Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hình thành, ổn định và sinh khả dụng của hỗn dịch thuốc

1 ĐỊNH NGHĨA HỖN DỊCH THUỐC - Định nghĩa: Hỗn dịch thuốc thuốc lỏng để uống, tiêm, dùng ngồi chứa dươc chất rắn khơng tan dạng hạt nhỏ (đường kính > 0,1 μm) phân tán đống chất lỏng môi trường phân tán (chất dẫn) - Thành phần hỗn dịch thuốc: + Dược chất: hoạt chất dạng tiểu phân rắn khơng tan tan chất dẫn; ngồi có dược chất khác hồ tan, có tác dụng hợp đồng với dược chất rắn không tan + Chất dẫn: môi trường phân tán nước cất, chất lỏng phân cực khác loại dầu lỏng, khơng có tác dụng dược lí chất lỏng tổng hợp bán tổng hợp khác + Chất phụ: gồm chất gây thấm, chất gây treo, chất làm ngọt, chất làm thơm, chất bảo quản,… - Phân loại: + Theo kích thước tiểu phân rắn, có: hỗn dịch thơ (kích thước tiểu phân rắn từ 10 – 100 μm) hỗn dịch mịn (kích thước tiểu phân rắn khoảng 0,1 – μm) + Theo nguồn nguồn gốc chất dẫn, có: hỗn dịch nước, hỗn dịch dầu, hỗn dịch glycerin,… + Theo đường dùng, có: hỗn dịch uống, hỗn dịch dùng ngoài, hỗn dịch tiêm CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ HÌNH THÀNH, ỔN ĐỊNH VÀ SINH KHẢ DỤNG CỦA HỖN DỊCH THUỐC 2.1 Tính thấm dược chất rắn không tan Khi chất lỏng tiếp xúc với bề mặt chất rắn chất rắn chất lỏng tạo với thành góc tiếp xúc (contact angle) gọi góc thấm ướt (wetting angle) Chất lỏng dễ tan toả bề mặt chất rắn góc tiếp xúc nhỏ ngược lại Ví dụ: góc tiếp xúc thuỷ tinh với nước 0°, thuỷ tinh – thuỷ ngân 130°, sáp với nước 100 – 110° Hình 2.1 Góc tiếp xúc bề mặt chất rắn chất lỏng Hình 2.2 Các loại góc tiếp xúc pha lỏng pha rắn θ = 0° chất lỏng thấm hoàn toàn bề mặt hoạt chất rắn θ = 180° chất lỏng hồn tồn khơng thấm hoạt chất rắn Góc tiếp xúc chất lỏng chất rắn phụ thuộc vào sức căng bề mặt tiếp xúc giữ pha rắn – lỏng Sức căng liên bề mặt lớn, góc tiếp xúc lớn, hoạt chất rắn khó thấm chất lỏng ngược lại Làm giảm sức căng liên bề mặt làm cho hoạt chất dễ thấm chất lỏng Dựa vào tính thầm bề mặt dược chất rắn chất lỏng, dược chất rắn không tan chất lỏng phân thành loại dược chất rắn thân nước (hydrophilic solid) dược chất rắn sơ nước (hydrophobic solid) Dược chất rắn có bề mặt thân nước dễ thấm chất dẫn nước Ví dụ muối bismuth, calci carbonat, magnesi oxyd, magnesi carbonat, kẽm oxyd, sulfamid, số kháng sinh,… Đối với dược chất rắn thân nước dễ điều chế thành hỗn dịch thuốc nước đạt yêu cầu tiểu phân hỗn dịch dễ bao bọc lớp áo thân nước (vỏ hydrat), khó kết dinh Trong trường hợp bề mặt tiểu phân có tích điện, chúng có lực đẩy tĩnh điện nên hạn chế khả kết hợp Dược chất rắn có bề mặt sơ nước (thân dầu) thấm không thấm chất dẫn nước Các dược chất sơ nước hấp phụ khí lên bề mặt Các chất sơ nước dễ thấm ướt dầu dung mơi bán phân cực nên gọi chất rắn thân dầu Ví dụ aspirin, acid benzoic, calci stearat, griseofulvin, menthol, long não, terpin hydrat, lưu huỳnh,… Đối với chất rắn sơ nước dễ điều chế thành hỗn dịch dầu đạt yêu cầu, điều chế hỗn dịch nước tiểu phân rắn khó phân tán nước Trong trường hợp phải làm cho bề mặt dược chất rắn từ sơ nước thành thân nước cách sử dụng chất gây thấm Những chất cho vào làm giảm sức căng bề mặt pha rắn pha lỏng, làm cho dược chất rắn dễ thấm chất lỏng gọi chất gây thấm Những tác nhân gây thấm thường dùng để điều chế thuốc chất diện hoạt, chất keo thân nước, chất rắn dạng hạt nhỏ số dung mơi Chất diện hoạt có giá trị HLB vào khoảng – (hoặc cao hơn) thường chọn làm chất gây thấm Những chuỗi hydrocarbon bị hấp phụ bề mặt tiểu phân rắn sơ nước phần phân cực hướng vào môi trường phân tán nước Như vậy, thấm chất rắn xảy nhờ vào giảm sức căng liên bề mặt pha rắn – lỏng Với mục đích gây thấm, chất diện hoạt thường dùng với nồng độ thấp từ 0,05 – 0,5% Các chất diện hoạt dùng gây thấm chế phẩm uống gồm polysorbat (Tween) sorbitan ester; chất diện hoạt dùng cho chế phẩm dùng có natri lauryl sulfat, natri dioctylsulfosuccinat; chất diện hoạt cho chế phẩm tiêm chọn lọc kỹ chủ yếu polysorbat, vài