ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ điều TRỊ và tác DỤNG KHÔNG MONG MUỐN của BỆNH NHÂN u NGUYÊN tủy bào từ 3 TUỔI TRỞ lên điều TRỊ THEO PHÁC đồ a9961

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ -*** - PHM TH HNG ĐáNH GIá HIệU QUả ĐIềU TRị Và TáC DụNG KHÔNG MONG MUốN CủA BệNH NHÂN U NGUYÊN TủY BàO Từ TUổI TRở LÊN ĐIềU TRị THEO PHáC Đồ A9961 CNG LUN VN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2018 BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ -*** - PHM TH HNG ĐáNH GIá HIệU QUả ĐIềU TRị Và TáC DụNG KHÔNG MONG MUốN CủA BệNH NHÂN U NGUYÊN TủY BàO Từ TUổI TRở LÊN ĐIềU TRị THEO PHáC Đồ A9961 Chuyờn ngnh: Nhi khoa Mó s : 60720135 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS Trần Đức Hậu HÀ NỘI - 2018 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 U nguyên tủy bào 1.1.1 Lịch sử .3 1.1.2 Dịch tễ .4 1.1.3 Phân loại 1.1.4 Triệu chứng .6 1.1.5 Chẩn đoán .7 1.1.6 Điều trị 1.1.7 Tiên lượng .9 1.2 Phác đồ A9961 12 1.2.1 Các thuốc dùng phác đồ chế tác dụng 12 1.2.2 Phác đồ 13 1.2.3 Độc tính thuốc quan .14 1.2.4 Các tác dụng không mong muốn xạ trị hóa trị báo cáo 22 1.2.5 Thay đổi điều trị có số độc tính thuốc ghi nhận 24 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .27 2.1 Đối tượng nghiên cứu 27 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu 27 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu .27 2.2 Phương pháp nghiên cứu .28 2.3 Chọn mẫu 28 2.4 Các tiêu biến số nghiên cứu 28 2.4.1 Các biến số 28 2.4.2 Tiêu chuẩn áp dụng .33 2.5 Kĩ thuật công cụ thu thập thông tin 36 2.6 Xử lý số liệu 36 2.7 Dự kiến sai số .36 2.7.1 Sai số hệ thống 36 2.7.2 Sai số ngẫu nhiên 36 2.8 Tính khả thi đề tài 36 2.9 Hạn chế đề tài .37 2.10 Đạo đức nghiên cứu 37 CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ 38 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 38 3.2 Đánh giá kết điều trị .40 3.2.1 Tỷ lệ bệnh nhân tử vong đến thời điểm kết thúc nghiên cứu 40 3.2.2 Tỷ lệ bệnh nhân sống thêm ước lượng đường cong Kaplan Meier .41 3.2.3 Tỷ lệ tử vong theo mô bệnh học 41 3.2.4 Tỷ lệ tử vong theo phân nhóm nguy 42 3.2.5 Thởi điểm tử vong 42 3.2.6 Thời gian sống trung bình bệnh nhân tử vong .43 3.2.7 Nguyên nhân tử vong 43 3.2.8 Kết phẫu thuật 43 3.2.9 Tỷ lệ bệnh nhân điều trị xạ trị .44 3.2.10 Tỷ lệ bệnh nhân xạ đủ liều 44 3.2.11 Tỷ lệ bệnh nhân điều trị đủ liệu trình hóa chất 44 3.3 Đánh giá tác dụng phụ, mức độ 44 CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 50 4.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 50 4.2 Đánh giá hiệu điều trị 50 4.3 Đánh giá tác dụng không mong muốn 50 DỰ KIẾN KẾT LUẬN 51 DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ .51 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Hệ thống phân loại Chang cho u nguyên tủy bào hố sau 10 Bảng 2.1 Phân loại mức độ biến chứngvề lâm sàng theo bảng độc tính Hiệp hội ung thư Hoa Kì 30 Bảng 2.2 Phân loại mức độ biến chứngvề xét nghiệm theo bảng độc tính Hiệp hội ung thư Hoa Kì 32 Bảng 2.3 Bảng giá trị hemoglobin theo lứa tuổi áp dụng bệnh viện Nhi trung ương 34 