NHẬN xét kết QUẢ điều TRỊ và độc TÍNH của PHÁC đồ COG a9961 ở BỆNH NHÂN u NGUYÊN tủy bào từ 3 đến 18 TUỔI

PHẠM THỊ HỒNG NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ ĐỘC TÍNH CỦA PHÁC ĐỒ COG A9961 Ở BỆNH NHÂN U NGUYÊN TỦY BÀO TỪ 3 ĐẾN 18 TUỔI Chuyên ngành: Nhi khoa... Từ năm 2008, bệnh viện Nhi Trung ương đã

PHẠM THỊ HỒNG

NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ ĐỘC TÍNH CỦA PHÁC ĐỒ COG A9961 Ở BỆNH NHÂN

U NGUYÊN TỦY BÀO TỪ 3 ĐẾN 18 TUỔI

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2019

PHẠM THỊ HỒNG

NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ ĐỘC TÍNH CỦA PHÁC ĐỒ COG A9961 Ở BỆNH NHÂN

U NGUYÊN TỦY BÀO TỪ 3 ĐẾN 18 TUỔI

Chuyên ngành: Nhi khoa

Với tất cả tình cảm và sự kính trọng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới:

Ts.Bs Trần Đức Hậu - Bác sĩ Trung tâm ung thư huyết học Nhi khoa

Bệnh viện Nhi Trung Ương, người đã trực tiếp chỉ bảo tận tình từ những bước đầu trong quá trình nghiên cứu khoa học, đồng thời luôn nhiệt tình hướng dẫn, động viên, khuyến khích và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu.

PGS.TS Nguyễn Thị Diệu Thúy - Trưởng Bộ môn Nhi Trường Đại học

Y Hà Nội, PGS.TS Nguyễn Thị Việt Hà - Phó trưởng Bộ môn Nhi, TS.

Nguyễn Thúy Hồng - Giáo vụ bộ môn Nhi cùng các thầy cô giáo trong Bộ

môn đã tạo điều kiện tốt nhất, giúp đỡ, động viên, cho tôi những đóng góp quý báu trong nghiên cứu.

TS.BS Bùi Ngọc Lan - Giám đốc Trung tâm ung thư huyết học Nhi

khoa Bệnh viện Nhi Trung Ương và các Bác sĩ tại khoa Ung thư đã hướng dẫn, giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi hoàn thành khóa luận.

Tôi cũng xin cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau Đại học Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành khóa luận này.

Xin bày tỏ lòng kính yêu sâu sắc đến bố mẹ, những người thân trong gia đình, bạn bè đã luôn ở bên hỗ trợ, cổ vũ và động viên tôi hoàn thành được khóa luận này.

Hà Nội, ngày 10 tháng 10 năm 2019 Học viên

Phạm Thị Hồng

Tôi là Phạm Thị Hồng, học viên lớp nội trú khóa 42, chuyên ngành Nhi

khoa, Trường Đại Học Y Hà Nội, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướngdẫn của TS Trần Đức Hậu

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơinghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nghiệm về những cam kết này

Hà Nội, ngày 10 tháng 09 năm 2019

Tác giả luận văn

Phạm Thị Hồng

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 U nguyên tủy bào 3

1.1.1 Lịch sử 3

1.1.2 Dịch tễ 3

1.1.3 Phân loại 4

1.1.4 Triệu chứng 6

1.1.5 Chẩn đoán 7

1.1.6 Điều trị 9

1.1.7 Tiên lượng 11

1.2 Phác đồ A9961 13

1.2.1 Các thuốc dùng trong phác đồ và cơ chế tác dụng 13

1.2.2 Phác đồ 13

1.2.3 Độc tính trên các cơ quan 14

1.3 Một số nghiên cứu trong và ngoài nước 19

1.3.1 Nghiên cứu kết quả điều trị u nguyên tủy bào ở trẻ em 19

1.3.2 Nghiên cứu các độc tính trong khi điều trị u nguyên tủy bào 20

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.1 Đối tượng nghiên cứu 22

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu 22

Có 37 bệnh nhân đủ điều kiện đưa vào nghiên cứu 22

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu 22

2.2 Phương pháp nghiên cứu 22

2.3 Chọn mẫu 22

2.4 Các chỉ tiêu và biến số nghiên cứu 22

2.4.1 Một số nhận xét chung về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 22

2.5 Sơ đồ nghiên cứu 26

2.6 Kĩ thuật và công cụ thu thập thông tin 27

2.7 Xử lý số liệu 27

2.8 Dự kiến các sai số 27

2.8.1 Sai số hệ thống 27

2.8.2 Sai số ngẫu nhiên 27

2.9 Tính khả thi của đề tài 27

2.10 Hạn chế của đề tài 28

2.11 Đạo đức nghiên cứu 28

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU29 3.1.Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 29

3.1.1 Phân bố theo tuổi và giới 29

3.1.2 Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi nhập viện 29

3.1.3 Triệu chứng lâm sàng phổ biến tại thời điểm nhập viện 30

3.1.4 Một số đặc điểm khối u 30

3.2 Kết quả điều trị 31

3.2.1 Kết quả điều trị liên quan đến phẫu thuật 31

3.2.1 Kết quả điều trị chung 34

3.3 Độc tính của phác đồ COG A9961 38

3.3.1 Tác dụng không mong muốn trên lâm sàng 38

3.3.2 Độc tính trên cận lâm sàng 40

Chương 4: BÀN LUẬN 51 4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 51

4.1.1 Phân bố theo tuổi và giới 51

4.1.2.Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi nhập viện 51

4.2 Kết quả điều trị 53

4.2.1 Kết quả điều trị liên quan đến phẫu thuật 53

4.2.2 Kết quả điều trị chung 55

4.3 Độc tính của phác đồ COG A9961 59

4.3.1 Độc tính trên lâm sàng 59

4.3.2 Độc tính của các hệ cơ quan đánh giá trên cận lâm sàng 62

KẾT LUẬN 69

KIẾN NGHỊ 71

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Hệ thống phân loại Chang cho u nguyên tủy bào hố sau 11 Bảng 3.1 Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi nhập viện 29

Bảng 3.2 Triệu chứng lâm sàng tại thời điểm nhập viện 30

Bảng 3.3 Đặc điểm kích thước u 30

Bảng 3.4 Đặt van dẫn lưu não thất ổ bụng trước mổ 31

Bảng 3.5 Kết quả sau phẫu thuật32

Bảng 3.6 Mối liên quan giữa giãn não thất và đường kính u với khả

năng cắt hết u32 Bảng 3.7 Cắt hết u và giãn não thất với liệt vận động sau phẫu thuật

33

Bảng 3.8 Sự thay đổi các triệu chứng lâm sàng trước và sau điều trị tại

thời điểm kết thúc nghiên cứu 34 Bảng 3.9 Yếu tố tiên lượng kết quả điều trị 37

Bảng 3.10 Độc tính trên lâm sàng 38

Bảng 3.12 Độc tính trên hệ tạo máu 40

Bảng 3.13 Mức độ độc tính trên hệ tạo máu tính trên số bệnh nhân 41 Bảng 3.14 Diễn biến độc tính trên hệ tạo máu 42

