Giáo trình kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc ii (ngành dược cđ) trường cao đẳng bình phước

UBND TỈNH BÌNH PHƯỚC TRƯỜNG CAO ĐẲNG BÌNH PHƯỚC GIÁO TRÌNH KỸ THUẬT BÀO CHẾ VÀ SINH DƯỢC HỌC CÁC DẠNG THUỐC - II NGÀNH: DƯỢC TRÌNH ĐỘ: CAO ĐẲNG (Ban hành kèm theo Quyết định số: /QĐ- ngày ………tháng năm…… ………………………………… ) Bình Phước, năm 2020 TUYÊN BỐ BẢN QUYỀN Tài liệu thuộc loại sách giáo trình nên nguồn thơng tin phép dùng nguyên trích dùng cho mục đích đào tạo tham khảo Mọi mục đích khác mang tính lệch lạc sử dụng với mục đích kinh doanh thiếu lành mạnh bị nghiêm cấm LỜI GIỚI THIỆU Bào chế học môn học nghiên cứu sở lý thuyết kỹ thuật thực hành pha chế, sản xuất, kiểm tra chất lượng, đóng gói, bảo quản dạng thuốc chế phẩm bào chế để có hoạt tính trị liệu tốt tác dụng khơng mong muốn Giáo trình biên soạn vào mục tiêu, yêu cầu đào tạo, khối lượng thời gian môn Bào chế chương trình đào tạo Dược sĩ cao đẳng hệ quy Cấu trúc gồm phần: mục tiêu, nội dung, cuối chương câu hỏi tự lượng giá Phần mục tiêu xác định rõ vấn đề sinh viên phải thực sau học, phần nội dung cung cấp kiến thức liên quan đến dạng thuốc, kỹ thuật bào chế, tiêu chuẩn chất lượng thông tin sinh dược học dạng thuốc Để học tập có kết quả, sinh viên phải: - Xác định rõ mục tiêu chương, - Thực yêu cầu mà mục tiêu đề - Sau học, cần tự kiểm tra kiến thức cách trả lời câu hỏi tự lượng giá - Liên kết với phần thực hành để ứng dụng kiến thức học bào chế dạng thuốc Để dễ dàng tiếp thu học để hiểu biết toàn diện chi tiết hơn, sinh viên phải dự giảng đọc thêm tài liệu có liên quan giới thiệu tài liệu tham khảo môn học CHỦ BIÊN Ths Ds Đinh Vũ Yến MỤC LỤC CHƯƠNG THUỐC KHÍ DUNG CHƯƠNG THUỐC MỠ 26 CHƯƠNG KỸ THUẬT BÀO CHẾ CÁC DẠNG THUỐC ĐẶT 58 CHƯƠNG 10 THUỐC BỘT – THUỐC CỐM 81 Bài Kỹ thuật bào chế thuốc bột 81 Bài Thuốc cốm 92 CHƯƠNG 11 THUỐC VIÊN 97 Bài Kỹ thuật bào chế thuốc viên nén 97 Bài Kỹ thuật bào chế thuốc viên tròn 133 Bài Kỹ thuật điều chế viên bao 146 CHƯƠNG 12 KỸ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC NANG 167 CHƯƠNG 13 TƯƠNG KỴ TRONG BÀO CHẾ 188 CHƯƠNG 14 CÁC DẠNG THUỐC ĐẶC BIỆT 200 CHƯƠNG 15 GMP – THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC GOOD MANUFACTURING PRACTICE – GMP 208 TÀI LIỆU THAM KHẢO 233 GIÁO TRÌNH MƠN HỌC Tên môn học: KỸ THUẬT BÀO CHẾ VÀ SINH DƯỢC HỌC CÁC DẠNG THUỐC - II Mã môn học: BCP.C.33.31 Số tín chỉ: 3/ Thời gian thực mơn học: 135 Trong đó: Lý thuyết: 43 giờ; Thực hành: 80 giờ; Kiểm tra: 12 I Vị trí, tính chất mơn học: - Vị trí: Bào chế mơn học sở chương trình dạy nghề trình độ cao đẳng - Tính chất: Cung cấp cho sinh viên thuộc đối tượng cao đẳng dược kiến thức ý nghĩa sinh dược học bào chế dạng thuốc, đặc điểm, yêu cầu yếu tố sinh dược học ảnh hưởng đến chất lượng hiệu trị liệu dạng thuốc, cách sử dụng tá dược thông dụng, thiết bị chủ yếu, tính tốn, lựa chọn ngun liệu bào chế dạng thuốc.