Bảng 2.4 Giá trị khoảng tham chiếu xét nghiệm sinh hóa bệnh viện Nhi trung ương: 35 Bảng 2.5 Bảng Giới hạn yếu tố đông máu trẻ em 35 Bảng 3.1 Tuổi theo nhóm tuổi đối tượng nghiên cứu 38 Bảng 3.2 Các triệu chứng lâm sàng thời điểm nhập viện 39 Bảng 3.3 Kích thước trung bình khối u .39 Bảng 3.4 Di tủy sống 40 Bảng 3.5 Giãn não thất .40 Bảng 3.6 Tỷ lệ tử vong theo mô bệnh học .41 Bảng 3.7 Tỷ lệ tử vong theo phân nhóm nguy 42 Bảng 3.8 Đặt van dẫn lưu não thất ổ bụng .43 Bảng 3.9 Kết phẫu thuật 43 Bảng 3.10 Mức độ nơn theo phân nhóm nguy 44 Bảng 3.11 Mức độ ỉa cháy theo phân nhóm nguy 44 Bảng 3.12 Mức độ viêm loét miệng theo phân nhóm nguy 44 Bảng 3.13 Mức độ đái máu theo phân nhóm nguy 45 Bảng 3.14 Mức độ rụng tóc theo phân nhóm nguy .45 Bảng 3.15 Mức độ khó thở theo phân nhóm nguy 45 Bảng 3.16 Mức độ tăng huyết áp theo phân nhóm nguy .46 Bảng 3.17 Mức độ tăng cân theo phân nhóm nguy .46 Bảng 3.18 Mức độ sụt cân theo phân nhóm nguy 46 Bảng 3.19 Mức độ dị ứng theo phân nhóm nguy 47 Bảng 20 Các tác dụng không mong muốn thể cận lâm sàng 47 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ bệnh nhân theo giới .38 Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ bệnh nhân tử vong đến thời điểm kết thúc nghiên cứu 40 Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ bệnh nhân sống thêm ước lượng đường cong Kaplan -Meier 41 Biểu đồ 3.4 Thời điểm tử vong 42 Biểu đồ 3.5 Nguyên nhân tử vong 43 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 U nguyên tủy bào Hình 1.2 Hình ảnh mơ bệnh học u nguyên tủy bào .5 47 Mức độ 4: Tăng creatinine Mức độ 1: Mức độ 2: Mức độ 3: Mức độ 4: Xuất protein niệu Mức độ 1: Mức độ 2: Mức độ 3: Mức độ 4: Giảm fibrinogen Mức độ 1: Mức độ 2: Mức độ 3: Mức độ Giảm PT (%) Mức độ 1: Mức độ 2: Mức độ 3: Mức độ 4: APTT kéo dài Mức độ 1: Mức độ 2: Mức độ 3: Mức độ 4: 48 CHƯƠNG DỰ KIẾN BÀN LUẬN 4.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 4.2 Đánh giá hiệu điều trị 4.3 Đánh giá tác dụng không mong muốn 49 DỰ KIẾN KẾT LUẬN Dự kiến kết luận theo mục tiêu nghiên cứu DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ Theo mục tiêu nghiên cứu TÀI LIỆU THAM KHẢO Martin A.M., Raabe E., Eberhart C et al (2014) Management of Pediatric and Adult Patients with Medulloblastoma Curr Treat Options Oncol, 15(4), 581 - 594 Millard N.E and De Braganca K.C (2016) Medulloblastoma J Child Neurol, 31(12), 1341 - 1353 Trần Văn Học, Nguyễn Văn Thắng, Nguyễn Thanh Liêm (2012) Kết điều trị u nguyên tuỷ bào trẻ em bệnh viện nhi Trung Ương Tạp chí nghiên cứu y học, 80(3), 52 - 58 Trần Văn Học (2016) Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học đánh giá kết điều trị u tiểu não trẻ em bệnh viện Nhi Trung ương, Luận văn Tiến sĩ Y học, trường Đại học Y Hà Nội Bailey P and Cushing H (1925) Medulloblastoma cerebelli: A common type of midcerebellar glicoma of childhood Arch Neurol Psychiatry, 14(2), 192 - 224 Louis D.N., Ohgaki H., Wiestler O.D et al (2007) The 2007 WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System Acta Neuropathol (Berl), 114(2), 97 - 109 Tumors of the Central