Bảng 3.15 Ảnh hưởng của độc tính lên bệnh nhân và điều trị43

Bảng 3.16 Độc tính gan 43

Bảng 3.17 Mức độ độc tính gan tính trên số bệnh nhân 44

Bảng 3.18 Diễn biến độc tính gan 45

Bảng 3.19 Diễn biến tăng creatinin máu 46

Bảng 3.20 Rối loạn điện giải 47

Bảng 3.21 Mức độ rối loạn điện giải tính trên số bệnh nhân 48

Bảng 3.22 Diễn biến rối loạn điện giải 48

Biểu đồ 3.1 Phân bố theo tuổi và giới 29

Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ gây giãn não thất của u 31

Biểu đồ 3.3 Phân nhóm nguy cơ bệnh nhân 33

Biểu đồ 3.4 Tỉ lệ sống thêm toàn bộ và sống khỏe mạnh không bệnh

ước lượng theo Kaplan - Meier 35 Biểu đồ 3.5 Tỉ lệ sống thêm toàn bộ ước lượng theo Kaplan - Meier

theo phân nhóm nguy cơ 35 Biểu đồ 3.6 Tỉ lệ sống khỏe mạnh không bệnh ước lượng theo Kaplan -

Meier theo phân nhóm nguy cơ 36 Biểu đồ 3.7 Nguyên nhân tử vong 37

Biểu đồ 3.8 Mức độ các độc tính trên lâm sàng 39

Biểu đồ 3.9 Mức độ các độc tính trên hệ tạo máu 40

Biểu đồ 3.10 Số lượt xuất hiện độc tính huyết học mức độ 3 và mức độ 4

tại các thời điểm trong quá trình điều trị hóa chất 42 Biểu đồ 3.11 Mức độ độc tính gan 44

Biểu đồ 3.12 Tỷ lệ tăng creatinin máu 45

Biểu đồ 3.13 Mức độ tăng creatinin máu 46

Hình 1.1 U nguyên tủy bào 3

Hình 1.2 Hình ảnh mô bệnh học của u nguyên tủy bào 5

Viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt

COG Children’s Cancer Group Nhóm Ung thư trẻ emSFOP French Society of Paediatric

Oncology

Hiệp hội Ung thư Nhi khoa Pháp

EFS Event free survival Sống khỏe mạnh không

bệnh

ĐẶT VẤN ĐỀ

U nguyên tủy bào (Medulloblastoma) là u ác tính phổ biến nhất ở hệ thầnkinh trung ương, chiếm tới 20% u não ở trẻ em và 30 - 40% u não ở vùng hốsau Bệnh có thể ảnh hưởng đến nhiều lứa tuổi, nhưng thường gặp nhất là trẻ

từ 5 - 9 tuổi [1] U xuất phát từ vùng tiểu não hay hố sau Nguồn gốc được coinhư là một loại u thần kinh đệm, thuộc nhóm u thần kinh bì nguyên thủy(PNET - primary neuroepidermal tumor) [1]

Nếu được chẩn đoán điều trị sớm, bệnh có tiên lượng khá tốt Phương phápđiều trị phụ thuộc vào lứa tuổi, chia thành hai nhóm nhóm trẻ ≥ 3 tuổi vànhóm trẻ < 3 tuổi Ở trẻ ≥ 3 tuổi điều trị bao gồm phẫu thuật, hóa trị và xạ trị.Nhóm bệnh nhân này được phân loại nguy cơ dựa vào khối lượng của khối ucòn lại sau phẫu thuật và sự hiện diện hoặc vắng mặt của di căn thành nguy cơtrung bình và nguy cơ cao với tỷ lệ sống lâu dài tương ứng khoảng 85% và70% Nhóm trẻ < 3 tuổi điều trị bao gồm phẫu thuật và hóa trị, có tiên lượngnghèo nàn hơn [2]

Trước đây, sau khi trẻ mắc bệnh u não được chẩn đoán tại các bệnh viện, đa

số các gia đình xin đưa bệnh nhân về để rồi sau đó tử vong tại nhà Từ năm

2008, bệnh viện Nhi Trung ương đã có đủ điều kiện để chẩn đoán và điều trịcho trẻ em mắc bệnh u não, số bệnh nhân được điều trị ngày càng tăng lên.Trong số các loại u não thì u nguyên tủy bào (medulloblastoma) là loại u phổbiến nhất Phác đồ hiện nay đang sử dụng cho điều trị trẻ bị bệnh > 3 tuổi làphác đồ COG A9961 Phác đồ này đã được sử dụng tại khoa Ung thư khoảng

10 năm nay Từ đó đến nay, đã có một vài đề tài nghiên cứu đánh giá đặcđiểm lâm sàng, kết quả điều trị của u não nói chung và u nguyên tủy bào nóiriêng Như nghiên cứu của Trần Văn Học, Nguyễn Văn Thắng, Nguyễn ThanhLiêm và cộng sự năm 2012 nghiên cứu kết quả điều trị chung của u nguyên

tủy bào [3] Hay nghiên cứu của Trần Văn Học 2016 [4] nghiên cứu về lâmsàng, mô bệnh học và kết quả điều trị u não Tuy nhiên chưa có đề tài nghiêncứu nào đánh giá về hiệu quả điều trị cũng như độc tính của phác đồ COG

A9961 Do đó tôi tiến hành đề tài nghiên cứu: “Nhận xét kết quả điều trị và độc tính của phác đồ COG A9961 ở bệnh nhân u nguyên tủy bào từ 3 đến

18 tuổi” với hai mục tiêu:

1 Nhận xét kết quả điều trị theo phác đồ COG A9961 regimen B ở

bệnh nhân u nguyên tủy bào từ 3 đến 18 tuổi.

2 Nhận xét một số độc tính trong quá trình điều trị theo phác đồ COG

A9961 regimen B ở bệnh nhân u nguyên tủy bào từ 3 đến 18 tuổi.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 U nguyên tủy bào (Medulloblastoma)

1.1.1 Lịch sử

U nguyên tủy bào còn gọi là u biểu mô thần kinh nguyên phát ở vùng hốsau của trẻ em, được thông báo như một thể trong phân loại bệnh đặc biệt doBarley và Cushing năm 1925 báo cáo 29 bệnh nhân u não tế bào tròn nhỏnguyên phát, tế bào đậm sắc khi nhuộm với haematoxylin và eosin [5]

U nguyên tủy bào lúc đầu được xem như một nhóm của u ngoại bì thầnkinh nguyên thủy (primary neuroepidermal tumour - PNET) Sau đó theophân loại của WHO 2007 u nguyên tủy bào là một nhóm của u phôi U phôibao gồm u nguyên tủy bào, u ngoại bì thần kinh nguyên thủy của thần kinhtrung ương, và u ác tính dạng cơ vân không điển hình (atypical teratoidrhabdoid tumor - ATRT) [6]

Hình 1.1 U nguyên tủy bào

Theo Peter C Burger (2007) [7]

1.1.2 Dịch tễ

U nguyên tủy bào là u ác tính phổ biến nhất ở hệ thần kinh trung ương,chiếm tới 20% u não ở trẻ em và 30 - 40% u não ở vùng hố sau Bệnh có thểảnh hưởng đến nhiều lứa tuổi, nhưng thường gặp nhất là trẻ từ 5 - 9 tuổi [1]

Tỉ lệ mắc u nguyên tủy bào là 1,5 - 2 trường hợp trên 100.000 dân, với 350

trường hợp mới mắc tại Hoa Kì mỗi năm [8] Ước tính tỷ lệ mắc ở trẻ em là9,6 trẻ trên một triệu trẻ và ở người lớn là 0,54 trên một triệu người trưởngthành [9].

Nguyên nhân còn chưa rõ ràng Một nhóm nhỏ bệnh nhân có đột biến dòngmầm của gen ức chế khối u như trong hội chứng Gorlin, Turcort, hội chứngNevi mụn nước cao su xanh (blue rubber bleb nevus syndrome), Rubinstein -Taybi [8]

Tỉ lệ mắc bệnh không khác nhau giữa các chủng tộc [8]

Phổ biến ở nam giới hơn so với nữ giới (1,5:1) Nam giới cũng có khuynhhướng tiên lượng kém hơn [8]

1.1.3 Phân loại

Theo WHO 2007, dựa trên mức độ ác tính của tế bào u, phân chia u não làm 4

độ (độ I, II, III, IV) U nguyên tủy bào thuộc độ IV, là mức độ ác tính nhất

Độ I: U phát triển chậm, phẫu thuật lấy hết u sẽ cho kết quả tiên lượng tốt.