… Từ sinh viên có phương pháp kỹ thuật điều chế dạng thuốc, đánh giá chất lượng dạng thuốc Giúp sinh viên rèn luyện kỹ tác phong nghề thận trọng, tỷ mỉ xác, khách quan, trung thực vệ sinh II Mục tiêu môn học: - Về kiến thức: + Nghiên cứu quy trình chế biến, bào chế dạng thuốc để tìm cho hoạt chất dạng thuốc thích hợp cho việc điều trị bệnh xác định + Hiểu biết sử dụng tá dược phù hợp cần thiết cho dạng thuốc + Sử dụng đổi trang thiết bị phục vụ chế biến, bào chế, … + Nghiên cứu dạng bào chế bảo đảm tính hiệu nghiệm, tính khơng độc hại, độ bền vững thuốc + Thực hành dạng bào chế bản, quy trình cụ thể phịng thực hành Về kỹ năng: + Vận dụng kiến thức bào chế áp dụng vào việc thực kỹ thuật pha chế + Sử dụng thục kỹ thuật dụng cụ, thiết bị pha chế Về lực tự chủ trách nhiệm: + Hình thành rèn luyện tác phong thận trọng, tỷ mỉ, xác khách quan pha chế CHƯƠNG THUỐC KHÍ DUNG MỤC TIÊU HỌC TẬP Trình bày nguyên tắc hoạt động, phân loại ưu nhược điểm thuốc khí dung Nêu thành phần cấu tạo chung thuốc khí dung Trình bày ngun tắc sản xuất thuốc khí dung Nêu yêu cầu chất lượng thuốc khí dung Hướng dẫn sử dụng loại thuốc khí dung sở hiểu biết cấu tạo nguyên tắc hoạt động dạng thuốc NỘI DUNG Đại cương 1.1 Định nghĩa đặc điểm 1.1.1 Định nghĩa: Thuốc khí dung (Pharmaceutical Aerosols) dạng bào chế mà trình sử dụng dược chất phun thành hạt nhỏ với kích thước thích hợp, thuốc nén qua đầu phun luồng khí đẩy áp suất cao để tới nơi tác dụng, da, tóc, niêm mạc mũi họng, phổi, 1.1.2 Đặc điểm tên gọi: Đặc điểm bật thuốc khí dung sử dụng, hoạt chất phân tán dạng hạt mịn thể lỏng, keo bột với kích thước phù hợp khí đẩy Kiểu phân tán hạt treo lơ lửng khí gọi trạng thái khí dung hay sol - khí Hạt thuốc dung dịch, bột mịn, tập hợp phức tạp khác, nên thuốc cịn có tên tương ứng để phân biệt như: - Thuốc phun mù: Hạt thuốc thể rắn hạt bụi khí (smog), ví dụ thuốc khí dung chứa oxytetracyclin, hydrocortison, fusafungin, - Thuốc phun sương: Hạt thuốc thể lỏng hay dung dịch, tương tự kiểu hạt sương khơng khí (mist) Ví dụ: thuốc phun sương chứa oxymetazolin, adrenalin, theophyllin, lidocain, - Thuốc phun keo: Hạt thuốc thể keo, lỏng, có độ nhớt cao, ví dụ: thuốc phun keo collagen, chitosan, povidon, dùng da da đầu, tóc dạng dược - mỹ phẩm keo phun (xịt) làm bóng tóc, dưỡng tóc Thực tế cịn gặp dạng thuốc khác có đặc điểm tương đồng với thuốc khí dung khơng đáp ứng với định nghĩa trên, thuốc ống hít thuốc bọt Thuốc ống hít dạng thuốc hoạt chất phân tán khí đạt mức kích thước phân tử, thường dùng qua đường mũi, miệng,… nhờ hoạt chất dễ bay thăng hoa Thuốc bọt dạng thuốc hoạt chất thể lỏng, thường nhũ tương dùng khí đẩy, song thuốc khơng phân tán thành hạt nhỏ mà khí đẩy lại phân tán thuốc thành bọt khí tự vỡ nhanh sau đẩy khỏi bình chứa, thuốc cịn lại thể mềm, dễ bám dính, nên thuốc bọt thường dùng da 1.2 Phân loại 1.2.1 Theo đường dùng Thuốc dùng ngồi: dùng phun xịt da, tóc… Thuốc dùng theo đường miệng: chữa bệnh miệng, tác dụng toàn thân: trị hen suyễn, đau nửa đầu Thuốc dùng theo đường hô hấp: để trị bệnh mũi, họng, phổi để gây tê, kháng khuẩn, kháng viêm… Các vị trí khác: thuốc khí dung dùng cho tai, phụ khoa, hậu môn, vệ sinh môi trường… 1.2.2 Theo loại khí đẩy trạng thái tập hợp thuốc Theo khí đẩy: thuốc khí dung dùng khí nén khơng khí, khí trơ (khí carbonic, khí nitơ…) hay hỗn hợp khí (n-butan, chloro fluorocarbon – CFC,…) Theo trạng thái tập hợp: với thuốc khí dung hồn chỉnh, đóng bình kín nén trạng thái bảo quản, thuốc tập hợp thành pha, pha dạng phức tạp − Trạng thái pha: gồm pha khí