ổn định - Nếu không điều chế sử dụng cách cẩn th ậ n khơng đảm bảo liều lường mơt cách 'chính xác dược chất rắn phân tán gây tác ỈỊại-eho bệnh nhân Yêu cẩu chất lượng thuốc hỗn dịch Xuất p h át từ đặc điểm vững bền dạng thuốc hỗn dịch phân tích để đảm bảo sử dụng dược chất rắ n không tan phân bố liều thuốc, Dược điển Việt Nam quy định phải thuốc hỗn dich vào chai có dung tích lớn thê tích c ủ a JJac cầtt đựng, chai phải dán nhãn phụ ‘7ăc trước dùng” yêu cầu thuốc hỗn dịch phải đảm bảo: “K hỉ đ ể yên dược chầt rắn phân tán có th ể tách thành lớp riêng p hải trở lại trạng thái phân tán đông chất dẫn lắc nhẹ chai thuốc 1-2 p h ú t giữ nguyên trạng thái phân tán vài p h ú t” Ghất lượng lí tưởng đối, với dịch thuốc phải ln trạn g th ổn định, nói cách khác tiểu phân dược chất rắn không tan phải trạ n g th phân tá n đồng chất dẫn, thực tế thực điều môi trường phân tán chất lỏng (chỉ thực môi trường phân tán chất mềm thuốc mỡ, thuốc đặt ) Yêu cầu tối th iểu nhằm đảm bảo sử dụng thuốc, lượng dược chất phân phối tương đối liều Một vài phút khoảng thòi gian đủ để phân liều Do đó, trước sử dụng ta lắc nhẹ chai thuốc mà tiểu phân dược chất rắn dễ dàng nhanh chóng trớ lại trạn g thái phân tán ban đầu giữ nguyên trạ n g th i khoảng thời gian vài p h ú t dám bảo việc phân chia liều lượng thuốc tường đổĩ _chinh xác, Tuy vậy, thực tế đôi với hỗn dịch thuốc, rấ t khó đảm bảo dược chất rắ n phân phối cách hồn tồn xác liều dùng nên để đề phòng tai 276 biến ngộ độc xảy ra, n h ất bệnh nhân không thực hướng dẫn, không lắc chai thuốc trước dùng H ầu tấ t Dược điển quy định không đước phép đ iề u chấcác dườc chất độc hảnpr A fì dưóị Hang hnn dịp.Ịi chúng khơng hốã tan mơi trưịng phân tả n II CHẤT GÂY THẤM - Ổn ĐỊNH HỖN DỊCH THUỐC ti Với dược chất rắn (pha phân tán) khó thấm mơi trưịng phân tán, muốn thu hỗn dịch có độ ổn định mong muôn nh ấ t thiết phải dùng chất prậy th ấm Các loại chất dù nguồn gốc, tính chất khả gây thấm chế gây thấm có khác n hau nnưng có m ặt chúng làm cho bề m ăt tiểu ph ân chất rắn trỏ nên dễ thấm mơi trường phân tán iĩơn, Nhìn c h u n g tất chất nhũ hoả ổn đinh đước dụng điều chế nhũ tương thuốc đềụ sử dụng làm chất gậy th ấm cho hỗn dich (xem phần nhũ tương thuốc) \ III CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN s ự HÌNH THÀNH, ĐỘ Ổn ĐỊNH VÀ SINH KHẢ DỤNG CỦA THUỐC HÔN DỊCH Ầnh hưởng tín h thấm mơi trưịng phân tán chất rắ n khơng-tan: Muốn cho hỗn dịch dê hình th àn h có độ vững bền cao, tiểu phân dược chất rắn phải dễ thấm môi trường lỏng (chất dẫn) Vì có vậy, tiểu phân dễ phân tán vào chất dẫn, không dễ dàng tập hợp kết dính lại với để thúc đâv trìn h tách lớp dễ dàng trở lại trạn g th phân tá n chất dẫn ta lắc chai thuốc " — Trong sơ' dược chất khơng hịa tan đem chế hỗn dịch thuốc có loại có chất dễ thấm chất dẫn có loại thấm khơng thấm Các dược chất có tính chất nói gọi quy ước th â n nước (sơ dầu) sơ nước (thân dầu) Thân nước gồm chất khơng hịa ta n có bề m ặt dễ thấm nưốc Điển hìHĨTve^các loại chất là: muôi bism uth (carbonat n itra t bas*1) calci carbonat, m agnesi oxyd m agnesi carbonat, kẽm oxyd, sulíam id sơ" kháng sinh Ví dụ 'im chất có bề m ặt khó thấm nưóc lại dễ thấm dầu ỉonaptol, long não, menthol, Iữu huỳnh, bột talc Xét m ặt kỹ th u ậ t điều chế hỗn dịch thuốc nước hay gặp nhất, thực hành thấy rằng: Đôi với dươc chất rắn th â n nước, dễ dàng th u đươc hỗn dich thuốc nước đ ạt yêu cầu chất lượng Như phân tích trên, tiểu p hân chất có bề m ặt dễ thấm nước nên dễ dàng phân tá n vào nước bao phủ lớp áo nước (vỏ hydrat) đókhó kết lại với tạo th n h h t to Như vậv, trìn h tách lớp (sa lắng lên bề mặt) tiểu phân không bị thúc đẩy n hanh tách ra, tiểu phân có lớp áo ngăn cách nên đứng cạnh tách riêng rẽ tạo th àn h khối 277 này^cịn có_thẽ ion hố hoăc hấp phu ion cổ môi trự d n x lỏng để tạo xung quanh m ìn h lóp điện tích đơịjgolĩlỉu~xac đinh N hư cac tiễu phân tích_d iâĩư:ùng dấu chúng có lực dắv tĩnh riiện n ên h n chế khả chúng tập hợp đê kết vón với n h au th àn h h t to hơn, dễ dàng tách khỏi môi trường phân tán Đối vói dược chất rắ n sơ nước, có th ể dễ dàng th u hỗn dịch dầu đ ạt chất lượng yêu cầu T rái lại, đem điều chế hỗn dịch nưóc th ì hỗn dịch khó hình th àn h khơng ổn định khơng có biện pháp đặc b iệt để biến chúng th àn h th â n nước Do bề m ặt tiểu phân n àỵjdiông-thấm nước Hiện tượng th ể rõ rệ t ta rắc chai thuoc để khôi phục lại trạng th phân tán Để biến dược chất r ắ n sờ nước th àn h th ân nitóty-thưtìng dùng, chất diện hoạt Như ta biết dễ thấm hay không tiểu p hân m ộ tcM T rẩrTđỏĩvới chất lỏng khôrvg phụ thuộc vào chắt rắ n mà phụ thuộc vào sức căng bể m ăt tiếp xúc h pha rắ n lỏng Sức căng bề mặt tiếp xúc lớn, tiểu phân chất rắ n khó thấm ch ất lỏng nên cách làm giảm sức căng bề m ặt tiếp xúc này, làm cho tiểu phân ch ất rắ n dễ thấm môi trường phân tán ^ỹõac c h ấ t^ iệ n J i ạt: với phân tử cấu tạo gồm h phần: phân cực th â n nước khôrrgTpMrTcực th ân dầu, nên cho vào hai pha rắ n lỏng hỗn dịch, phân tử đÌELbJtưềRg-ẻ-bể-mă^liế p xúc hai pha-tao-nẳn m àng đốn phân tử, đa^hâa-úLiiQ ặc-ioB- bao bọc, xung qu an h tiểu p h ân dược ch ất rắn , đồng thời làm giảm sức căng_bề m ặt tiểu p h ân dươc ch ấ t rắ n vói c h ất dẫn mà thực chất làm giảxxL_sjýỉc-cáng-bề m ặt của^chất-dẫn Và làm c5õ~cac~tiểu p h â iu iày dễ thấm chất dẫn Ngoài làm giảia-sứ(Lcãng bề m ặt tiếp xúc hai pha rắ n lỏng hỗn dịch, chất diện hoat làm giảm lường bề m ặt tư hệ làm cho h ê trỏ nên bên hd.n Yẩ ja ặ t_ n h iệt động hộc Khi sữ dụng với tác dụng đây, hỗn dịch thuôc, cac chất diện hoạt gọi cách qụy ước chất gây phân tá n chấ t gây th ấ m thực - ổn định Để biến dược Ặhất rắ n sờ nưóc th n h th â n n w , n ẹrọải chấ t diên hoat cịn có thê dùng chất ken t h ân nước m ột sô" chất._răiL:vô thẩn-nước ỏ dạng h t rấ t nhỏiàxnxhấLgâỵ- thấm