Độ II: U phát triển lan toả, tỷ lệ tái phát cao, thời gian sống thường trên

- Thể xơ nốt: bao gồm các cấu trúc nốt nhạt màu (được gọi là đảo nhạt)

với các mẫu phân biệt với mô não xung quanh bởi dày đặc các tế bào với chấtnhiễm sắc đậm (mũi tên hình 1.2b) Các cấu trúc nốt sần này tạo ra một mạnglưới sợi dày đặc, được gọi là vùng xơ hóa.

- Thể tế bào lớn bất thục sản: đặc trưng bởi các tế bào đa dạng về hìnhdạng, kích thước, nhân to, chất nhiễm sắc đậm không đều nhau (mũi tên hình1.2c) Tế bào khối u phân bào mạnh, chen chúc nhau, có nhiều tế bào hoại tử

- Thể nốt lan rộng: là cấu trúc dạng thùy múi với các vùng rộng lớn, kéodài không có chất lưới giữa các nốt (mũi tên) Vùng giữa các nốt bao gồm các

tế bào tròn nhỏ giống tế bào thần kinh trên nền xơ

Hình 1.2 Hình ảnh mô bệnh học của u nguyên tủy bào [10].

U nguyên tủy bào phát sinh phổ biến nhất từ vùng thùy nhộng tiểu não, nêncác triệu chứng thần kinh là do khối u này phát triển lan vào não thất IV gâytắc lưu thông dịch não tủy và sự thâm nhiễm mô tiểu não Khoảng 2/3 bệnhnhân có dấu hiệu tế bào u lan vào màng não khi được chẩn đoán [11].

Thời gian từ khi xuất hiện triệu chứng đến khi được chẩn đoán thường là 2tháng hoặc ít hơn [8]

Các triệu chứng của tăng áp lực nội sọ liên quan đến tuổi của bệnh nhân Ởtrẻ nhỏ bao gồm sự thờ ơ, khó chịu, nôn nhiều và giảm tương tác với mọi thứxung quanh Trẻ lớn hơn và người lớn thường phàn nàn về đau đầu, nhất làkhi thức dậy vào buổi sáng [8]

Đầu to, rộng đường nối khớp, thóp phồng và dấu hiệu mặt trời lặn là biểuhiện đặc trưng ở trẻ rất nhỏ tuổi [12]

Song thị có thể thứ phát do liệt dây thần kinh sọ số VI hoặc do khối u dicăn vào thân não

Nhìn mờ là triệu chứng phổ biến do hậu quả của phù gai thị [8]

1.1.4.2 Hội chứng tiểu não

Phổ biến nhất ở trẻ em, khối u thường liên quan đến thùy nhộng tiểu não vàgây mất cân bằng dáng đi hay gặp hơn là các rối loạn vận động ở một phía cơthể Trẻ đi không vững, với khuynh hướng ngã về phía sau hoặc phía trước

Sự nghiêng đầu về một phía và dấu hiệu cứng gáy, gây ra bởi kích thíchmàng não, là biến chứng của thoát vị hạnh nhân tiểu não Ngoài ra, dấu hiệunghiêng đầu về một phía có thể do khối u chèn ép dây thần kinh ròng rọc (dâyIV) nhưng nguyên nhân này thường không phổ biến [8]

Rung giật nhãn cầu có thể gặp trong một vài trường hợp, nhưng không đặchiệu [8]

1.1.4.3 Sự di căn màng mềm

Mặc dù, tỷ lệ khá thường gặp là sự xâm lấn lan tỏa màng mềm ở lúc chẩn

đoán Hầu hết bệnh nhân này không có triệu chứng đặc hiệu, có thể quy cho tổnthương màng mềm Đôi khi bệnh nhân có đau lưng hoặc đau rễ thần kinh dokhối u lan đến Một số triệu chứng xâm lấn màng mềm như co giật, thiếu sótthần kinh cục bộ, yếu vận động và chèn ép dây tủy thường hiếm gặp [13].

Đôi khi khối u có biểu hiện chảy máu làm cho dễ dẫn đến tình trạng mất trigiác và hôn mê [13]

- Chụp cộng hưởng từ (MRI)

Trên xung T1 u nguyên tủy bào là vùng đồng tín hiệu hoặc giảm tín hiệu sovới chất xám và tăng tín hiệu sau khi tiêm thuốc đối quang từ Trên xung T2, tínhiệu thay đổi đa dạng, từ tăng tín hiệu đến giảm tín hiệu so với chất xám [12].MRI sọ não nên được chụp lại 72 giờ sau phẫu thuật hoặc sau 2 tuần sauphẫu thuật vì khối u còn lại trên 1,5 cm² có thể tương quan với nguy cơ cao

hơn của bệnh Nếu được thực hiện từ 3 - 14 ngày thì có nguy cơ dương tínhgiả cao [12].

Do 40% u nguyên tủy bào có di căn tại thời điểm chẩn đoán [12], chụpMRI cột sống là cần thiết để đánh giá giai đoạn bệnh

- Chụp cắt lớp bằng bức xạ positron (PET) [14]

Phương thức này phát hiện tỉ lệ chuyển hóa có trong nhiều khối ung thưtương đối cao bằng cách đo tỉ lệ chuyển hóa của một hay nhiều hợp chất cógắn đồng vị phóng xạ

Sử dụng để phân biệt u tái phát và mô hoại tử, sẹo hoặc phù nề, một trongcác tổn thương có thể phát sinh sau khi điều trị u

+ Nhiều nhân chia, mô nền có tơ sợi

+ Có thể thấy hình ảnh hoa hồng điển hình (Homer - Wright rosettes)

Nhuộm dương tính: Synaptophysin, NSE, GFAP khu trú

 Chọc dịch não tủy

U nguyên bào tủy có xu hướng di căn qua khoang dưới nhện Sự có mặtcủa u di căn làm thay đổi cả tiên lượng và điều trị Do đó chọc dịch não tủy làmột xét nghiệm thường quy trong chẩn đoán [8]

Dịch não tủy được thu thập để đếm và phân loại tế bào, xét nghiệm tế bàohọc tìm các tế bào ác tính, định lượng glucose, protein

1.1.6 Điều trị

Điều trị u nguyên tủy bào là đa trị liệu bao gồm phẫu thuật, hóa trị và xạ trị.Việc kết hợp các phương pháp điều trị phụ thuộc vào tuổi của bệnh nhânChia thành hai nhóm tuổi: nhóm trẻ < 3 tuổi và nhóm trẻ ≥ 3 tuổi

- Nhóm trẻ < 3 tuổi, do nguy cơ cao bị suy giảm nhận thức trầm trọng dotác dụng của xạ trị nên điều trị bao gồm phẫu thuật và hóa trị [2]

- Nhóm trẻ ≥ 3 tuổi, điều trị bao gồm phẫu thuật, hóa trị và xạ trị [2] Trongnhóm này chia thành nguy cơ trung bình và nguy cơ cao Nhóm nguy cơ trungbình: khối u còn lại sau mổ < 1,5 cm², không thấy tế bào u trong dịch não tủy

và không thấy di căn trên MRI sọ não và tủy sống Nhóm nguy cơ cao: khối ucòn lại sau mổ ≥ 1,5 cm² hoặc có bằng chứng di căn trên MRI hay dịch nãotủy có tế bào u [2]

