Điều trị ung thư trực tràng là một trong những điều trị đa mô thức điển hình bao gồm vai trò của phẫu thuật, hóa trị, xạ trị và liệu pháp nhắm trúng đích. Trong các mô thức điều trị trên vai trò của phẫu thuật luôn được đặt lên hàng đầu đặc biệt là các giai đoạn sớm (T1-2, N0, M0).
TẠP CHÍ Y DƯỢC THỰC HÀNH 175 - SỐ - 12/2016 VAI TRỊ CỦA HĨA XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI TRƯỚC MỔ UNG THƯ TRỰC TRÀNG GIAI ĐOẠN II, III THEO CÁC NGHIÊN CỨU THỰC HÀNH LÂM SÀNG KINH ĐIỂN VÀ HƯỚNG DẪN CỦA NCCN VERSION 2-2017 (Pre-operartive concurrent chemoradiation for stage II-III rectal cancer according classic clinical research and lastest NCCN guidelines updates) Phạm Thành Luân1, Nguyễn Minh Tính1, Lê Thị Thanh1 Nguyễn Đăng Huy1, Nguyễn Thị Kim Oanh1, Cao Văn Khánh1 ĐẶT VẤN ĐỀ Điều trị ung thư trực tràng điều trị đa mô thức điển hình bao gồm vai trị phẫu thuật, hóa trị, xạ trị liệu pháp nhắm trúng đích Trong mơ thức điều trị vai trị phẫu thuật đặt lên hàng đầu đặc biệt giai đoạn sớm (T1-2, N0, M0) Bên cạnh vai trị hóa-xạ trị ngày khẳng định đặc biệt giai đoạn trung gian muộn Đối với ung thư trực tràng giai đoạn II, III (T3-4, N0 T bất kỳ, N1/N2, M0) từ lâu (1) thống có vai trị phẫu thuật, xạ trị hóa trị Tuy nhiên thứ tự tiếp cận mô thức điều trị hoàn toàn đồng thuận nhiều chuyên gia ung thư nhà ngoại khoa tiêu hóa Trên giới trước năm 1995, hầu hết nghiên cứu hội nghị đồng thuận đề cập đến vai trị phẫu thuật trước hóa xạ trị bổ trợ sau ung thư trực tràng giai đoạn II, III [1,2,3] Tuy nhiên, từ sau 1995 theo hội nghị đồng thuận trường phái Châu Âu năm 2000 theo hội ung thư Bắc Mỹ thống Bệnh viện Quân y 175 Người phản hồi (Corresponding): Phạm Thành Luân (dr.phamthanhluan@gmail.com) Ngày nhận bài: 15/12/2016 Ngày phản biện đánh giá báo: 21/12/2016 Ngày báo đăng: 30/12/2016 104 TỔNG QUAN TÀI LIỆU khuyến cáo nên hóa xạ đồng thời trước mổ cho trường hợp Từ đến sau nhiều đóng góp nghiên cứu thực hành lâm sàng củng cố thêm mức chứng cho khuyến cáo Bài viết trình bày kết số nghiên cứu uy tín vai trị hóa xạ trị đồng thời trước mổ hướng dẫn NCCN (National Comprehensive Cancer Network Version 2.2017) cho điều trị ung thư trực tràng giai đoạn II, III TỔNG QUAN VỀ PHÂN GIAI ĐOẠN VÀ CÁC BIỆN PHÁP ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TRỰC TRÀNG Phân giai đoạn ung thư trực tràng Theo AJCC (American Joint Committee on Cancer) ung thư trực tràng phân chia giai đoạn sau: T (Khối u): Tis: carcinoma in situ; T1: carcinoma xâm lấn tới lớp niêm mạc; T2: carcinoma xâm lấn tới lớp cơ; T3: carcinoma xâm lấn qua lớp chưa qua lớp mạc (hay xâm lấn vào mô quanh trực tràng phần phúc mạc); T4: carcinoma xâm lấn vào tạng, cấu trúc lân cận hay thủng N (Hạch): N0: chưa di hạch vùng; N1: di 1-3 hạch vùng; N2: di hạch vùng trở lên; M (Di xa): M0: chưa di xa; M1: di xa Giai đoạn T N M Dukes* MAC** Tis 0 0 A A 0 A B1 IIA 0 B B2 IIB 0 B B3 IIIA 1-2 C C1 IIIB 3-4 C C2/C3 IIIC Bất kỳ C C1/ C2/C3 IV Bất kỳ Bất kỳ D I 105 TẠP CHÍ Y DƯỢC THỰC HÀNH 175 - SỐ - 12/2016 * Dukes: Phân loại theo Cuthbert Dukes ** MAC: Cải biên phân loại theo Astler-Coller Bảng 1: Phân chia giai đoạn ung thư trực tràng Các mô thức điều trị ung thư trực tràng Phẫu thuật: Phẫu thuật từ lâu chứng tỏ vai trò hàng đầu điều trị ung thư đại trực tràng, hóa trị xạ trị chí liệu pháp trúng đích có phát triển đến đâu đóng góp vai trị điều trị bổ trợ chủ yếu (trước sau phẫu thuật) Phương pháp phẫu thuật ung thư trực tràng phụ thuộc vào vị trí bướu so với hậu mơn, phẫu thuật nội soi qua tầng sinh môn, cắt trước thấp (LAR, TME) cắt trước (AR) chí phẫu thuật Miles (Abdominoperineal), phẫu thuật Babcock - Bacon Việc lựa chọn cắt nối hay kì sau phụ thuộc vào kinh nghiệm trung tâm, bên cạnh vấn đề có bảo tồn thắt trường hợp tranh luận phụ thuộc vào phương pháp điều trị bổ trợ trước sau xu hướng thu hẹp định phẫu thuật Miles ngày trọng Vấn đề bảo tồn thắt có ý nghĩa quan trọng ảnh hưởng nhiều đến 106 chất lượng sống bệnh nhân phải làm phẫu thuật Miles mang hậu môn nhân tạo suốt đời Việc phẫu thuật với mục đích lấy bỏ khối u mơ mỡ xung quang đặc biệt khoang mỡ trước xương cùng, mạc treo trực tràng (đoạn cao) nhóm hạch theo khuyến cáo, đặc biệt lưu ý đến việc lấy đủ số hạch quy định đánh dấu lại vị trí nghi ngờ diện cắt quan trọng phẫu thuật trước Tái phát chỗ sau điều trị ung thư trực tràng vấn đề khó khăn đó các nhà ung thư nỗ lực để cải thiện tỷ lệ kiểm soát chỗ, tập trung vào phương pháp điều trị bổ trợ trước sau phẫu thuật. Hóa trị liệu pháp nhắm trúng đích Vai trị hóa trị với ung thư trực tràng phụ thuộc giai đoạn: với giai đoạn I (T1-2, N0, M0) mà khơng có nguy cao khác khơng cần điều trị hỗ trợ, giai đoạn II, III, IV chứng minh qua nhiều nghiên cứu hóa trị làm tăng thời gian sống cịn tồn bộ, giảm tỷ lệ tái phát di xa Điều trị hóa trị thường áp dụng bổ trợ sau mổ giai đoạn muộn Với phát triển thuốc hóa chất phối hợp phác đồ ngày gia tăng lợi ích giảm độc tính bệnh TỔNG QUAN TÀI LIỆU nhân Các tác dụng phụ hóa trị ung thư trực tràng nói chung thường nhẹ so với hóa trị độc tế bào bệnh lý khác Các phác đồ hóa trị thường dùng cho ung thư trực tràng: 5FU +/- Leucovorin; FOLFOX FOLFOX 6: Oxaliplatin + 5FU; FOLFIRI : Irrinotecan + 5FU; XELOX, XELIRI: thay 5FU Capecitabin; Capecitabin đơn trị Liệu pháp nhắm đích áp dụng cho ung thư trực tràng giai đoạn IV tái phát giúp tăng thời gian sống còn: Liệu pháp kháng sinh mạch: Bevacizumab (Avastin) kháng thể đơn dịng nhóm tác động lên VEGF (vascular endothelial growth factor) làm ức chế tăng sinh mạch khối u chứng minh tăng OS (Overall survival - thời gian sống cịn tồn bộ) đáng kể