Cơ chế q trin h nói trê n giải thích th àn h lóp áo th ân nước, dê thầm nưỏc hx)Ịi_nên làm cho tiểu phân trở J,hanhjlê thấm nướcjvà dễ p hân tá n yặcLnước Lớp áo tạo bề m ặt tiểu phân dược chất rắ n c h ất keo th â n nước chất vô th â n nước, chất diện hoạt ion hoá thường ' 278 ĩ /I *N T t ích điện nên làm cho tiểu phân dược chất rắn đươc bao có lực đẩy tĩn h diện, có tác dung han chê táp hớp kất-Síán chúng, giơng trưànỊphạp dược chất rắ n th ân nước Tuy nhiên, cần lưu ý răng, kỹ th u ậ t điều chế hỗn dịch thuốc, việc sử dụng chất gây thấm phải đáp ứng kết hợp yêu cầu khác dạng thuốc Vì vậy, phải tuỳ theo điều kiện cụ thể mà lựa chọn cho thích hợp ? HX' N hìn chung, để điều chế c c ^ ỗ n dich thuốc tiong có dược chất rắ n sơ nước, người ta hay dùng chất keo t h ả r / nứóc c h ấ t r ắ n th â n nưổc dạng h t nhỏ làm chất gây thấm Vì chất có ưu điểm khơng có mùi, vị k h n g có tác dung dươn lí riêng kp Ngồi t ác dung gậy thấm cịn có tác dũng ổn định chúng làm tăn g nhót mơi trirànrr pbnn-tnn có khả che au mùi, vị khó uổng dược chấ t hạn chế tác dụng gây kírh íirng fíủa dướn chất niêm mạc m ay tiêu hố khơng thích hợp khơng đ ạt độ tinh khiết, không yững bền theo yêu cầu 11 A_ _ _ _ _ _ _ _ *1 ’ _ _ A r~ ỉ _ _ _ _ _ _ _1 A _ _ _1 • J A_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _/,• _ _Ặ X Ạ 11 / A_ _ A' ÁkũLốc dùng ngồi, chất khơng thích hợp thường để lại lớp màng khơ cứng, gây kích ứng chỗ bơi thuốc nưóc thuốc bốc Đối với hai dạng thuốc nói trên, th ường dùng chất diện hnại- làm chất gây phản tán gây thấm chất có khả gây phân tá n manh, nên dùng nồng độ nhỏ đủ gây tác dụng cần th iế t mắc nhược điểm kể Phần lớn chất diện hoạt, chấ t keo th â n nựóc chấtxắn-vơ -CCÍ-CI d n g jiạ t nhỏ hay làm chất gây thấĩp hoăc ổn định, kỹ th u ậ t điều chế hỗn dịch thuốc, hợp chất hay dùng làm chất n h ũ hoá kỹ th u ậ t điều chế nhũ tương thuốc nên trìn h bày phần nhũ tương Êâc_ghất diện hoạt/ hay dùng làm chất gây thấm để chế hỗn dịch thuốc uống, thuốc tiêm gồm: poly&orbat, lecịthin cholesterol Span (nếu hỗn dịch thuốc tiêm dầu) Đê chế hỗn dịch t huốc dùng hay dùng xà phồng kim loại, hoặcj cà phịng aaB b u cd, d ân chất am oni bậc 4, cồn thuốc chế từ cac liệu ehứa saponm Các chất keo th ân nước hay dùng n h ấ t loại gôm, pectin dẫn ch ất celỊuloãẽlĩan rc M trg ầ y thấm ổn định hai loại thuốc hỗn dich.^iiống-^à_dùng Ịigoàir,- để nho lên niêm m ạcrm ắt' m uĩ Cá^ châVrắTi vô hay dùng n h ấ t cho thc dùng ngồi bentonit m agnesi hydroxyd Về yếu tô" khác ảnh hưởng đến độ ổn định hỗn dịch (tỷ trọng hai pha kích^thước tiểu phân phân tán, độ nhớt mơi trường p h ân tán) m inh hoạ hệ thức Stockes: ( A V' / lc L 279 v = r2(d1- d 2)g Trong đó: - *■- ' J' I ị .ị :: i • V: vận tốc tách tiểu phân pha phân tá n khỏi môi trường p hân tán d,: tỷ trọng pha phân tán d2: tỷ trọng mơi trường phân tán r : bán kính tiểu phân pha phân tán rj: độ nhớt môi trường phân tán g: gia tốc trọng trường Hỗn dịch ổn định vững bền vận tốc tách tiểu phân dược chát rắn nhỏ; nói cách khác, độ vững bền hỗn dịch đại lượng nghịch đảo vận tốc phân lớp nói Gọi u độ vững bền hỗn dịch ta có: TI -u =—= V r2(d1- d 2)g Từ hệ thức ta thấy hỗn dịch ổn định vững bền khi: - Hiệu sô" tỷ trọng dựơc chất rắ n phân tá n chất lỏng môi trường phân tán nhỏ - Kích thước tiểu phân phân tá n bé./ Để làm giảm kích thước tiểu phân có th ể dùng lực gây phân tá n m ạnh chất gây thấm có khả gây phân tán (chất diện hoạt) - Độ nhớt chất dẫn lón Tuy nhiên hỗn dịch dạng thuốc lỏng nên tăng độ nhớt môi trường phân tá n lên vô hạn IV KỸ THUẬT ĐIỂU CHẾ HỗN DỊCH THUỐC Các trường hợp điểu chế thuốc thành dạng hỗn dịch quy mô cơng nghiệp, việc sản xuất thuốíc hỗn dịch dạng thuốc khác, người pha chế phải tu â n th ủ cơng đoạn q trìn h sản x u ất ghi quy trìn h cách nghiêm ngặt xác Tuy nhiên thực tế, n h ất quy mô sản xuất nhỏ pha chế theo đơn bệnh viện hiệu thuốc, lúc đơn nghi rõ dạng thuốc cần pha nên người trực tiếp bào chê dựa sở phân tích th n h p hần thuốc m định dạng thuốc phải điều chê cho thích hợp Th i ràng găp-bốft~taiòng IiỢg_phjn điểu chế thuDC-4fmg_hỗn dịch: (1) Trong đơn có m ặt dược chất rắ n thực tế không ta n môi trường phân tán lỏng (2) Trong đơn có m ặt dược chất rắ n thực tế không ta n dung môi kê độ tan dược chất thấp mà khối lượng dung môi không đủ để 280 tạo th àn h dung dịch th ật Trường hợp thực chất môi trường phân tán hỗn dịch dung dịch bão hồ dược chất rắn tan (3) Có kết tủ a thay đổi dung môi phôi hợp th àn h phần chế phâm Kết tủa tạo không làm thay đổi chất hoá học dược chất mà làm thay đổi tính chất vật lí (độ tan) chất lỏng (4) Kết tủa phối hợp dung dịch chứa chất có phản ứng hố học với để tạo th àn h chất khơng tan dung mơi dung dịch Các chất kết tủa không chất hoá học với chất tham gia phản ứng, chất kết tủ a phải có tác dụng dược lí mong mn (dược chất) Nếu khơng coi tượng tương kị đề cập phần “Tương kị - Tương tác” bào chế Vì vậy, điều chế hỗn dịch thc có hai phương pháp: - Phương pháp phân tán (áp dụng cho trường hợp thứ n h ấ t thứ hai) - Phương pháp ngưng kết (áp dụng cho trường hợp thứ ba thứ tư) Kỹ thuật điều chế hỗn dịch thuốc 2.1 Phư ơng p h p p hân tán à' ' V ĨT3 ’ ~ ’• Dựa sỏ phương pháp học (nghiền, xay, khuấy, trộn ) phương pháp dùng siêu âm để phân chia dược chất rắ n th àn h tiểu phân nhỏ phân tán vào chất dẫn Trong thực tế, phương pháp phân tá n cờ học phương pháp chủ yếu áp dụng việc điều chế thuốc hỗn dịch có dườc chất rà ĩA h ỏ ĩĩg l iỗãrtan ^, hốc rãtT ĩthịaT an chất dẫn thuốc, đồng thời không hịa tan hịạ tan nước, khơng hòa tan loại dầu thực v ật ethanol C ách tiế n h n h : quy mơ sản xuất lốn có th iết bị khí hố thường tiến h àn h nghiền dược chất rắn đến độ m ịn xác định, sau rây qua hai cỡ rây thích hợp để dạng h ạt đồng Cuối cho hỗn hợp th u chạy qua m áy xay keo để làm