Phẫu thuật là bước đầu tiên, phẫu thuật lấy bỏ toàn bộ khối u thực hiệnđược ở khoảng 72% bệnh nhân [15] Phẫu thuật có thể gây nên biến chứngtrực tiếp đến thân não hoặc tổn thương tiểu não, biến chứng sau phẫu thuật vàhội chứng tự kỷ tiểu não sau phẫu thuật Bệnh nhân có thể rối loạn cảm xúc,giảm trương lực cơ, rối loạn chức năng tiểu não và bại não Điều này xảy ra ởgần 25% trẻ em và gây nên các di chứng lâu dài xấp xỉ một nửa số bệnh nhân

bị bệnh Có nhiều báo cáo nêu lên kết quả tốt sau phẫu thuật cắt bỏ rộng,riêng các bệnh nhân chỉ thực hiện được sinh thiết hầu như tử vong sớm [16].Sau phẫu thuật là biện pháp xạ trị vào sọ não và tủy sống Điều trị theoquy ước là 3600 cGy xạ trị nội sọ và tủy sống, tổng liều xạ trị là 5580 cGy[2] Liều xạ trị yêu cầu để kiểm soát bệnh có thể gây nên một số di chứng,như rụng tóc, xạm da, tổn thương chất trắng não… [17] Một số nghiên cứu

đã chứng minh rằng liều xạ trị nội sọ có thể giảm một cách thích hợp nhằmtránh tổn thương các cấu trúc bình thường bao gồm thùy thái dương, vùngdưới đồi và ốc tai, mặc dù đây không phải là một thực hành được chấp nhận

phổ biến [18], [19].

Các khuyến cáo hiện tại về hóa trị sau xạ trị ở bệnh nhân có nguy cơ trungbình gồm tám chu kỳ, mỗi chu kì kéo dài sáu tuần của cisplatin, lomustine(CCNU) và vincristine Phác đồ này được mô tả lần đầu tiên bởi Packer vàcộng sự vào năm 1988, có liên quan đến tỷ lệ sống sót khỏe mạnh không bệnhsau 5 năm khoảng 80% [20] Một phác đồ tương tự nhưng thay lomustinebằng cyclophosphamide cho kết quả tương đương [21], [22] Phác đồ gồmbốn chu kỳ hóa chất cyclophosphamide, cisplatin và vincristine trong 4 tuần,

tỷ lệ sống khỏe mạnh không bệnh sau 5 năm là 83% [23]

Với bệnh nhân nguy cơ cao, một thử nghiệm giai đoạn II của phác đồ sửdụng xạ trị cùng vincristine sau đó là hóa trị với lomustine, vincristine vàcisplatin cho thấy tỷ lệ sống khỏe mạnh không bệnh 67% [24] Phác đồ củaNhóm Ung thư trẻ em (Children’s Cancer Group - CCG) gồm vincristine,methylprednisolone, lomustine, hydroxyurea, procarbazine, cisplatin,cyclophosphamide và cytarabine Phác đồ PNET - 3 của Nhóm nghiên cứuung thư trẻ em Vương quốc Anh (etoposide, carboplatin, cyclophosphamide,

và vincristine) và thử nghiệm HIT 91 ở Đức (ifosfamide, etoposide, cisplatin,cytarabine) đã cho thấy kết quả tương tự [25], [26], [27] Một thử nghiệm của

nhóm Ung thư trẻ em (Children's Oncology Group - COG) giai đoạn I/II gồm

vincristine, cyclophosphamide, có hoặc không có cisplatin và bổ sungcarboplatin trong thời gian xạ; cho thấy tỷ lệ sống thêm toàn bộ và sống khỏemạnh không bệnh sau 5 năm lần lượt là 78% và 71% [28]

Ở trẻ nhỏ hơn 3 tuổi, một thử nghiệm của Hiệp hội Ung thư Nhi khoa Pháp(French Society of Paediatric Oncology - SFOP) với phác đồ gồmcarboplatin, vincristine, procarbazine, etoposide và cisplatin, cho thấy tỷ lệsống khỏe mạnh không bệnh sau 5 năm là 41% so với 0% [29] Hai phác đồhóa chất (vincristine và etoposide với cisplatin và cyclophosphamide hoặc

carboplatin và ifosfamide) đã được nghiên cứu trong một thử nghiệm gồm 92bệnh nhân dưới 36 tháng tuổi; tỷ lệ sống thêm toàn bộ và sống khỏe mạnhkhông bệnh sau 5 năm lần lượt là 32% và 43% [30] Phác đồ sử dụngmethotrexate toàn thân, cyclophosphamide, carboplatin, etoposide vàvincristine giúp cải thiện khả năng sống sót [31] Thử nghiệm HIT - SKK 92cho thấy tỷ lệ sống khỏe mạnh không bệnh và tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 5năm là 85% và 95% ở những bệnh nhân có kết quả giải phẫu bệnh là thể xơnốt và thể nốt lan rộng [32].

Bảng 1.1 Hệ thống phân loại Chang cho u nguyên tủy bào hố sau

T1 Khối u < 3 cm và giới hạn ở đường giữa, trong thùy nhộng,

trần não thất 4 và ít gặp tới bán cầu tiểu não

T2 Khối u > 3 cm, xâm lấn xa hơn một cấu trúc liền kề hoặc lấp

đầy một phần não thất bốn

T3a Khối u xâm lấn hai cấu trúc liền kề hoặc lấp đầy hoàn toàn não

thất bốn, xâm lấn vào cống Sylvius, lỗ Magendie hoặc lỗLuska, vì vậy gây nên não úng thủy rõ

T3b Khối u xuất phát từ sàn não thất 4 hoặc thân não và lấp đầy

não thất 4

T4 Khôi u lan tràn xa hơn qua cống Sylvius, làm tổn thương não

thất hay não giữa hoặc khối u lan đến tủy cổ trên

M0 Không có bằng chứng di căn dưới màng nhện hoặc theo

đường máu trên đại thể

M1 Có tế bào u trong dịch não tủy

M2 Tổn thương dạng nốt đại thể ở khoang dưới nhện tiểu não

hoặc não thất ba, não thất bên

M3 Tổn thương dạng nốt khoang dưới nhện tủy sống

M4 Di căn ngoài trục não tủy

Phân nhóm nguy cơ u nguyên tủy bào ở trẻ ≥ 3 tuổi

Nguy cơ trung bình: Khối u còn lại sau mổ < 1,5 cm² và M0

Nguy cơ cao: khối u còn lại sau mổ ≥ 1,5 cm² hoặc M1 - 4

Bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao có tỷ lệ sống sau 5 năm là 50 - 60%

so với 80 - 90% đối với những người có nguy cơ trung bình [34]

cổ điển Thể nốt lan rộng thường gặp ở trẻ nhỏ và có tiên lượng tốt Thể tế

bào lớn bất thục sản thường có tiên lượng xấu [35] Gần đây u nguyên tủy bào

có độ bất thục sản đáng kể được coi như nguy cơ cao và xu hướng này có khảnăng phổ biến trong các thử nghiệm tương lai [10]

1.2 Phác đồ A9961

1.2.1 Các thuốc dùng trong phác đồ và cơ chế tác dụng

1.2.1.1 Cisplatin

Là thuốc hóa trị liệu có bạch kim đầu tiên

Có tác dụng làm gãy các liên kết ngang giữa các sợi DNA Bên cạnh đó,thuốc gắn liền với sao chép DNA làm vỡ sợi đơn [36]

1.2.1.2 Vincristine

Vincristine là một alkaloid chiết xuất từ cây dừa cạn, cơ chế tác dụng của thuốccòn chưa thật sáng tỏ, giả thuyết vincristine ức chế sự tạo thành các vi ống trênthoi phân bào dẫn tới ngừng phân chia tế bào ở pha giữa (pha M) [37]