bệnh nhân ung thư đại trực tràng tái phát di xa áp dụng tương đối phổ biến điều trị Cetuximab ức chế tăng sinh tế bào bướu có biểu lộ EGFR (Epidermal growth factor receptor) gây chết tế bào theo lập trình Thuốc ức chế sản xuất yếu tố sinh mạch, ức chế di cư tế bào nội mô , làm giảm thành lập mạch máu di Đồng thời có tác dụng ưu bệnh nhân khơng có đột biến KRAS (KRAS wild type) Liệu pháp kháng đa đích ức chế phân tử nhỏ Regorafenib (Stivaga) chứng minh có hiệu sống cịn chi phí điều trị cao yếu tố quan trọng chưa sử dụng phổ biến Xạ trị Giống hóa trị, xạ trị ngày chứng minh hiệu điều trị nhằm mục đích chính: Mục đích điều trị hỗ trợ phẫu thuật hóa trị: thường áp dụng cho giai đoạn II, III Xạ trị sau mổ: Xạ trị bướu hạch chậu liều xạ thường 45-50,4 Gy boost bướu có nghi ngờ tồn dư lên 54Gy, lợi xạ sau mổ xác định xác giai đoạn bệnh trường chiếu xạ rộng phải bao trùm tầng sinh môn sau mổ ruột non bị xuống thấp nằm trường chiếu xạ nên dễ gây biến chứng xạ (đau bụng, tiêu chảy, thủng ruột) Xạ trị trước mổ: Xạ vào bướu hạch chậu Có hai phác đồ xạ khuyến cáo xạ phân liều chuẩn (45 đến 50,4 Gy phân liều 1,8-2 Gy) xạ trị giảm phân liều 25Gy/5 lần Xạ trị trước mổ có lợi 107 TẠP CHÍ Y DƯỢC THỰC HÀNH 175 - SỐ - 12/2016 giúp khối u, hạch giảm giai đoạn, dễ cắt trọn hơn, trường chiếu xạ so với sau mổ hẹp hơn, tác dụng phụ bệnh nhân nằm sấp đưa bụng vào hố phương tiện cố định Belly board làm cho ruột non nằm hố chậu Bên cạnh xạ trị trước mổ theo nguyên tắc nhạy xạ mơ bướu cịn nhiều mạch máu ni so với xạ sau mổ cịn mơ sẹo máu ni Đặc biệt xạ trước mổ có nhiều ưu khả bảo tồn thắt giảm tỷ lệ tái phát chỗ chứng minh nghiên cứu lâm sàng trình bày phần sau Với xạ phác đồ phân liều chuẩn nên hóa xạ đồng thời, sau xạ trị khoảng 6-8 tuần bệnh nhân nên phẫu thuật để hồi phục tác dụng phụ xạ không để lâu gây xơ dính dễ chảy máu phẫu thuật Với phác đồ xạ trị giảm phân liều bệnh nhân nên phẫu thuật vào tuần kế sau xạ trị đủ lần Mục đích giảm triệu chứng: chủ yếu xạ trị tạm bợ giảm đau (do chèn ép bướu di xương), cải thiện tắc ruột, cầm máu… Trong vài trường hợp mà phẫu thuật đặt bệnh lý kết hợp, thể trạng bệnh nhân từ chối phẫu thuật xạ trị coi biện pháp điều trị với hy vọng triệt để, lúc liều xạ boost vào bướu 108 cao 2-3 phân liều, biện pháp đạt hiệu kỳ vọng số bệnh nhân CÁC NGHIÊN CỨU VỀ VAI TRÒ CỦA XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI TRƯỚC MỔ Trên giới, có nhiều nghiên cứu vai trò xạ trị với ung thư trực tràng trình bày thấy khơng có lợi ích xạ trị với ung thư giai đoạn I, với ung thư giai đoạn II, III có số nghiên cứu uy tín quan trọng lợi ích xạ trị cách thức phối hợp Nghiên cứu “Hóa xạ trị đồng thời trước mổ ung thư trực tràng: phân tích kết lâm sàng qua 13 năm kinh nghiệm”của nhóm tác giả từ Trung tâm Y tế Đại học Duke, Durham, North