mịn quy mô bào chê nhỏ với phương tiện th ủ công thô sơ cối chày thường tiến h ành trìn h điều chế qua ba bước: Nghiền khô: Nghiền dược chất rắn cối đến JỈỘ mịn tối đa (bằng cách nghiền khô với cối chày) Nếu sô" lượng dược chất rắn tương đốì lớn phải rây qua hai cỡ rây thích hợp để tiểu phân dược chất rắn đồng Ngh iền ướt: Chia làm hai trường hợp - Nêu dược chất răn dê thâm chất dẫn (ví dụ chất dẫn nước mà dược chất ch ất th ân nước) thêm vào bột dược chất rắn lượng chất dẫn vừa đủ tạo th n h khôi bột nhão đặc tiêp tục nghiền kỹ th u khôi bột nhão th ậ t mịn Lượng chất dẫn cần dùng giai đoạn thường khoảng 1/2 lượng bột dược chất 281 -N ế u dược chất rắn khó thấm c h ấ u iẫn (ví dụ chất dẫn nước mà dược chất chất sơ nước) th ì thêm vào bột dườc chất lương dich th ể chất^gây thấm lượng bột chấ t gây thấm lượng chất dân vừa đu tạo th n h với bột khối nhão đặc tiếp tục nghiền kỹ th u khối bột nhão th ậ t mịn Phân tán khối bột m ịn nhão dược chất rắn vào chất dẫn: Thêm dần lượng nhỏ chất dẫn vào khơi bột m ịn nhão nói vừa thêm vừa nghiền khuấy lắng gạn Đóng hỗn dịch th u vào chai Nếu chất dẫn có độ nhót th ấp dược chất chất có tỷ trọng lớn, để đảm bảo th u tiểu phân dược chất rắ n có kích thước tương đối đồng đều, khâu phân tán dược chất vào chất dẫn nên k ết hớp nghiến lắng gạn Tiến hành cụ thể sau: sau th u khối bột nhão mịn, thêm m ột lượng nhỏ chất dẫn vào khuấy để lắng hỗn hợp ì - p h ú t gan cẩn th ậ n lớp chất lỏng đục vào chái Nghiền kỹ cặn lại cối, đoạn lại cho thêm lượng chất lỏng vào nghiền lắng gạn Cứ tiếp tục dùng hết lượng chất dẫn để chuyển bột dược chất th n h hỗn dịch Cần lưu ý điều chế hỗn dịch thuốíc phương tiện th ủ cơng thơ sơ n ện tien hành th ậ t kỹ k h âu nghiền ựổt ch ấ t r ắ n k hâu q uvất định độ mịn hôn dịch th u Lượng chất lỏng thêm vào bột dược ch ất để nghiền ưót chĩ nên vừa đủ để tạo th àn h khối bột nhão đặc, tức vừa đủ để làm mềm nỏ dược chất rắn Khơng nên cho nhiều q hợp lỏng, m a sát, khó nghiền khơng đạt độ mịn cao Không đươc loc hỗn dịch thuốc sau điểu chế, dược ch ất rắn chất dẫn đem điều chế hỗn dịch phải đảm bảo độ tin h k hiết theo quy định Các dung dịch dược chất chất dẫn đem chế hỗn dịch phải lọc (nếu cần) trước phổi hợp vối dược chất rắ n không ta n để tạo th n h hỗn dỊCh Khi gặp công thức thuốc hỗn dịch phức tạp (là hệ phân tán kết hợp dung dịch - hỗn dịch hỗn dịch - nhũ từơng ) cần dựa vào tín h chất lí hố chất có công thức mà vận dụng k ết hợp phương pháp hịa tan, nhũ hố để điều chế chế phẩm cách hợp lí Ví dụ: H ỗ n d ic h B a c tr im Công thức: Sulfamethoxazol Trim ethoprim 2,4g 0,48g Ị' 0,136g N ipagin -NaCMC 'Ăõì ỉ-lA11 N atri saccharin ^ M 'T w een 80 diìn''-1 Propylenglycol 282 0,3g 0,06g 0,12g 2,4g Acid citric 0,064g C hất thơm vđ 60ml Nước cất vđ Kỹ thuật bào chế: - Cân sulfamethoxazol trim ethoprim , nghiền mịn, trộn th n h bột kép - Ngâm NaCMC (natri carboxymethyl