Nervous System (Afip Atlas of Tumor Pathology) George I Jallo and Alvin Marcovic Medulloblastoma: [Print] eMedicine [online] Available at: http://emedicine.medscape.com/article/1181219-print [Accessed 13 August 2010] Northcott P.A., Korshunov A., Pfister S.M et al (2012) The clinical implications of medulloblastoma subgroups Nat Rev Neurol, 8(6), 340 - 351 10 Allen J.C and Epstein F (1982) Medulloblastoma and other primary malignant neuroectodermal tumors of the CNS The effect of patients’ age and extent of disease on prognosis J Neurosurg, 57(4), 446 - 451 11 Packer R.J., Cogen P., Vezina G et al (1999) Medulloblastoma: clinical and biologic aspects Neuro-Oncol, 1(3), 232 - 250 12 Aksungur B (2016) Medulloblastoma: Diagnosis, Treatment And Prognosis Luận văn Tiến sĩ Y học, trường Đại học Y Zagreb 13 Dufour C., Beaugrand A., Pizer B et al (2012) Metastatic Medulloblastoma in Childhood: Chang’s Classification Revisited International Journal of Surgical Oncology 14 Packer R.J., Macdonald T., Vezina G et al (2012) Medulloblastoma and primitive neuroectodermal tumors Handb Clin Neurol, 105, 529 - 548 15 Rutkowski S., von Hoff K., Emser A cộng (2010) Survival and Prognostic Factors of Early Childhood Medulloblastoma: An International Meta-Analysis J Clin Oncol, 28(33), 4961 - 4968 16 Gurney J.G., Kadan-Lottick N.S., Packer R.J et al (2003) Endocrine and cardiovascular late effects among adult survivors of childhood brain tumors: Childhood Cancer Survivor Study Cancer, 97(3), 663 - 673 17 Packer R.J., Gurney J.G., Punyko J.A et al (2003) Long-term neurologic and neurosensory sequelae in adult survivors of a childhood brain tumor: childhood cancer survivor study J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 21(17), 3255 - 3261 18 Mueller S., Fullerton H.J., Stratton K et al (2013) Radiation, Atherosclerotic Risk Factors and Stroke Risk in Survivors of Pediatric Cancer: a Report from the Childhood Cancer Survivor Study Int J Radiat Oncol Biol Phys, 86(4), 649 - 655 19.B Morris, S Partap et al (2009) Cerebrovascular disease in childhood cancer survivors Neurology, 73(22), 1906 - 1913 20 Packer R.J., Zhou T., Holmes E et al (2013) Survival and secondary tumors in children with medulloblastoma receiving radiotherapy and adjuvant chemotherapy: results of Children’s Oncology Group trial A9961 Neuro-Oncol, 15(1), 97 - 103 21 Trobaugh-Lotrario A.D., Smith A.A., and Odom L.F (2003) Vincristine neurotoxicity in the presence of hereditary neuropathy Med Pediatr Oncol, 40(1), 39 - 43 22 Legha S.S (1986) Vincristine neurotoxicity Pathophysiology and management Med Toxicol, 1(6), 421 - 427 23 Li Y., Womer R.B., and Silber J.H (2004) Predicting cisplatin ototoxicity in children: the influence of age and the cumulative dose Eur J Cancer Oxf Engl 1990, 40(16), 2445 - 2451 PHỤ LỤC BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I Hành Họ tên:…………………………………………………………………… Mã số bệnh án:……………………………………………………………… Ngày sinh (dương lịch):……………………………………………………… Giới tính: Nam Nữ Dân tơc.:……………………………………………………………………… Địa