nén pha lỏng (thuốc dạng dung dịch, hỗn dịch) Pha lỏng gồm dung môi – chất dẫn thơng thường đặc biệt chất khí hóa lỏng (khí nén) hỗn hợp dung mơi khí hóa lỏng − Trạng thái pha: hình thành dùng khí nén hóa lỏng (2 pha) Nếu thuốc khơng hỗn hịa pha khí hóa lỏng, mà lên trên, chìm xuống hình thành hệ tập hợp pha − Trạng thái bọt: hình thành phân tán khí đẩy thuốc thể lỏng hay môi trường liên tục lỏng Thuốc dạng bọt bào chế kiểu nhũ tương Dầu nước sau phân tán vào tướng khí nén, khí đảo pha hình thành bọt khí tướng dầu, tạo bọt Bọt nén bình áp suất cao, mở van bọt phun nhanh chóng vỡ để khí ra, để lại nhũ tương thuốc Loại thường dùng khí hóa lỏng 1.2.3 Theo kích thước hạt − Thuốc khí dung thật: hoạt chất phân tán hạt có kích thước mịn từ 0,1 – 5m Loại sau đẩy khỏi bình chứa, hạt có tốc độ sa lắng chậm, thời gian khuếch tán khí hạt đủ để thuốc tới vị trí cần thiết đường hơ hấp phổi − Thuốc khí dung thơ: hạt thuốc có kích thước từ – 100 m, hạt thuốc sau đẩy khỏi đầu phun sa lắng nhanh, nên chủ yếu để trị bệnh đường hơ hấp vị trí khác − Ngoài ra, tùy diện nước hay dung mơi cịn phân biệt: − Khí dung khô: hạt thuốc trạng thái rắn khô oxytetracyclin, hydrocortison, streptomycin… − Khí dung ướt: hạt trạng thái ướt lỏng adrenalin, ipratropium, theophylin… − Nếu hoạt chất phân tán siêu mịn từ 0,001 – 0,1 m hay đến gần kích thước phân tử, lúc thuốc khơng cịn tồn hệ dị thể hạt khí, mà hình thành hệ đồng thể khí hay chi phối quy luật chất khí, khơng thuộc hệ khí dung hay khí quy ước 1.2.4 Theo kỹ thuật tạo khí dung − Thuốc khí dung tạo máy nén khí: dùng cho bệnh viện, tập thể nhiều người bệnh Được coi dạng pha chế theo đơn, người bệnh đến sở điều trị để dùng thuốc theo dẫn − Thuốc khí dung dùng khí nén đóng sẵn: thuốc đóng chai/ lọ/ bình có gắn van, nén khí trơ hỗn hợp khí hóa lỏng Cịn gọi khí dung tự động bấm nút thuốc phun theo yêu cầu − Thuốc khí dung dùng piston: đóng chai, bình có gắn van đồng thời với piston, người dùng tự bơm khơng khí trước thuốc đẩy Tương tự có loại thuốc khí dung đóng bơm tiêm với đầu phun thích hợp, tiện dùng cho thuốc phân liều nhỏ dùng lần thuốc gây tê, giảm đau, sát trùng vết thương − Các dạng khác: hộp chứa bột thuốc để hít; thuốc hít có phận nghiền thuốc tạo bột mịn để hít, thuốc khí dung tạo xung động (siêu âm điện cao tần); khí dung dùng bóp dùng bao bì dẻo xếp nếp để nén bóp Ngồi kiểu trị liệu cổ truyền nồi xơng, phịng, lều xơng thuốc máy xơng hơi, thuốc hút…có thể coi kiểu khí dung dùng nhiệt độ cao Hình 7.1 Các trạng thái tập hợp thuốc khí dung đóng khí nén (1) Trạng thái pha (2) (3) Trạng thái pha (4) Thuốc phun khỏi bình 1.3 Ưu, nhược điểm 1.3.1 Ưu điểm − Sử dụng thuận tiện, dễ dàng nhanh chóng tạo liều thuốc khơng cần dùng dụng cụ trung gian khác, đảm bảo vệ sinh − Thuốc đóng bình kín, khơng có xâm nhập ẩm, khơng khí vi sinh vật thuốc khí dung có độ ổn định cao, tránh phân hủy tác nhân hóa học hay tác nhân vi sinh vật − Với thuốc khí dung có van định liều, đảm bảo phân liều xác − Thuốc phun phủ nhẹ lên da hay niêm mạc, hạn chế tối đa tác động gây kích ứng nơi dùng thuốc − Thuốc khí dung dùng thay cho dạng thuốc tiêm số loại thuốc hormon (ví dụ insulin), thuốc chống virus…bằng cách xơng hít qua đường hơ hấp thuận tiện cho bệnh nhân − Thuốc phun có hiệu lực điều trị cao: dùng chỗ, dược chất tiếp xúc tốt da hay niêm mạc Khi dùng xông hít qua miệng, mũi vào phổi, thuốc phát huy tác dụng toàn thân dược chất hấp thu qua mao mạch lưỡi hay mao mạch phế nang vào máu, tránh 10 17.Thực hành tốt kiểm nghiệm (good practices in quality control) 2.5.1 Đảm bảo chất lượng − Hệ thống đảm bảo chất lượng: hệ thống bao trùm tất yếu tố, biện pháp thực nhằm đảm bảo thuốc sản xuất đạt chất lượng đăng ký − Hệ thống đảm bảo chất lượng thuốc phải đảm bảo rằng: + Sản phẩm thiết kế phải đảm bảo yêu cầu GMP, GLP, GSP + Các thao tác kiểm tra chất lượng phải vận dụng GMP (các quy trình thao tác chuẩn – SOP) + Trách nhiệm quản lý phải nêu rõ mô tả công việc + Cần bố trí cung ứng sử dụng nguyên liệu bao bì + Kiểm tra nguyên liệu đầu, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm, quy trình sản xuất + Thành phẩm pha chế cách kiểm tra theo quy trình định + Sản phẩm phép xuất xưởng có chứng nhận người có thẩm quyền theo quy định giấy phép + Có kế hoạch bảo quản sản phẩm, phân phối quản lý để trì chất lượng thời hạn dùng thuốc + Có quy trình tự tra/ tra chất lượng để thường xuyên đánh giá hiệu tính khả dụng hệ thống đảm bảo chất lượng − Trách nhiệm nhà sản xuất hệ thống chất lượng + Nhà sản xuất phải chịu trách nhiệm chất lượng sản phẩm, theo quy định giấy phép lưu hành, nhằm mục đích cung cấp 219 cho người sử dụng chế phẩm đảm bảo chất lượng, an toàn hiệu + Để đạt mục tiêu chất lượng cách đáng tin cậy, cần có hệ thống đảm bảo chất lượng thiết kế toàn diện triển khai, áp dụng nghiêm túc, kết hợp chặt chẽ “Thực hành tốt sản xuất thuốc – GMP” kiểm tra chất lượng – QC + Hệ thống chất lượng phải lưu giữ hồ sơ đầy đủ theo dõi hiệu hoạt động + Tất phận hệ thống đảm bảo chất lượng phải đầy đủ nhân viên có lực, đủ nhà xưởng, máy móc – thiết bị sở phù hợp 2.5.2 Thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP) − GMP phần đảm bảo chất lượng, giúp đảm bảo sản phẩm sản xuất đồng kiểm soát theo tiêu chuẩn chất lượng phù hợp với mục đích sử dụng chúng theo quy định giấy phép lưu hành − Các nguyên tắc GMP hướng tới việc giảm thiểu nguy dễ xảy trình sản xuất dược phẩm (hai loại nguy cơ: nhiễm chéo, lẫn dán nhãn sai) mang tính phịng ngừa 10 u cầu/ yếu tố GMP phải tôn trọng 2.5.3 Nguyên tắc vệ sinh thực hành vệ sinh − Các nguyên tắc thực hành phải thực nghiêm ngặt trình sản xuất − Phạm vi thực hiện: nhân viên, nhà xưởng, máy móc thiết bị, nguyên liệu đầu…bất kỳ thứ nguồn lây nhiễm sản phẩm, có chương trình tổng thể (trình bày mục 11: vệ sinh cá nhân; mục 12: nhà xưởng) 220 2.5.4 Thẩm định − Thẩm định phần GMP cần phải thực theo đề cương định Cần lập quy trình thao tác chuẩn quy trình sản xuất dựa sở nghiên cứu thẩm định phải thẩm định lại theo định kỳ để đảm bảo quy trình đảm bảo cho kết mong muốn Cần đặc biệt lưu ý đến việc thẩm định SOP pha chế, kiểm nghiệm làm vệ sinh − Thẩm định hành động nhằm chứng minh phương tiện thích hợp, ngun liệu, q trình quy trình, hệ thống, thiết bị sử dụng sản xuất hay kiểm tra, cho cách ổn định kết mong muốn thẩm định quy trình sản xuất, quy trình sản xuất trọng yếu phải thẩm định trước sau thực 2.5.5 Khiếu nại − Tất khiếu nại thơng