1.2.1.3 Cyclophosphamide

Là thuốc alkyl hóa

Cyclophosphmide chuyển hóa bởi hệ thống cytochrome P450 ở gan, giảiphóng hai thành phần là acrolein và phosphoramide trong tế bào.Phosphoramide mustard tạo liên kết ngang giữa các sợi DNA [38]

1.2.2 Phác đồ

Bệnh nhân được phẫu thuật

Sau khi phẫu thuật 14 - 30 ngày, điều trị tia xạ não tuỷ với liều: Trục nãotủy 2340 cGy Xạ trị tại chỗ vào vị trí khối u nguyên phát 3240 cGy để đạtđược tổng liều 5580 cGy Sử dụng vincristine hàng tuần trong thời gian xạ trịtổng cộng 8 liều Sử dụng vincristine bắt đầu trong vòng 7 ngày sau khi tiếnhành xạ trị Liều lượng 1,5mg/m²/ngày (tối đa 2mg) tiêm tĩnh mạch hàngtuần, tổng cộng 8 liều

Sau tia xạ 4 - 6 tuần, điều trị hóa chất theo phác đồ như sau:

- Vincristine 1,5 mg/m²/ngày (tối đa 2mg), tiêm tĩnh mạch chậm các ngày

1, 7, 14

- Cisplatin 75 mg/m²/ngày, truyền tĩnh mạch trong 6 giờ, ngày 1

- Cyclophosphamide 1000 mg/m²/ngày, truyền tĩnh mạch trong 1 giờ ngày

21, 22; sau đó nghỉ 3 tuần

- Bắt đầu bổ sung magie 24 giờ sau khi bệnh nhân bắt đầu điều trị bằngcisplatin Liều dùng magnesium sulfate là 0,5 - 1,0 mEq/kg/ngày, bắt đầu vớiđợt điều trị cisplatin đầu tiên

- G - CSF (Granulocyte colony stimulating factor) - yếu tố kích thích bạchcầu hạt Liều lượng: 5 microgam/kg/ngày, duy trì hàng ngày bắt đầu vào ngày

23 của chu kỳ (ít nhất 24 giờ sau liều cyclophosphamide thứ 2) và tiếp tụchàng ngày trong ít nhất 10 ngày và sau đó cho đến khi số lượng bạch cầutrung tính tuyệt đối lớn hơn 750 tế bào/ml trong 2 ngày liên tiếp G - CSFphải ngừng ít nhất 48 giờ trước khi chu kỳ hóa trị tiếp theo

- Mesna 360mg/m² tiêm tĩnh mạch 15 phút trước khi dùngcyclophosphamide và lặp lại (360 mg/m² tiêm tĩnh mạch) ở 3 giờ và 6 giờ saudùng cyclophosphamide

Điều trị 8 đợt như trên

1.2.3 Độc tính trên các cơ quan

1.2.3.1 Độc tính trên cơ quan tạo máu

Cả 3 loại hóa chất dùng trong phác đồ đều có độc tính trên hệ tạo máu, gâygiảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu

Là độc tính khá phổ biến, gặp khoảng 10 - 29% bệnh nhân dùngvincristine, xuất hiện sau khoảng 7 ngày điều trị vincristine, phục hồi trongkhoảng 21 ngày [39]

Với cisplatin và cyclophosphamide, là độc tính phổ biến, gặp ở nhiều hơn30% bệnh nhân sử dụng 1 trong 2 loại hóa chất này, xuất hiện sau khoảng 7

ngày điều trị và phục hồi trong khoảng 21 ngày với cyclophosphamide và 39ngày với cisplatin [40], [41].

1.2.3.2 Độc tính trên hệ tiêu hóa

Biểu hiện nôn, buồn nôn, đầy bụng, tiêu chảy, táo bón, đau bụng Là độctính hay gặp của cả 3 loại hóa chất

Viêm niêm mạc miệng, dạ dày, tá tràng là biến chứng hay gặp khi dùng liềucao vincristine [39]

Buồn nôn và nôn có thể bắt đầu trong vòng 1 đến 4 giờ sau khi điều trịcisplatin và kéo dài tối đa 24 giờ Nhiều mức độ nôn, buồn nôn hoặc chán ăn

có thể kéo dài đến 1 tuần sau khi điều trị [42]

Viêm niêm mạc miệng, dạ dày, tá tràng là biến chứng hay gặp khi dùng liềucao vincristine [39], cũng có thể xảy ra khi dùng cyclophosphamide [40].Tăng thoáng qua của các enzym gan, đặc biệt là GOT (GlutamatOxaloacetat Transaminase) cũng như bilirubin, đã được báo cáo khi dùng

cisplatin ở liều khuyến cáo [42].

Bệnh tắc tĩnh mạch gan (VOD - Veno - occlusive liver disease) là nguyênnhân tử vong đã được báo cáo ở những bệnh nhân nhận phác đồ chứacyclophosphamide, tuy nhiên rất hiếm gặp [43]

Những triệu chứng thần kinh gây ra bởi vincristine biểu hiện với mức độnghiêm trọng gia tăng ở những bệnh nhân mắc bệnh thần kinh đã có từ trước,được mô tả rõ nhất là bệnh Charcot - Marie - Tooth [44] Bệnh lý thần kinh do

vincristine thường không phải là vĩnh viễn, ngoại trừ mất phản xạ mắt cá chân

ở một số bệnh nhân Thời gian hồi phục hoàn toàn có thể kéo dài và các triệuchứng có thể tiếp tục tiến triển trong vài tháng trước khi được giải quyết, mặc

dù trẻ em thường hồi phục nhanh hơn người lớn [45]

1.2.3.4 Độc tính trên hệ tiết niệu

Viêm bàng quang xuất huyết, viêm bể thận, viêm niệu quản và đái máu đãđược báo cáo với cyclophosphamide [41] Điều trị hỗ trợ hoặc phẫu thuật cóthể được chỉ định khi viêm bàng quang xuất huyết kéo dài Ngừng điều trịcyclophosphamide trong trường hợp viêm bàng quang xuất huyết nghiêmtrọng Mesna được sử dụng để ngăn chặn độc tính nghiêm trọng trên bàngquang [46]

Độc tính thận đã được ghi nhận trong 28% - 36% bệnh nhân được điều trịcisplatin với liều duy nhất 50 mg/m² Thường xuất hiện lần đầu tiên trongtuần thứ hai sau liều đầu và được biểu hiện bằng tăng ure, creatinin và aciduric máu hoặc giảm độ thanh thải creatinin [42] Truyền cisplatin trong 6 đến

8 giờ với hydrat hóa tĩnh mạch và mannitol đã được sử dụng để làm giảm độctính trên thận Tuy nhiên, độc tính thận vẫn có thể xảy ra [42]

Hạ kali máu, hạ canxi máu, hạ natri máu và hạ phospho, hạ magie máu đãđược báo cáo xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị bằng cisplatin và có lẽ

có liên quan đến tổn thương ống thận [42]

thường có thể xảy ra Giám sát thính lực nên được thực hiện trước khi bắt đầuđiều trị và trước liều cisplatin tiếp theo [39].