chỉ:……………………………………………………………………… Ngày vào viện:………………………………………………………………… Ngày viện:………………………………………………………………… Điện thoại liên hệ :…………………………………………………………… II Một số đặc điểm lâm sàng đánh giá kết điều trị Tuổi mắc bệnh (được tính từ lúc sinh đến thời điểm chẩn đoán xác định bệnh): tuổi ( .tháng) ( năm) Thời gian từ khởi phát đến nhập viện lần đầu: ngày Các triệu chứng thời điểm chẩn đoán: Triệu chứng Triệu chứng Có Có Nơn Đau đầu Hội chứng tiểu não Phù gai thị Liệt dây thần kinh sọ Liệt chi Rối loạn tri giác Nhìn đơi Co giật Nghẹo cổ Đầu to Dấu hiệu Babinski Rung giật nhãn cầu Đường kính TB khối u: mm Giãn NT: Có Khơng Khơng Khơng Nếu có: 5a Mức độ giãn: Giãn nhẹ Giãn vừa 3.Giãn rộng 6.Xâm lấn thân não 1.Có 2.Khơng 3.Khơng xác định Di tuỷ sống: Có Khơng Không xác định Phẫu thuật đặt van NT – OB: Có Khơng Nếu có: 8a Thời gian từ nhập viện đến đặt van NT – OB:………………… 8b Thời điểm đặt van NT - OB: Trước PT cắt u Sau PT cắt u 8c Nhiễm trùng sau đặt van NT – OB: Có Khơng Phẫu thuật cắt u: Có Khơng Nếu có 9a Thời gian từ nhập viện đến phẫu thuật cắt u: …………………… 9b Số lần phẫu thuật cắt u: lần 9c Kết phẫu thuật: Hết u Còn phần u 3.Như trước PT Không xác định Nếu không phẫu thuật: 9d Lý không phẫu thuật: Không thể phẫu thuật Gia đình xin khơng PT Lý khác 10 Kết mơ bệnh học: Có Khơng Nếu có: 11a Xếp loại mơ bệnh học Cổ điển Xơ nốt Tế bào lớn bất thục sản Thể nốt lan rộng 11 Phân nhóm nguy cơ: Nguy trung bình Nguy cao 12 Điều trị xạ: Có Khơng 12a Nếu có: Xạ hết liều Xạ dở dang 12b Nếu xạ dở dang: Do tai biến Do tình trạng BN Do gia đình 12c Nếu khơng xạ: Do phác đồ Do tình trạng BN Do gia đình 13 Điều trị hố chất: Có Khơng 13a Liệu trình Đủ liều Dở dang Nếu dở dang 13b Lý Tử vong Nặng lên GĐ 14 Thay đổi khối u sau q trình xạ trị hóa trị: u sau phẫu thuật hết sau xạ, hóa chất cịn nhỏ đi, khơng thay đổi, tiến triển lên (thất bại) 15 Tình trạng nay: Sống Tử vong Mất liên lạc Nếu tử vong: 15a Ngày tử vong: / ./ 20 (thời gian từ bắt đầu điều trị đến tử vong – tính ngày) 15b Thời điểm tử vong: Trước phẫu thuật Đang/sau phẫu thuật Đang điều trị xạ Đang điều trị hóa chất Sau điều trị 15c Nguyên nhân tử vong: Không điều trị Liên quan phẫu thuật Điều trị xạ Điều trị hóa chất U tái phát di Khác 16 Mức độ đáp ứng điều trị bệnh nhân sống: Không thay đổi Tốt lên Xấu III Đánh giá mức độ độc tính theo bảng mức độ độc tính hiệp hội ung thư Hoa Kì : Tuần :…………………………………… .…………………… Mức độ độc tính Nơn không lần / 24h 2-5lần/ 24h 6-10 24h lần/ >10 24h, lần/ yêu cầu hỗ trợ cha mẹ Giá trị Ỉa chảy Không Tăng 2-3 Tăng 4-6 lần/ ngày lần/ ngày/ đại tiện đêm/ đau quặn bụng Giá trị Viêm loét không miệng Giá trị Đái máu- không HC niệu Loét không ban đỏ đau, đỏ da/ đau, phù đau nhẹ nề/ loét ăn 7-9 lần/ ngày, phân toan/ đau bụng nhiều ≥10 lần/ ngày, / phân máu/ cần hỗ trợ từ cha mẹ Ban đỏ Đòi hỏi đau, phù phải tiêm nề/ loét truyền hỗ trợ ăn đường ruột Đái máu vi Đái máu Đái máu Yêu cầu thể đại thể, đại thể+ phải truyền không cục vón cục máu Giá trị Rụng tóc khơng Rụng tóc Rụng tóc nhiều/ tồn tóc Giá trị Khó thở khơng Khơng triệu chứng, CNHH bình thường Khó thở