cellulose) khoảng lOml nước ấm cho trương nỏ hoàn toàn, thêm Tween 80 trộn - Cho hợp dịch vào cối có bột kép, nghiền kỹ th àn h bột nhão - Hòa tan nipagin vào propylen glycol, hòa tan natri saccharin acid citric vào nước, phối hợp hại dung dịch làm chất dẫn kéo dần hỗn dịch vào chai - Thêm chất thơm - Thêm nước cất vừa đủ, lắc - Dán nhãn quy chế, có nhãn phụ “lắc trước dùng” Thuốc uốhg điều trị bệnh nhiễm k huẩn đưịng hơ hấp (viêm khí quản, phế quản), đường tiêu hoá, đường tiết niệu-sinh dục Chất lượng thành phẩm : Theo tiêu chuẩn sở 2.2 Phư ơng p h áp n gu n g kết Dựa sở trìn h kết hợp tiểu phân kích thước bé ion, phân tử, micell th àn h tiểu phân lớn có kích thưốc đặc trư ng cho tiểu phân hệ phân tán hỗn dịch (đường kính lớn 0,1 micromet) Trong thực hành, phương pháp thường áp dung để điều chế hỗn dịch thttếc mà t r ong trìn h điểu chế dược chất ră n dạng tieu ph ân phân tánJxQng chấL dân đước tạo dạng kết tụ a~ Kết tủ a thường pha chế phối hợp dược chất với chất dẫn xảy tượng có sơ”dược chất bị thay đổi dung môi phản ứng trao đổi ion với n h au để tạo chất khơng hịa tan r ấ t hịa ta n trong, chất dẫn Ngồi áp dụng phương pháp để điều chế thuốc hỗn dịch th àn h p hần có dược chất rắ n khơng hịa tan chất dẫn thưốíc lại rấ t dễ ta n dung môi trơ khác ^ Ví dụ: Rp! Long não Nưóc cất vđ 0,2 g 100 ml D.s súc miệng Đơn thụôc nguyên tắc điều chế phương pháp phân tán hôn dich th u rấ t thô Hỗn dịch mịn rấ t nhiều điều chế phương pháp ngưng kết 283 Long não rấ t tan nước lại rấ t dễ tan ethanol cao độ nên có thê chế hỗn dịch cách hòa tan long não lượng ethanol thích hợp ngưng kết long não vào nước để tạo thành hỗn dịch K hi áp dụng phương pháp ngưng kết cần lưu ý: Để th u hỏa dịch có chất lượng cao kết tủ a rấ t mịn, dược chất kết tủa chất khó thấm mơi trường phân tán, phải tiến hành kết tủ a có m ặt ch ất gây thấm Tý lệ chất gây thấm dùng tuỳ thuộc vào mức độ thấm chất k ết tủ a (khó thấm không thấm môi trường phân tán) 2.2.1 Ngưng kết thay đổi dung môi Đối với trường hợp hỗn dịch tạo có sơ' dược chất bị thay đổi dung môi kết tủa đem pha chế hỗn hợp với chất dẫn (ví dụ chế potio lotio có kê phối hợp với cồn thuốc cao lỏng điều chế từ dược liệu chứa tinh dầu chất nhựa với chất dẫn nước) phải trộn trước dung dịch dược chất kết tủa với dịch thể chất th ân nưốc (như siro, dung dịch chất keo thân nước, glycerin, Tween 80 ) phối hợp từ từ hỗn hợp vào tồn lượng chất dẫn, trìn h phối hợp phải ln quấy trộn Ví dụ: Rp Dung dịch n a tri brom id 6% 200ml Cồn convallaria 8g Cồn valerian 8g Hai loại cồn thuốc có đơn điều chế phương pháp chiết xuất dùng cồn 70° Các hợp chất tan cồn 70° có dược liệu, ta n nưóc, phơi hợp với dung dịch n a tri bromid kết tủ a tạo th àn h hỗn dịch đục Hiện tượng kết tủ a rõ phối hợp loại cao lỏng mà dung môi chiết xu ất cồn cao độ Ngoài cồn thuốc chứa tinh dầu (tiểu hồi, bạc hà ) phối hợp vổi nước củng kết tủ a hợp chất không