tin khác liên quan đến sản phẩm có khả bị sai hỏng phải xem xét quy trình văn biện pháp khắc phục cần thực − Thực hành: + Phân công người chịu trách nhiệm xử lý khiếu nại định biện pháp + Có SOP mơ tả biện pháp tiến hành, kể cần phải thu hồi cần đặc biệt ý đến khiếu nại giả mạo Phải ghi thành hồ sơ đầy đủ chi tiết khiếu nại liên quan đến sai hỏng sản phẩm, phải điều tra thấu đáo + Tất định biện pháp xử lý khiếu nại phải ghi vào hồ sơ 221 + Hồ sơ khiếu nại cần rà soát thường xuyên để tìm dấu hiệu cá biệt tái diễn có đủ chứng lý để thu hồi sản phẩm lưu hành + Cần thông báo cho quan có thẩm quyền… 2.5.6 Thu hồi sản phẩm − Cần phải có hệ thống thu hồi cách nhanh chóng, hiệu sản phẩm biết nghi ngờ bị sai hỏng − Thực hành: + Cử người chịu trách nhiệm điều hành phối hợp việc thu hồi + Có SOP kiểm tra, cập nhật thường xuyên giúp cho tổ chức thu hồi + Cần hướng dẫn điều kiện bảo quản sản phẩm thu hồi khu vực tách biệt + Đảm bảo sẵn sàng cung cấp hồ sơ phân phối sản phẩm cho người chịu trách nhiệm + Ghi hồ sơ tiến trình thu hồi có báo cáo cuối + Kiểm tra đánh giá thường xuyên hiệu kế hoạch thu hồi 2.5.7 Sản xuất kiểm nghiệm theo hợp đồng − Việc sản xuất kiểm nghiệm theo hợp đồng cần xác định rõ ràng, có trí có kiểm sốt nhằm tránh hiểu lầm dẫn đến việc sản phẩm, cơng việc, hoạt động kiểm tra chất lượng không đạt chất lượng mong muốn Cần có văn hợp đồng hai bên, xác lập rõ nhiệm vụ bên Quy định chung: 222 − Tất kế hoạch sản xuất kiểm nghiệm theo hợp đồng, kể thay đổi dự kiến (kế hoạch, kỹ thuật) phải theo giấy phép lưu hành sản phẩm − Phải cho phép bên hợp đồng kiểm tra sở bên nhận hợp đồng − Việc phê duyệt xuất hàng cuối phải người ủy quyền thực 2.5.8 Tự tra tra chất lượng Tự tra − Mục đích tự tra để đánh giá việc thực hành nguyên tắc GMP lĩnh vực sản xuất kiểm tra chất lượng Chương trình tự tra thiết lập để phát khiếm khuyết thực GMP khuyến nghị biện pháp khắc phục cần thiết − Tự tra cần thiết tiến hành thường xun, ngồi tiến hành tình đặc biệt (thu hồi sản phẩm, sản phẩm bị loại bỏ, nhận thông báo kế hoạch tra quan y tế) − Ban tự tra gồm nhân viên đánh giá khách quan việc thực GMP, tất khuyến nghị biện pháp khắc phục phải thực thi − Tự tra ghi vào hồ sơ, có chương trình theo dõi có hiệu Thanh tra chất lượng − Việc tra chất lượng bao gồm nội dung kiểm tra đánh giá toàn phần hệ thống chất lượng với mục đích cụ thể hồn thiện hệ thống − Việc tra chất lượng thường chuyên gia bên ngồi độc lập nhóm ban lãnh đạo công ty định 223 − Phạm vi tra chất lượng mở rộng đến nhà phân phối đơn vị hợp đồng − Thanh tra nhà cung cấp, phận kiểm tra chất lượng có trách nhiệm phận liên quan việc định phê duyệt nhà cung cấp nguyên liệu…Các nhà cung cấp cần đánh giá tiêu chuẩn quy định trước duyệt 2.5.9 Nhân viên − Có đủ nhân viên có trình độ thực nhiệm vụ thuộc phạm vi trách nhiệm nhà sản xuất Trách nhiệm cá nhân ghi rõ mô tả công việc − Tất nhân viên phải am hiểu GMP Các quy định chung − Đủ nhân viên với trình độ chun mơn, kinh nghiệm cần thiết Trách nhiệm người không nên nhiều Tất phải nắm vững GMP − Có mô tả công việc, ghi rõ trách nhiệm cho người, không phân công công việc chồng chéo − Có biện pháp đề phịng người khơng phận vào khu vực sản xuất Huấn luyện − Tất nhân viên cần huấn luyện đầy đủ, chi tiết, cập nhật nâng cao kiến thức chuyên môn, gồm: − Huấn luyện chung GMP: khái niệm chung, đảm bảo chất lượng, nhân sự, nhà xưởng, thiết bị, vệ sinh, sản xuất, thẩm định – chuẩn hóa, kiểm tra chất lượng, xử lý sản phẩm thu hồi, khiếu nại, tự tra tra chất lượng, hệ thống hồ sơ 224 − Huấn luyện chuyên đề, ví dụ: hệ thống cung cấp xử lý khơng khí, quản lý chất lượng, hệ thống mã số - mã vạch, nghiên cứu độ ổn định tuổi thọ thuốc, thẩm định quy trình sản xuất, thẩm định phương pháp phân tích, sản xuất thuốc beta-lactam, viên nén sủi bọt, viên tác dụng kéo dài, thuốc tiêm đông khô, phương pháp thiết kế công thức dạng thuốc, hệ thống ISO,… Hồ sơ huấn luyện − Công ty, xí nghiệp: chương trình, kế hoạch, nội dung, thời gian, người huấn luyện kết − Cá nhân: nội dung, thời gian, người huấn luyện kết Nhân viên chủ chốt − Trưởng phận sản xuất − Trưởng phận kiểm tra chất lượng − Người ủy quyền − Được đào tạo chuyên ngành: hóa học (hữu cơ, phân tích), hóa sinh, cơng nghệ hóa học, vi sinh, dược sĩ, dược lý – độc chất, sinh lý học ngành khoa học khác Trách nhiệm quan hệ hai phận sản xuất kiểm tra chất lượng − Hoạt động độc lập quan hệ mật thiết, hợp tác, tương trợ Một số trách nhiệm chung: − Phê duyệt quy trình thao tác chuẩn (SOP) − Theo dõi kiểm sốt mơi trường sản xuất, vệ sinh − Thẩm định, chuẩn hóa − Đào tạo, lưu trữ hồ sơ − Phê duyệt theo dõi nhà cung cấp nguyên liệu, nhà sản xuất theo hợp đồng… 225 2.5.10 Đào tạo − Phải có kế hoạch chương trình đào tạo văn cho tất nhân viên − Ngồi đào tạo GMP cịn phải đào tạo cho nhân viên vấn đề phù hợp với nhiệm vụ giao Đào tạo liên tục, lưu hồ sơ − Đào tạo nhân viên làm việc khu chuyên biệt có nguy tạp nhiễm độc, nguyên liệu hoạt tính cao − Khơng để khách hàng nhân viên chưa đào tạo vào khu vực sản xuất kiểm tra chất lượng, khơng tránh phải có thơng báo trước, đặc biệt vệ sinh cá nhân trang phục giám sát chặt chẽ − Chuyên viên cố vấn nhân viên hợp đồng phải đào tạo lưu hồ sơ 2.5.11 Vệ sinh cá nhân − Tất nhân viên phải kiểm tra sức khỏe trước làm việc − Tất nhân viên phải đào tạo thực hành vệ sinh cá nhân Tuân thủ vệ sinh cá nhân mức độ cao Cần có văn hướng dẫn quy định thực nội quy (SOP) − Bất kỳ có biểu ốm đau, vết thương hở ảnh hưởng tới chất lượng sản phẩm không phép xử lý nguyên liệu đầu vào, bao bì, sản phẩm… − Tất nhân viên phải hướng dẫn khuyến khích báo cáo người phụ trách tình trạng mà cho ảnh hưởng bất lợi đến chất lượng sản phẩm − Nhân viên tránh dùng tay trực tiếp tiếp xúc nguyên liệu, bao bì, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm thành phẩm − Nhân viên phải mặc trang phục lao động (cả mũ) phù hợp công việc 226 − Không hút thuốc, ăn uống để thực phẩm khu vực sản xuất, kiểm tra chất lượng, bảo quản… − SOP vệ sinh cá nhân, sử dụng trang phục bảo hộ lao động cho tất người 2.5.12 Nhà xưởng − Nhà xưởng phải bố trí, thiết kế, xây dựng, lắp đặt bảo dưỡng phù hợp với thao tác thực khu vực sản xuất Quy định chung − Về mặt bố trí, thiết kế nhằm giảm thiểu rủi ro sai sót dễ vệ sinh bảo dưỡng tránh bất lợi cho chất lượng sản phẩm − Về bố trí mơi trường có biện pháp bảo vệ trình sản xuất giảm thiểu nguy gây tạp nhiễm với nguyên liệu, sản