Nguy cơ độc tính trên tai, thường không thể đảo ngược, cao nhất ở trẻ emdưới năm tuổi và có liên quan đến liều tích lũy Tác động của mất thính lựcđến hiệu suất học tập và tương tác xã hội, tình cảm có thể đáng kể [47]

Độc tính trên tai có thể trở nên nghiêm trọng hơn ở những bệnh nhân đượcđiều trị bằng các loại thuốc khác có khả năng gây độc thận [39]

1.2.3.6 Một số độc tính trên các cơ quan khác

Với cyclophosphamide có thể gặp viêm cơ tim, tràn dịch màng ngoài tim.Loạn nhịp trên thất (bao gồm rung nhĩ và cuồng động nhĩ) và loạn nhịp thất(bao gồm cả kéo dài QT nặng kết hợp với nhịp nhanh thất) đã được báo cáosau khi điều trị bằng phác đồ có cyclophosphamide [43]

Viêm phổi, xơ phổi, bệnh tắc tĩnh mạch phổi và các dạng độc tính trên phổikhác dẫn đến suy hô hấp đã được báo cáo trong và sau khi điều trị vớicyclophosphamide [43]

Viêm dây thần kinh thị giác, phù gai thị đã được báo cáo ở bệnh nhân nhậnđược liều khuyến cáo tiêu chuẩn của cisplatin Cải thiện hoặc phục hồi hoàntoàn thường xảy ra sau khi ngừng cisplatin [42]

1.2.4 Thay đổi điều trị khi có một số độc tính của thuốc được ghi nhận

 Độc tính trên hệ tạo máu

Mỗi chu kỳ hóa trị phải bắt đầu khi bach cầu hạt > 1000/ml và tiểu cầu >100.000/ml Nếu không đủ điều kiện phải hoãn điều trị, theo dõi công thứcmáu hàng tuần

Nếu sự khôi phục số lượng diễn ra vào ngày thứ 49 (tức là thêm một tuầncủa chu kì hóa trị) thì chu kì sau đó không giảm liều cyclophosphamide

Nếu sau ngày 49, bạch cầu hạt ≥ 750/ml, bắt đầu chu kỳ hóa trị tiếp theo.Giữ nguyên cisplatin và vincristine nhưng giảm liều cyclophosphamide

Trong mỗi chu kỳ dùng cyclophosphamide (vào ngày 21 và 22) khi bạchcầu hạt ≥ 750/ml và tiểu cầu ≥ 75.000/ml Nếu việc dùng cyclophosphamide

bị chậm khoảng 1 tuần, giảm liều cisplatin xuống còn 60mg/m²

 Độc tính thần kinh

Độc tính thần kinh mức 3/4, liệt gấp mu chân, liệt nặng, dị cảm hoặc liệtruột: giữ một liều, tiếp tục vincristine ở liều 1 mg/m² (tối đa 1,5 mg) và sautăng dần đến đủ liều khi các triệu chứng giải quyết

Nếu độ thanh thải creatinin hoặc mức lọc cầu thận nhỏ hơn 75% giá trị ban đầu,liều cisplatin phải là giảm 50% so với liều cần thiết tính toán được

1.3 Một số nghiên cứu trong và ngoài nước

1.3.1 Nghiên cứu kết quả điều trị u nguyên tủy bào ở trẻ em.

Nghiên cứu của Trần Văn Học, Nguyễn Văn Thắng, Nguyễn Thanh Liêm

và cộng sự năm 2012 [3], u nguyên tuỷ bào được phát hiện chiếm 11,1% tổng

số bệnh nhân u não trẻ em, 64,9% u hố sau Tỷ lệ được điều trị tia xạ là 94%bệnh nhân có chỉ định, tỷ lệ này ở bệnh nhân điều trị hoá chất là 82,4% Bệnhnhân tử vong trong giai đoạn 3 tháng đầu còn cao (chiếm 50%) Thời giansống trung bình của những bệnh nhân đã tử vong là 110,5 ngày

Nghiên cứu của Trần Văn Học 2016 [4] Trong số 61 bệnh nhân u nguyêntủy bào, có 35 bệnh nhân (57,4%) chỉ được phẫu thuật đơn thuần đã tử vonghết 26 bệnh nhân còn lại được kết hợp các liệu pháp điều trị Trong đó kếthợp phẫu thuật, hóa chất và xạ trị có số trẻ sống nhiều nhất 15/19 (78,9%) Trong nghiên cứu của Muzumdar (2011) [15], trong giai đoạn 2001 - 2010,

154 bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật (100%) và trong đó 110 bệnh nhân(72%) được cắt bỏ toàn bộ khối u, 108 trong số 154 bệnh nhân (70%) được

xạ trị sau phẫu thuật Tổng cộng có 52 bệnh nhân (34%) được hóa trị 14 bệnhnhân (9%) dưới 3 tuổi được điều trị hóa chất mà không xạ trị Có 92 bệnhnhân (62%) được theo dõi 2 năm sau điều trị Tỷ lệ sống khỏe mạnh khôngbệnh sau 5 năm và 10 năm lần lượt là 73% và 41% đối với nhóm nguy cơchuẩn, tỷ lệ này là 34% với nhóm nguy cơ cao Bệnh nhân dưới 3 tuổi tại thờiđiểm chẩn đoán (24 trẻ) đã trải qua phẫu thuật, tỷ lệ sống sót sau 5 năm là32,6% Sự khác biệt về tỷ lệ sống giữa hai nhóm tuổi có ý nghĩa thống kê (p <0,05) Có 18 bệnh nhân trong số 92 bệnh nhân bị tái phát bệnh vào cuối nămthứ 2 sau khi kết thúc điều trị

Nghiên cứu của Packer 2013 [48], đánh giá kết quả điều trị theo 2 nhánhcủa phác đồ COG A9961 Trong nghiên cứu này, có 379 bệnh nhân đủ điềukiện, trong độ tuổi từ 3 đến 21 tuổi, được phẫu thuật, xạ trị, sau đó điều trị hóachất Bệnh nhân được xếp ngẫu nhiên vào 1 trong 2 nhánh điều trị, nhánh A

gồm lomustin (CCNU), cisplatin, vincristine; nhánh B gồmcyclophosphamide, cisplatin, vincristine Tỷ lệ sống khỏe mạnh không bệnhsau 5 năm và 10 năm lần lượt là 81 ± 2% và 75,8 ± 2,3%; tỷ lệ sống thêmtoàn bộ sau 5 năm và 10 năm lần lượt là 87 ± 1,8% và 81,3 ± 2,1% Không có

sự khác nhau về hiệu quả điều trị giữa 2 nhánh điều trị

Theo số liệu của các tác giả Ấn Độ 2019, nghiên cứu trên 53 bệnh nhân, tỷ

lệ sống thêm toàn bộ và tỷ lệ sống khỏe mạnh không bệnh sau 5 năm lần lượt

là 74,8% và 54,6% [49]

Nghiên cứu của Wang 2015 tỷ lệ sống thêm toàn bộ và sống khỏe mạnhkhông bệnh lần lượt là 55,1% ± 6,4%; 45,6% ± 6,7% [50]

1.3.2 Nghiên cứu các độc tính trong khi điều trị u nguyên tủy bào

Nghiên cứu của Taylor 2003 [51], có 90 bệnh nhân điều trị hóa chất, tỷ lệ

bị giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm tiểu cầu lần lượt là 93,3%, 93,4%, 88,8%

Tỷ lệ bệnh nhân bị độc tính trên thận mức độ 1 và độ 2 là 6/90 bệnh nhân,chiếm 6,7%; độ 3 và độ 4 là 3/90 bệnh nhân (chiếm 3,3%)

Nghiên cứu của El - Aal [52], rụng tóc độ 2 ở tất cả các bệnh nhân, có 2/28bệnh nhân bị độc tính trên thận mức độ 1 - 2, creatinin máu tăng trên ngưỡnggiá trị bình thường nhỏ hơn hoặc bằng 3 lần Có 3 trong số 27 bệnh nhân(chiếm 11%) phát triển viêm thần kinh ngoại biên trong quá trình điều tri.Theo dõi lâu dài 13/27 bệnh nhân (48%) bị giảm chỉ số IQ từ 12 - 21% so vớianh chị em khỏe mạnh

Nghiên cứu Tabori 2005 [53] trên 72 bệnh nhân, độc tính trên tai và độctính thần kinh ở mức độ ≥ 2 xảy ra với tỷ lệ lần lượt là 45% và 71% bệnhnhân được điều trị hóa trị Độc tính huyết học độ 3 - 4 xảy ra ở 95% bệnhnhân 73% bệnh nhân bị hoãn điều trị do độc tính của hóa chất Sút cân > 10%gặp ở 73% bệnh nhân và cần can thiệp ở 45% bệnh nhân

Các bệnh nội tiết cũng như suy giảm nhận thức và giác quan có thể xảy ra

do chiếu xạ nội sọ, với tần suất và mức độ nghiêm trọng phụ thuộc tuổi bệnh

nhân và liều bức xạ [54], [55].