Khó thở Khó thở gắng hoạt sức động bình nghỉ ngơi thường Khơng triệu chứng,HA HA tăng Tăng huyết Tăng huyết dai dẳng áp cần áp kịch 20 điều trị phát Giá trị Tăng huyết khơng áp - tăng thống qua 20 mmHg so với GHBT >150/100, không cần điều trị Giá trị Tăng cân Giá trị Sụt cân Giá trị Dị ứng Giá trị Mức độ độc tính Giá trị Bạch cầu Giá trị Bạch cầu hạt Giá trị Bạch cầu lympho Giá trị Tiểu cầu Giá trị Hemoglobin Giá trị mmHg so với GHBT >150/100 không cần điều trị - 10.0-19.9% 20.0% - - - 10.0-19.9% 20.0% - - không Ban da Mề đay, thời, sốt < sốt ≥ 38oC 38oC, co thắt phế quản nhẹ Bệnh Sốc huyết vệ thanh, co thắt phế quản 4.0 3.0-3.9 2.0-2.9 1.0-1.9 5.020.0GHD >20.0GHD GHBT >GHD1.5×GHD >1.53.0×GHD >3.06.0×GHD >6.0×GHD khơng 3-10 g/l >10 g/l Hội chứng thận hư GHBT 0.990.75×N 0.740.50×N 0.490.25×N 0.24×N GHBT 1.261.5×N 1.512.00×N >2.00×N 1.672.33×N 2.343.00×N >3.00×N 10 lần/ 24h, yêu cầu hỗ trợ cha mẹ Không Tăng từ 2-3 Tăng từ 4-6 Tăng từ 7- ≥10 lần/ lần/ ngày lần/ ngày/ lần/ ngày, / đại tiện đêm/ ngày, phân phân máu/ đau bụng Viêm loét không miệng Loét không đau, đỏ da/ đau nhẹ Đái máu- không HC niệu Đái máu vi thể Rụng tóc khơng Rụng tóc Khó thở khơng Tăng huyết áp khơng Tăng cân Sụt cân Dị ứng không Không triệu chứng, CNHH bình thường Khơng triệu chứng,HA tăng thống qua 20 mmHg so với GHBT >150/100, không cần điều trị 10.0-19.9% 10.0-19.9% Ban da thời, sốt < 38oC quặn toan/ đau bụng nhiều ban đỏ đau, Ban đỏ phù nề/ loét đau, phù ăn nề/ loét ăn Đái máu đại Đái máu thể, khơng đại thể+ cục vón cục Rụng tóc nhiều/ tồn tóc Khó thở Khó thở gắng sức hoạt động bình thường HA tăng dai Tăng dẳng 20 huyết áp mmHg so cần điều với GHBT trị >150/100 không cần điều trị cần hỗ trợ từ cha mẹ 20.0% 20.0% Mề đay, sốt Bệnh ≥ 38oC, co huyết thắt phế thanh, co Sốc vệ Đòi hỏi phải tiêm truyền hỗ trợ đường ruột Yêu cầu phải truyền máu - Khó thở nghỉ ngơi Tăng huyết áp kịch phát phản quản nhẹ thắt phế quản Bảng: Phân loại mức độ biến chứngvề xét nghiệm theo bảng độc tính Hiệp hội ung thư Hoa Kì Mức độ độc tính Bạch cầu Bạch cầu hạt Bạch cầu lympho Tiểu cầu 4.0 2.0 2.0 3.0-3.9 1.5-1.9 1.5-1.9 2.0-2.9 1.0-1.4 1.0-1.4 1.0-1.9 0.5-0.9 0.5-0.9 10 g/l >3.0GHD Transamine (GOT,GPT) Creatinine GHD1.5×GHD >2.55.0×GHD >1.53.0×GHD 3-10 g/l fibrinogen GHBT Prothrombin time: PT (s) APTT GHBT 0.990.75×N 1.2- 1.25 ×N 1.011.66×N 0.740.50×N 1.261.5×N 1.672.33×N 0.490.25×N 1.512.00×N 2.343.00×N GHBT GHBT >20.0GHD >6.0×GH D Hội chứng thận hư 0.24×N >2.00×N >3.00×N Bảng: Bảng giá trị hemoglobin theo lứa tuổi áp dụng bệnh viện Nhi trung ương Hb (g/dl) TB -2SD Cuống rốn (mới sinh) 16,0 13,5 1-3 ngày (máu mao mạch) tuần 18,5 14,5 17,5 13,5 tuần 16,5 12,5 tháng 14,0 10,0 tháng 11,5 9,0 3-6 tháng 11,5 9,5 0,5-2 tuổi 12,0 10,5 2-6 tuổi 12,5 11,5 6-12 tuổi 13,5 11,5 12-18 tuổi Nữ Nam 14,0 14,5 12,0 13,0 Giá trị khoảng tham chiếu xét nghiệm sinh hóa bệnh viện Nhi trung ương: Bảng: Giá trị khoảng tham chiếu xét nghiệm sinh hóa bệnh viện Nhi trung ương: STT Xét nghiệm Bilirubin trực tiếp AST (GOT) ALT (GPT) Tuổi – tuổi 10 – 19 tuổi Nam Nữ – tuổi Giá trị bình thường