phẩm… − Về thiết kế xây dựng phải phù hợp để tạo điều kiện đảm bảo vệ sinh tốt − Thuận tiện cho hoạt động bảo dưỡng, sửa chữa không gây nguy chất lượng sản phẩm − Điện, ánh sáng, nhiệt độ, độ ẩm việc thơng gió phải phù hợp, đảm bảo không ảnh hưởng bất lợi tới dược phẩm trình sản xuất, bảo quản, độ xác máy móc thiết bị… − Nhà xưởng thiết kế trang bị đảm bảo ngăn ngừa côn trùng động vật khác 2.5.13 Máy móc thiết bị − Yêu cầu thiết kế, cấu trúc, lắp đặt, điều chỉnh bảo dưỡng cho phù hợp với hoạt động tiến hành, nhằm giảm thiểu sai sót, nhiễm chéo, tác động bất lợi đến chất lượng sản phẩm 227 − u cầu vệ sinh, có SOP, lịch trình, phương tiện dụng cụ làm vệ sinh… − Máy móc, thiết bị, dụng cụ dùng kiểm nghiệm phải phù hợp với quy trình thử nghiệm − Các phận máy móc thiết bị tiếp xúc sản phẩm, khơng gây bất lợi cho sản phẩm trình sản xuất, không đưa thêm chất lạ 2.5.14 Nguyên vật liệu − Mục tiêu nhà máy dược phẩm sản xuất thành phẩm dùng cho bệnh nhân cách phối hợp nguyên liệu (bao gồm nguyên liệu ban đầu, bao bì, khí, dung mơi, chất phụ gia, thuốc thử kể vật liệu dùng dán nhãn….) Các quy định chung − Các vật liệu làm vệ sinh, bơi trơn máy móc thiết bị tiếp xúc sản phẩm − Tất nguyên liệu đầu vào cà thành phẩm phải biệt trữ sau nhận pha chế chúng xuất đem sử dụng phân phối − Tất nguyên liệu sản phẩm bảo quản điều kiện phù hợp nhà sản xuất quy định, theo nguyên tắc FIFO − Nước dùng cho sản xuất dược phẩm phải nước phù hợp 2.5.15 Hồ sơ tài liệu − Quản lý tốt hệ thống hồ sơ tài liệu phần thiết yếu hệ thống đảm bảo chất lượng cần phải liên quan tới khía cạnh GMP − Mục tiêu chế quản lý xác định tiêu chuẩn cho tất nguyên liệu vật liệu phương pháp sản xuất kiểm tra chất lượng để đảm bảo tất nhân viên liên quan đến sản xuất hiểu công 228 việc phải làm, làm, đảm bảo người có thẩm quyền nhận tất thông tin cần thiết định cho sản xuất lô thuốc để bán, để đảm bảo có chứng, dấu vết, hồ sơ, thông tin cần thiết cho phép tiến hành điều tra − Việc thiết lập sử dụng hồ sơ tài liệu tùy thuộc vào nhà sản xuất Các quy định chung − Hồ sơ tài liệu cần thiết lập, chuẩn bị phân phối thận trọng, tuân thủ quy định giấy phép sản xuất lưu hành − Hồ sơ tài liệu phải duyệt, chữ ký người có thẩm quyền, ghi ngày tháng rõ ràng Không thay đổi chưa có phép người có thẩm quyền − Phải có nội dung rõ ràng: tiêu đề, tính chất, mục đích hồ sơ tài liệu trình bày thứ tự dễ kiểm tra Tài liệu chép phải rõ ràng, khơng sai sót − Thường xun rà sốt cập nhật, tài liệu sửa đổi, phải có biện pháp ngăn ngừa sử dụng tài liệu cũ − Các hồ sơ tài liệu phải nhập số liệu, số liệu phải rõ ràng, dễ đọc, khơng tẩy xóa, đủ khoảng trống nhập số liệu − Bất kỳ thay đổi tài liệu phải ký ghi ngày tháng Nhưng thể cho đọc thơng tin gốc, lý do… − Lập hồ sơ tài liệu, điền hồ sơ tài liệu tiến hành hành động nào, để sau truy cập lại Hồ sơ tài liệu SOP có liên quan phải lưu trữ năm sau thành phẩm liên quan hết hạn 2.5.16 Thực hành tốt sản xuất thuốc − Các thao tác sản xuất phải tuân theo SOP xác định rõ ràng, phù hợp, phê duyệt người có trách nhiệm sản xuất kinh doanh với mục tiêu đạt sản phẩm có chất lượng cần thiết 229 Các quy định chung − Tất việc xử lý nguyên liệu sản phẩm vệ sinh, biệt trữ, lấy mẫu, lưu