Bệnh mạch máu não, bao gồm đột quỵ xảy ra muộn, bệnh tắc mạch, biếndạng mạch máu và các biến chứng đau nửa đầu giống như đột quỵ, cũng đượcbiết là xảy ra với tần suất tăng ở những người bị ung thư còn sống có tiền sửchiếu xạ nội sọ Dữ liệu từ nghiên cứu Survivor Cancer Childhood (nhữngbệnh nhân mắc ung thư thời niên thiếu) đã chứng minh rằng tỷ lệ đột qụy xảy

ra muộn tăng lên trong tất cả những người bị u não còn sống bất kể có phơinhiễm bức xạ hay không (267,6 trên 100.000 người/năm) Tuy nhiên, nhữngngười sống được điều trị bằng chiếu xạ nội sọ có tỷ lệ đột quỵ cao hơn đáng

kể (339,5 trên 100.000 người/năm) Nguy cơ đột quỵ tăng theo thời gian phụthuộc liều bức xạ cũng như theo tuổi, với tỷ lệ 1,3% sau 10 năm chẩn đoántăng lên 14,2% sau 30 năm chẩn đoán ở những người sống sót của các khối u

hệ thần kinh trung ương được điều trị bằng bức xạ nội sọ ≥ 50 Gy [56], [57].Ngoài ra, có nguy cơ gia tăng các khối u ác tính thứ hai liên quan đến bức

xạ Các loại thuốc hóa trị, đặc biệt là các tác nhân alkyl hóa, cũng liên quanđến sự phát triển của các bệnh ung thư liên quan đến điều trị Một đánh giánăm 2013 của 379 bệnh nhân với u nguyên tủy bào chưa di căn trong thửnghiệm COG A9961 cho thấy một tỷ lệ tích lũy của khối u ác tính thứ cấp là4,2% trong mười năm, cao hơn một chút so với nguy cơ ước tính 1 - 2% [48]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu

Có 37 bệnh nhân đủ điều kiện đưa vào nghiên cứu

Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu:

- Bệnh nhi từ 3 tuổi đến 18 tuổi

- Đã được phẫu thuật và có kết quả mô bệnh học xác định là u nguyên tủybào

- Điều trị theo phác đồ COG A9961 nhánh B hoàn thành ít nhất là 1 đợtđiều trị hóa chất duy trì kéo dài 6 tuần trong thời gian từ 1/1/2015 đến 30/06/2019

Địa điểm nghiên cứu: Khoa Ung thư, bệnh viện Nhi trung ương

Thời gian nghiên cứu: từ tháng 07/2018 đến tháng 6/2019

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu.

Gia đình từ chối các yêu cầu về thông tin cần nghiên cứu hoặc không hợp tác

2.2 Phương pháp nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu hồi cứu và tiến cứu một loạt các ca bệnh

2.3 Chọn mẫu

Mẫu thuận tiện, tất cả các bệnh nhân đủ điều kiện đều được đưa vàonghiên cứu

2.4 Các chỉ tiêu và biến số nghiên cứu

2.4.1 Một số nhận xét chung về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

- Tuổi mắc bệnh (được tính từ lúc sinh đến thời điểm chẩn đoán xác địnhbệnh, tính bằng năm)

- Giới: nam hay nữ

- Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi chẩn đoán bệnh (tính bằng ngày)

- Triệu chứng lâm sàng thường gặp nhất tại thời điểm nhập viện: đau đầu,nôn, hội chứng tiểu não, liệt thần kinh sọ, liệt vận động, nhìn mờ Các triệu

chứng này được thu thập dựa trên việc hỏi bệnh nhân hoặc bố mẹ bệnh nhânkết hợp khai thác hồ sơ bệnh án.

- Đặc điểm u: kích thước, giãn não thất

2.4.2 Nhận xét kết quả điều trị

2.4.2.1 Kết quả điều trị liên quan đến phẫu thuật

- Có đặt van dẫn lưu não thất ổ bụng trước phẫu thuật

- Kết quả phẫu thuật: đánh giá dựa trên quan sát trực tiếp của phẫu thuậtviên và kết quả chụp MRI hoặc CT trong thời gian 72 giờ đến 21 ngày sauphẫu thuật Tỷ lệ bệnh nhân mổ cắt bỏ hoàn toàn u

Cắt bỏ hoàn toàn u Khối u cắt bỏ hoàn toàn dựa trên kết quả chẩn

đoán hình ảnh

Cắt bỏ một phần u Khối u không được cắt bỏ hoàn toàn, dựa trên kết

quả chẩn đoán hình ảnh

- Tỷ lệ bệnh nhân liệt sau phẫu thuật

- Phân nhóm nguy cơ bệnh nhân (nguy cơ trung bình, nguy cơ cao)

Nguy cơ chuẩn: khối u còn lại sau mổ < 1,5 cm² và M0

Nguy cơ cao: khối u còn lại sau mổ ≥ 1,5 cm² hoặc M1 - 4

2.4.2.2 Kết quả điều trị chung

 Phân loại tình trạng bệnh nhân

- Sống thêm toàn bộ (overall survival - OS): Bệnh nhân còn sống đến thờiđiểm kết thúc nghiên cứu, bao gồm đang điều trị, tái phát, điều trị giảm nhẹ,bệnh tiến triển không điều trị hoặc có các biến chứng nặng nề của điều trị

- Sống khỏe mạnh không bệnh (event free survival - EFS): Bệnh nhân sốngđến thời điểm kết thúc nghiên cứu, không có bệnh ung thư, cũng như không

có các biến chứng nặng nề của điều trị

- Bệnh nhân tái phát: Khối u biến mất hoàn toàn khi kết thúc điều trị (thểhiện trên phim MRI sọ não và tủy sống), sau một thời gian theo dõi, hình ảnh

u lại xuất hiện trên phim chụp CT hoặc MRI.

- Bệnh nhân tử vong: bệnh nhân tử vong vì bất cứ lí do gì khi kết thúcnghiên cứu

- Bệnh không thuyên giảm: Các triệu chứng lâm sàng lúc vào viện vẫn còn,thay đổi ít, khối u nhỏ đi sau điều trị nhưng không mất hoàn toàn

- Bệnh tiến triển: Xuất hiện các triệu chứng mới không có lúc vào việnhoặc các triệu chứng đang có nặng lên, khối u tăng kích thước, nhỏ đi khôngđáng kể, tái phát

 Thời gian theo dõi

- Với sống thêm toàn bộ (overall survival - OS) và sống khỏe mạnh khôngbệnh (event free survival - EFS): từ khi chẩn đoán bệnh cho đến khi kết thúcnghiên cứu

- Với bệnh nhân tái phát: Từ khi chẩn đoán bệnh đến khi được xác nhận là táiphát (sau đó bệnh nhân vẫn được theo dõi tiếp cho đến khi kết thúc nghiên cứu)

- Với bệnh nhân tử vong: từ khi chẩn đoán bệnh đến khi tử vong

- Tỷ lệ sống thêm toàn bộ và sống khỏe mạnh không bệnh theo phân nhómnguy cơ

- Tỷ lệ tử vong, nguyên nhân tử vong.