tan nước (anethol, m enthol ) 2.2.2 Ngưng kết phản ứng hoá học tạo tủa Đối với trường hợp hỗn dịch tạo chất phản ứng trao đổi với nhau, tạo thành chất khơng hịa tan chất dẫn (chất k ết tủ a có tác dụng dược lí mong mn), phải dùng tồn lượng chất dẫn có cơng thức đơn thc đê hịa tan riêng chất th àn h dung dịch th ậ t lỗng phơi hợp với nhau, đồng thịi khuấy trộn để phân tán đểu Ví du: Rp Kẽm sulfat 0,25 g Chì Acetat 0,25 g Nước cất 180 ml M.f Susp 284 Là chế phẩm có tác dụng sát khuẩn làm đưịng tiết niệu Khi phối hợp dung dịch hai muối trên, xảy phản ứng trao đổi tạo th àn h kẽm acetat tan nước chì sulfat kết tủa rấ t mịn: ZnSO, + Pb(CH3COO)2 - ► PbSO< + Zn(CH3COO)2 Hoặc hỗn dịch nước Fe(OH)3 MgO dùng để chông ngộ độc asen Khi uống vào dày Fe(OH)3 kết hợp với As20 tạo th àn h FeA s03 không tan chất độc bị loại ngồi thể qua đưịng tiêu hố Cũng cần lưu ý thêm kỹ th u ậ t điều chế hỗn dịch thuốc, có nhiều trường hợp phải áp dụng kết hợp hai phương pháp phân tán ngưng kết nói để thu chế phẩm Ví dụ: Rp Benzonaphtol 0,2 g Cồn kép opi-benzoic 15 g Siro đơn 30 g Nước cất vđ 100 ml M.f potio Đơi với benzonaphtol áp dụng phương pháp phân tá n học để điều chế th àn h hỗn dịch nước, cồn kép opi-benzoic tạo th n h hỗn dịch phối hợp với nước cồn thuốíc có chứa acid benzoic, long não tinh dầu tiểu hồi dễ tan cồn cao độ nên bị kết tủ a (ngưng kết) bị thay đồi dung mơi đem phối hợp với nước Đội vói hỗn dịch thuốc tiêm thuốíc nhỏ m m ặt kỹ th u ậ t điều chế có số đặc điểm khác so với kỹ th u ậ t điều chế chung nói trê n nên trìn h bày chương dạng thuốc Bột cốm để pha hỗn dịch Đối vói sơ' dược chất khơng vững bền chất dẫn (ví dụ số kháng sinh khơng bền mơi trưịng nước) thường khơng điều chế th ẳn g dạng hỗn dịch mà điều chế dạng bột cốm nhỏ (đường kính từ 0,5 - mm) Trong th àn h phần có sẵn chất gây phân tán ổn định, để trước dùng chuyên th àn h dạng hỗn dịch cách lắc với chất dẫn thích hợp Vi dụ: Bột tetracyclin đế pha hỗn dịch Tetracyclin base Acid ascocbic Bột đường 2g 0,5 g 35 g 285 Calci ciclam at Tween 80 Tinh dầu để làm thơm 0,5 g 0,05 g vđ kháng sinh sulfam id đ ể pha hỗn dịch Fram icetin sulfat Phtalyl sulfathiazol 5g 50 g Bentonit 10 g Pertin 5g Acid sorbic 2,8 g Tá dược thơm vđ 100 g V KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG HỗN DỊCH THUỐC Dược điển Việt Nam chưa quy định cụ thể vê' phương pháp kiểm tra chất lượng chung hỗn dịch thuốc Theo tài liệu áp dụng nhiều phương pháp đê kiểm tra mức độ phân tán, đồng hình dạng kích thước tiểu phân dược chất rắn phân tán, vận tốc lắng cặn, độ nhót hỗn dịch Có th ê k iể m tra: - Mức độ phân tán đồng dược chất rắn không tan: lắc chai thuốc, chia thành liều, ly tâm lấy cặn đem cân Sau lắc, lượng chất rắn có liều phân chia chênh lệch không đáng kể - Áp dụng phương pháp soi kính hiển vi để quan sát hình dạng, đo độ lớn đếm sơ' lượng tiểu phân dược chất rắn có thể tích xác định hỗn