kho, dán nhãn, chế biến, đóng gói phân phối phải thiện theo SOP, phải ghi chép − Khơng nên làm khác quy trình định Nếu phải làm khác trước phải theo quy trình duyệt, có tham gia phòng kiểm tra chất lượng − Kiểm tra hiệu suất để bảo đảm phẩn hao hụt giới hạn cho phép − Không tiến hành chế biến nhiều sản phẩm khác lúc liên tiếp phòng hay khu vực, trừ xác định không nguy nhầm lẫn, nhiễm chéo − Trong trình sản xuất, phải dán nhãn đánh dấu tất nguyên liệu, thùng chứa nguyên liệu, sản phẩm…đang chế biến, bao gồm hàm lượng số lô − Cần phải hạn chế người vào khu vực sản xuất − Không dùng thiết bị sản xuất dược phẩm vào mục đích sản xuất thứ khác − Các kiểm tra, kiểm soát trình sản xuất phải thực khu vực sản xuất, không gây xấu 2.5.17 Kiểm tra chất lượng − Khẳng định kiểm tra chất lượng phần GMP liên quan tới việc lấy mẫu, tiêu chuẩn chất lượng kiểm nghiệm, tổ chức, hồ sơ tài liệu (liên quan chất lượng) − Yêu cầu sở sản xuất phải có phòng kiểm tra chất lượng phận kiểm tra chất lượng phải độc lập đủ nguồn lực, điều kiện…để thực thi nhiệm vụ Những yêu cầu kiểm tra chất lượng 230 − Cần có đủ vật chất trang thiết bị, đủ nhân viên, SOP lấy mẫu kiểm nghiệm nguyên liệu đầu, bao bì, sản phẩm trung gian…theo GMP − Việc lấy mẫu phải theo phương pháp nhân viên phận kiểm tra chất lượng − Phương pháp kiểm nghiệm phải thẩm định − Phải lập hồ sơ để chứng minh SOP lấy mẫu, thao tác, kiểm nghiệm thực ghi lại sai lệch − Thành phẩm phải có thành phần theo cơng thức định tính, định lượng sản phẩm giấy phép quy định − Phải ghi chép lại tất kết kiểm tra kiểm nghiệm nguyên vật liệu, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm thành phẩm theo tiêu chuẩn chất lượng định − Không lô sản phẩm đem bán chưa có chứng nhận sản phẩm đạt yêu cầu theo quy định giấy phép người có thẩm quyền − Mẫu nguyên liệu ban đầu sản phẩm cần lưu trữ đủ số để kiểm tra sản phẩm cần thiết CÂU HỎI TỰ LƯỢNG GIÁ Chọn câu trả lời u cầu địi hỏi phải có GMP A Nhu cầu thuốc ngày tăng; B KHCN sản xuất thuốc phát triển để đáp ứng nhu cầu thuốc; C Xu hội nhập Việt Nam gia nhập ASEAN; D Cả A, B, C kết hợp Việt Nam triển khai áp dụng nguyên tắc tiêu chuẩnGMP ASEAN từ năm: 231 A 1984 B 1987 C 1990 D 1996 Mục tiêu GMP A Đảm bảo cách chắn dược phẩm sản xuất ổn định; B Luôn đạt chất lượng định (như thuốc đăng ký); C Sản xuất thuốc chất lượng tốt; D A, B kết hợp GMP A Toàn khuyến nghị cần thực phép đảm bảo chất lượng thuốc xác định điều kiện tốt nhất; B Những khuyến nghị mô tả mục tiêu khác phải đạt tới; C Về tổ chức, người, sở; D A, B, C liên kết Năm yếu tố GMP A Con người, nguyên phụ liệu, môi trường (cơ sở sản xuất), quy trình (phương pháp), trang thiết bị; B Con người, máy móc, ngun liệu, vệ sinh, an tồn; C Nguyên liệu, sở sản xuất, tài liệu, vệ sinh, an tồn; D Cơ sở vật chất, mơi trường, tài liệu, người, địa điểm Yếu tố người sở sản xuất thuốc đạt GMP đòi hỏi A Đủ số lượng; B Đủ tiêu chuẩn (chất lượng); C Có ý thức thái độ tâm thực GMP; D A, B, C kết hợp 232 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Lê Thị Thu Vân (2007), Bào chế sinh dược học, tập 1, NXB Y học [2] Lê Quan Nghiệm (2007), Bào chế sinh dược học, tập 2, NXB Y học [3] Bộ Y Tế (2017), Dược điển Việt Nam V, NXB Y học 233