- Tỷ lệ tái phát, thời gian tái phát

2.4.2.3 Một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị

Bao gồm: tuổi, giới, phân nhóm nguy cơ

2.4.3 Độc tính của phác đồ

Dựa trên bảng độc tính của Hiệp hội ung thư Hoa Kì, giá trị khoảng thamchiếu các xét nghiệm sinh hóa tại bệnh viện Nhi trung ương Chia thành cácmức độ từ độ 1 đến độ 4 theo các tiêu chí đã được đưa ra trong bảng (phầnphụ lục)

Chia thành độc tính trên lâm sàng và cận lâm sàng, các mức độ độc tínhtheo từng loại độc tính

- Độc tính trên lâm sàng ghi nhận trong quá trình điều trị theo phác đồCOG A9961 nhánh B: nôn, ỉa chảy, viêm loét miệng, đái máu, rụng tóc, khóthở, tăng huyết áp, tăng cân, sụt cân, dị ứng, nghe kém, liệt vận động Tỷ lệcác độc tính, mức độ độc tính Các triệu chứng được đánh giá dựa trên việchỏi bệnh nhân hoặc bố mẹ bệnh nhân, ghi nhận trong quá trình xạ trị và hóachị; mỗi loại độc tính, ghi nhận mức độ hay gặp nhất

- Tỷ lệ bệnh nhân bị sốt giảm bạch cầu hạt

Khái niệm sốt giảm bạch cầu hạt: Sốt ≥ 38,5°C hoặc 38°C kéo dài trên 1giờ và bạch cầu hạt giảm dưới 500/mm³ hoặc < 1000/mm³ nhưng dự đoán sẽgiảm dưới 500/mm³

- Độc tính trên cận lâm sàng ghi nhận trong quá trình điều trị theo phác đồCOG A9961 nhánh B: Tỷ lệ gặp các độc tính, số lượt độc tính, các mức độđộc tính, thời gian bắt đầu xuất hiện độc tính sau khi điều trị hóa chất (tínhtheo ngày), thời gian hồi phục của cơ quan bị độc tính (tính theo ngày)

+ Độc tính trên huyết học: giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt, giảm tiểucầu, thiếu máu

+ Độc tính gan: tăng men gan (GOT, GPT)

+ Độc tính thận: tăng creatinin tăng.

+ Rối loạn điện giải: hạ kali, hạ natri, hạ canxi, magie

- Tỷ lệ bệnh nhân bị hoãn hóa chất do độc tính

- Thời gian hồi phục: được tính từ khi bị giảm đến thời điểm sớm nhất mà cácchỉ số trở về mức độ bình thường (theo ngày)

2.5 Sơ đồ nghiên cứu

2.6 Kĩ thuật và công cụ thu thập thông tin

Khai thác bệnh án, kết hợp hỏi bệnh, khám lâm sàng, xét nghiệm cận lâmsàng tại thời điểm trẻ bắt đầu điều trị hóa chất, trước và trong mỗi chu kì điềutrị hóa chất

Triệu chứng, đánh giá lâm sàng do các bác sĩ của khoa Ung bướu thămkhám bệnh nhân và đánh giá hàng ngày, được ghi nhận trong bệnh án

Các xét nghiệm huyết học và sinh hóa được tiến hành tại khoa Xétnghiệm huyết học, khoa Sinh hóa của bệnh viện Nhi Trung ương

Sử dụng mẫu bệnh án nghiên cứu (phụ lục kèm theo)

2.7 Xử lý số liệu

- Số liệu thu thập được xử lý theo chương trình SPSS 20.0

Bệnh nhân nguyên tủy bào đã phẫu thuật, ≥ 3 tuổi

Có kết quả giải phẫu bệnh chẩn đoán u nguyên tủy bào

Xạ trịVincristine trong quá trình xạ trịBệnh nhân bỏ điều trị

bệnh nhân và người nhà theo

mẫu bệnh án nghiên cứu

Mục tiêu 1

Hỏi theo mẫu bệnh án, tra cứukết quả xét nghiệm của bệnhnhân trong suốt thời gian điềutrị hóa chất theo mẫu bệnh án

Mục tiêu 2

- Các thông số được coi là có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05.

2.8 Dự kiến các sai số

2.8.1 Sai số hệ thống

Bỏ sót bệnh nhân đủ tiêu chuẩn trong thời gian nghiên cứu: bệnh nhânkhông chấp thuận tham gia, bệnh nhân mất liên lạc

Sai số nhớ lại: do khai thác thông tin của bệnh nhân, hồi cứu lại trong bệnh án

2.8.2 Sai số ngẫu nhiên

Cùng một người làm, cùng dụng cụ nhưng có thể cho kết quả sinh hóa, huyếthọc khác nhau

Cách khắc phục: kiểm tra lại kết quả nhiều lần nếu nghi ngờ

2.9 Tính khả thi của đề tài

Đối tượng nghiên cứu của chúng tôi là những bệnh nhân chẩn đoán unguyên tủy bào với chẩn đoán rõ ràng, các độc tính của thuốc được phân loạitheo bảng độc tính của Hiệp hội ung thư Hoa Kì là rõ ràng và được sử dụngrộng rãi trên toàn thế giới

Về mặt cận lâm sàng: xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu, hóa sinh máu

là những xét nghiệm đơn giản, thường quy, thực hiện tại khoa xét nghiệmHuyết học, khoa Sinh hóa bệnh viện Nhi trung ương

2.10 Hạn chế của đề tài

Không đánh giá được đầy đủ các độc tính độ 1, 2 trên lâm sàng do có thể bị

bỏ sót, đặc biệt là các độc tính độ 1

Chưa đề cập đến các biện pháp điều trị khác: kháng sinh, corticoid,…

2.11 Đạo đức nghiên cứu

Nghiên cứu đã được thông qua Hội đồng Y đức của Bệnh viện Nhi trungương, có sự đồng ý của lãnh đạo Trung tâm Ung Thư huyết học Nhi khoaBệnh viện Nhi Trung ương, Bộ môn Nhi trường Đại học Y Hà Nội và chấpthuận của bố mẹ (hoặc người giám hộ) của bệnh nhi Kết quả nghiên cứu sẽđược phản hồi cho cơ sở nghiên cứu và đối tượng nghiên cứu

Các thông tin cá nhân cũng như kết quả xét nghiệm của đối tượng sẽ đượcbảo mật tuyệt đối.

Nghiên cứu chỉ phục vụ cho sức khỏe bệnh nhân, ngoài ra không có mụcđích nào khác

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1.Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

3.1.1 Phân bố theo tuổi và giới

Biểu đồ 3.1 Phân bố theo tuổi và giới

Nhận xét:

Tuổi trung bình: 8,4 ± 3,2 tuổi Nhỏ nhất 4 tuổi, lớn nhất là 15,5 tuổi

Nhóm trẻ 7 tuổi có số bệnh nhân cao nhất là 9 bệnh nhân (chiếm 24,3%)

Tỉ lệ nam/nữ: 1,5:1

3.1.2 Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi nhập viện.

Thời gian trung bình từ khi có triệu chứng đầu tiên đến khi được nhập viện

là 26,4 ngày Ngắn nhất là 3 ngày, dài nhất là 120 ngày

Bảng 3.1.Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi nhập viện.

Nhận xét:

Đa phần các bệnh nhân được khám và nhập viện trong vòng 1 tháng kể từ

khi có triệu chứng đầu tiên (chiếm 78,3%) Trong đó hơn một nửa bệnh nhân

được nhập viện trong 15 ngày đầu

S