dịch, dùng loại dụng cụ giông buồng đếm hồng cầu - Xác định vận tốc lắng căn: lắc hỗn dịch, cho th ể tích xác định vào ơng đong đọc tích lóp cặn sa lắng sau khoảng thời gian xác định Nhiều tài liệu thông n h ất tiêu chuẩn hỗn dịch đ ạt chất lượng tố t sau 24 giị lớp cặn chiêm khơng q 85% thể tích so với th ể tích biểu kiến ch ất rắ n có lượng hỗn dịch đem xác định dễ dàng trỏ lại trạ n g th p hân tá n đồng khuấy trộn lắc Cũng áp dụng phương pháp cân để cân lượng cặn sa lắng sau khoảng thời g an, xác định lập đồ th ị vận tốc lắng cặn Hiện na ỉ, áp dụng nhiều phương pháp lí hố xác định hình dạng, cấu trúc, kích thước tiểu phân dược chất rắn, vận tốc lắng cặn, đặc tính lưu biến (rheology) hệ thay đổi đặc điểm nói sau khoảng thời gian bảo quản 286 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng việt: Dược điển Việt Nam I, II & III, NXB Y học, 1971, 1994 & 2002 Bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược - Hà Nội Kỹ th u ậ t bào chế dạng thuốc, tập I, NXB Y học, 1991 Tiếng Anh: Aulton E M., (1998), Pharm aceutics: The Science of Dosage form Design, Churchill Livingstone Banker G s and Rhodes C.J., (1996), M odern Pharm aceutics, Second Edition, Marcel Dekker, Inc Becher p, (1985), Emulsions Theory and Practice New York B ritish Pharm acopoeia, 1993 & 1998 Florence A.T., Attwood D., (1990), Physicochemical Pharm acy, M acmillan press London, Hong Kong principles of Handboook on irỹectable Drug, N inth edition, Lawrence A Trissel, 1996 Indra K.Reddy, (1996), Ocular T herapeutics and D rug Delivery, A M ultidisciplinary Approach, L ẩncaster - Base 10 K enneth E Avis, et al., (1996), The Theory and P harm aceutical Dosage Forms, volume 2, Marcel Dekker, Inc 11 Lachm an L., Lieberm an A.H., Kanig J.K (1996) the theory and Practice of Ind u strial P harm any Marcel D ekker Inc New York 12 M artin A., (1993), Physical Pharm acy, F ourth Edition, Lea & Febiger, London 13 Philip s (1997) Emulsion Science Academic Press London, New York 14 Salvatore Turco and Robert E.King, (1987), Sterile Dosage Form s T heir P reparation and Clinical Application, T hird edition, Lea & Febiger 15 The U nited S tates Pharm arcopoeia, 24, 2000 16 Winfĩeld A.J., Richards R.M.E Churchill Livingstone New York (1998), P harm acentical Practice 287 ... tiêm thuốc - Gía chế phẩm thuốc tiêm thường cao so với dạng thuốc khác 106 II THÀNH PHẦN THUỐC TIÊM Trong chế phẩm thuốc tiêm thường có th àn h phần là: - Dược chất - Dung môi - Các th àn h phần. .. phenobarbital 25 4 ,22 0 ,24 8,0 0,14 Natri phosphat khan 141,98 0,53 17,7 0,31 Natri phosphat.7H20 26 8,08 0 ,29 9,7 0,17 Natri sulíit 126 ,06 0,65 21 ,7 0,38 Natri sulíacetamid 25 4 ,25 0 ,23 7,7 0,14... 3 .2 Một số hệ đệm hay dùng pha chế thuốc tiêm Hệ đệm Khoảng pH Nồng độ thường dùng (%) Acid acetic muối ,5 -5 ,7 -2 Acid citric muối ,5 -6 ,0 -3 Acid phosphoric muối ,0 -8 ,2 ,8 -2 8 ,2- 10 ,2 -2