Carolina, Mỹ Thiết kế nghiên cứu: Hồi cứu 141 bệnh nhân ung thư trực tràng hóa xạ đồng thời trước mổ Tiêu chí đánh giá gồm tỷ lệ giảm giai đoạn, tỷ lệ bảo tồn thắt, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn mặt giải phẫu bệnh (đưa pT0 - tức sau hóa xạ chuyển mổ khơng cịn bướu), tỷ lệ sống cịn tồn sau năm (OS) Kết quả: Kết đáp ứng bướu: Sau hóa xạ trị đồng thời có 61 bệnh nhân đánh giá siêu âm qua đường trực tràng MRI thấy: 40% khối TỔNG QUAN TÀI LIỆU bướu T2, 55,6% khối bướu T3 100% bệnh nhân khối bướu T4 giảm giai đoạn Kết đáp ứng hạch: 75% hạch N1 75% bệnh nhân hạch N2 giảm giai đoạn N0 Nhìn chung, xem xét giai đoạn T N: có 57% giảm giai đoạn phác đồ hóa xạ trị đồng thời trước phẫu thuật Trong số bệnh nhân giai đoạn II có 26% sau mổ đạt đáp ứng hoàn toàn giải phẫu bệnh (tức pT0) bệnh nhân giai đoạn III 20% đáp ứng pT0 Bảng 2: Kết giảm giai đoạn bướu hạch sau hóa xạ đồng thời trước mổ 109 TẠP CHÍ Y DƯỢC THỰC HÀNH 175 - SỐ - 12/2016 Về tỷ lệ bảo tồn thắt nhóm tác giả ghi nhận tỷ lệ bảo tồn trước năm 1996 20% sau năm 1996 76% (vì từ năm 1996 trung tâm bắt đầu triển khai phẫu thuật căt trước thấp (LAR, TME) Về OS sau năm 74% 78 % khơng thấy có lợi ích sống cịn Nghiên cứu “ Hiệu kiểm sốt tái phát chỗ lâu dài hóa xạ đồng thời trước mổ ung thư trực tràng giai đoạn T3” nhóm tác giả từ Trung tâm ung thư Anderson MD Texas, Houston, Texas, Mỹ Thiết kế nghiên cứu Hồi cứu 431 bệnh nhân có chẩn đốn ung thư trực tràng giai đoạn T3 hóa xạ đồng thời phân liều chuẩn trước mổ, số có 26 bệnh nhân thực phẫu thuật Miles 405 bệnh nhân phẫu thuật TME, mục tiêu đánh giá tái phát chỗ sau thời gian theo dõi trung bình 46 tháng Kết Tái phát chỗ nhóm phẫu thuật Miles 6%, nhóm phẫu thuật TME 110 8,5% khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê Khi phân tích riêng bệnh nhân có đáp ứng đầy đủ với hóa xạ đồng thời trước phẫu thuật ( T0) tỷ lệ tái phát chỗ 6% Về sống cịn tồn sau năm nhóm phẫu thuật Miles TME 85% 81%, nhóm có đáp ứng đầy đủ với hóa xạ đồng thời trước mổ 85% Nghiên cứu “ So sánh hiệu kiểm soát chỗ điều trị bổ trợ trước mổ với sau mổ ung thư trực tràng : kết bước đầu từ nghiên cứu Đức” Rofl Sauer , Đức Thiết kế nghiên cứu: Tổng 805 bệnh nhân ung thư trực tràng có khối u T3-T4 phân ngẫu nhiên hóa xạ đồng thời trước (405) sau (400) phẫu thuật Khoảng cách hóa xạ phẫu thuật 6-8 tuần Tiêu chí đánh giá sống cịn tồn (OS), tái phát chỗ, tỷ lệ bảo tồn thắt, tỷ lệ đáp ứng hồn tồn mơ học sau hóa xạ đồng thời (HXĐT) trước mổ (pT0), theo dõi trung bình 43 tháng TỔNG QUAN TÀI LIỆU Kết quả: Bảng 3: Kết nghiên cứu CAO/CARO/AIO Rolf Sauer CAO/CARO/ AIO HXĐT sau mổ (400) HXĐT trước mổ (405) pT0N0 sau HXĐT 8% Tỷ lệ bảo tồn thắt Sống năm (OS) 19 % Tỷ lệ tái phát chỗ sau năm 12% 39% (p=0.04) 6% (p=0.02) 78% (p=0.38) KHUYẾN CÁO MỚI NHẤT CỦA NCCN VỀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TRỰC TRÀNG GIAI ĐOẠN II, III Từ liệu cập nhật chúng 73% từ nghiên cứu lâm sàng tổ chức ung thư giới đưa hướng dẫn cho ung thư trực tràng giai đoạn II, III sau 111 TẠP CHÍ Y DƯỢC THỰC HÀNH 175 - SỐ - 12/2016 Theo cập nhật với bướu giai đoạn II, III có lựa chọn chính: Lựa chọn hàng đầu: Hóa xạ trị đồng thời phân liều chuẩn với capecitabin 5FU truyền liên tục (khuyến cáo mức 1) với 5FU bolus +/Leucovorin trước , phẫu thuật sau Lựa chọn thứ hai: Xạ trị giảm phân liều (không khuyến cáo cho bướu T4), phẫu thuật sau Hóa trị: FOLFOX CAPEOX, 5FU Capecitabine: khuyến cáo cho bướu lan rộng vùng chậu mà khả phẫu thuật hay xạ trị khó khăn *Bằng chứng khuyến cáo mức 2A (ngoại trừ phần trích dẫn riêng mức 1) KẾT LUẬN Điều trị ung thư trực tràng giai đoạn II, III cần phải phối hợp đa mơ thức vai trị phẫu thuật chủ đạo nhiên chứng từ nghiên cứu lâm sàng hướng dẫn tổ chức ung thư giới (NCCN) khuyến cáo mạnh cho hóa xạ trị đồng thời trước mổ Hóa xạ trị đồng thời trước mổ có lợi ích giúp giảm giai đoạn bệnh, dễ cắt trọn, bướu nhạy xạ hơn, trường chiếu xạ hẹp làm tổn thương quan lành so với xạ trị sau mổ Độc tính điều trị hóa xạ đồng thời 112 thấp tỷ lệ biến chứng phẫu thuật chấp nhận TÀI LIỆU THAM KHẢO: Mark Bonne,MD et al (2001) Long-term results using local excision after preoperative chemoradiation among selected T3 rectal cancer patients Radiation Oncology Biology Phycics , November 15, 2004, volume 60 Issue Pages 1098-1105 Mark W Onaitis, MD et al (2001) Neoadjuvant Chemoradiation for Rectal Cancer: Analysis of Clinical Outcomes From a 13-Year Institutional Experience Annals of Sugrey 2001 Jun; 233 (6): 778–785 PMCID: PMC1421320 Rolf Sauer, M.D Adjuvant versus Neoadjuvant Combined Modality Treatment for Locally Advanced Rectal Cancer: First Results of the German Rectal Cancer Study (CAO/ ARO/AIO-94) Radiation Oncology Biology Phycics , October 1, 2003, volume 57 Issue Supplement, Pages S124-S125 National Comprihensive Cancer Netwrok, Guidelines for treatment version 2.2017 (https://www.nccn org/professionals/physician_gls/pdf/ rectal.pdf) ... nhân CÁC NGHIÊN CỨU VỀ VAI TRÒ CỦA XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI TRƯỚC MỔ Trên giới, có nhiều nghiên cứu vai trị xạ trị với ung thư trực tràng trình bày thấy khơng có lợi ích xạ trị với ung thư giai đoạn. .. NHẤT CỦA NCCN VỀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TRỰC TRÀNG GIAI ĐOẠN II, III Từ liệu cập nhật chúng 73% từ nghiên cứu lâm sàng tổ chức ung thư giới đưa hướng dẫn cho ung thư trực tràng giai đoạn II, III sau... đoạn I, với ung thư giai đoạn II, III có số nghiên cứu uy tín quan trọng lợi ích xạ trị cách thức phối hợp Nghiên cứu ? ?Hóa xạ trị đồng thời trước mổ ung thư trực tràng: phân tích kết lâm sàng qua