polyoxyethylen, polyoxypropylen copoyme (các pluronic) lecithin Hầu hết chất diện hoạt có vị đắng, trừ poloxamer, cần chọn lựa cho phù hợp với dạng thuốc Khi sử dụng chất diện hoạt phải lưu ý đến tạo bọt chất Bảng 2.1 Một số chất diện hoạt dùng hỗn dịch Sức căng bề mặt (dyn/cm2) Chất diện hoạt HLB Đặc tính, sử dụng dung dịch 0,1%/nước Anion:  Natri docusat > 24 41 Vị đắng, tạo bọt 40 43 Vị đắng, tạo bọt  Natri laurylsufat Cation:  Polysorbat 65 10,5 33 Vị đắng 12,2 30 Vị đắng  Octoxynol-9 13,2 29 Vị đắng  Nonoxynol-10 14,9 44 Vị đắng  Polysorbat 60 15,0 42 Vị đắng, sử dụng rộng  Polysorbat 80 15,6 41 Vị đắng, độc tính thấp  Polysorbat 40 16,0 42 Khơng đắng, độc tính  Polyxamer 235 thấp 16,7 37  Polysorbat 20 Vị đắng 29 50  Polyxamer 188 Tạo bọt Các chất keo thân nước gôm arabic, gôm adragan, dẫn xuất cellulose chất rắn vô dạng hạt mịn bentonit, nhôm magnesi hydroxyd phân tán vào môi trường nước, micelle tiểu phân chúng hấp phụ lên bề mặt sơ nước tiểu phân rắn tạo lớp áp thân nước bao bọc tiểu phân rắn Lớp áo làm tiểu phân rắn dễ thấm ướt chất lỏng có tính thân nước Mặt khác, lớp áo có tích điện, tiểu phân rắn có lực đẩy tĩnh tiện làm hạn chế kết hợp với Bảng 2.2 Một số chất keo thân nước dùng hỗn dịch Khoảng pH Tá dược Tương tác, tương kỵ thích hợp Gôm arabic 3–9 Không tan EtOH 10% Thạch – 10 Ion calci, nhôm, borax Pectin 2–9 Kẽm oxyd, EtOH 10% Propylen glycol alginat 3–7 Ion calci, magnesi Natri alginat – 10 Icon calci, EtOH 10% Gôm adragant 3–9 Muối bismut, EtOH 40% Dẫn chất cellulose  CMC, Na CMC – 10 Tanin, diện hoạt cation, dung dịch muối nồng độ cao – 10  Avicel Không tan EtOH 10% – 10  HEC, HPC, HPMX Bảng 2.3 Một số chất rắn vô hạt mịn dùng hỗn dịch Khoảng pH Tương tác, Tá dược thích hợp tương kỵ Bentonit (nhôm – silicat keo) – 10 Hectorit (Mg – nhôm silicat keo) – 10 Ion calci cation đa hoá trị Sepiolti (Magnesi silicat) – 10 Các dung mơi alcol, glycerol, glycol hoà lẫn với nước, làm giảm sức căng liên bề mặt lỏng, khí Dung mơi thấm vào khối bột thuốc, chiễm chỗ khơng khí lỗ trỗng tiểu phân riêng rẽ, làm q trình thấm ướt xảy mơi trường phân tán nước 2.2 Kích thước tiểu phân dược chất rắn không tan Hệ thức Stockes mô tả số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định hỗn dịch (tỷ trọng pha, kích thước tiểu phân phân tán, độ nhớt môi trường phân tán): 2r ( d1 − d ) g V= 9η Trong đó: V: vận tốc tách tiểu phân pha phân tán khỏi môi trường phân tán d1: tỷ trọng pha phân tán d2: tỷ trọng mơi trường phân tán r: bán kính tiểu phân pha phân tán g: gia tốc trọng trường Hỗn dịch ổn định vững bền vận tốc tách tiểu phân dược chất rắn nhỏ; nói cách khác, độ vững bền hỗn dịch đại lượng nghịch đảo với vận tốc phân lớp Gọi U độ vững bền hỗn dịch, ta có: U= 9η = V 2r ( d1 − d ) g Theo hệ thức Stockes, kích thước tiểu phân rắn nhỏ tốc độ lắng chậm Mặt khác, tiểu phân phải có kích thước đồng để tránh hạt to tách nhanh làm kéo theo hạt nhỏ tách Tuy nhiên, phân chia mịn số trường hợp lắng xuống đáy chai hạt có huynh hướng kết hợp lại với thành bánh, lắc lên, khối bánh vỡ tạo thành khối lớn tiểu phân ban đầu Dạng tinh thể ảnh hưởng nhiều đến khả kết thành bánh Calci carbonat có tinh thể hình khối cho hỗn dịch bền so với calci carbonat có tinh thể hình kim hình kim lắng tạo thành bánh khó phân tán lại Kích thước tiểu phân rắn ảnh hưởng trực tiếp đến tốc độ hồ tan tốc độ phóng thích dược chất, điều ảnh hưởng đến sinh khả dụng thuốc Do đó, kích thước tiểu phân rắn hỗn dịch thường khảo sát điều chế hỗn dịch tác dụng kéo dài USP quy định hỗn dịch griseofulvin phải có diện tích bề mặt riêng phần khoảng 1,3 – 1,7 m2/g Để đạt diện tích kích thước hạt phải khoảng – μm Kích thước cần thiết cho hấp thu dược chất khó tan griseofulvin Hỗn dịch tiêm insulin phải có kích thước tiểu phân thích hợp tác động khởi đầu nhanh chóng trì tác dụng kéo dài Hỗn dịch tiêm insulin kẽm dạng tinh thể có kích thước tiểu phân 10 – 40 μm tác động sau – sau tiêm kéo dài tác động đến 36 insulin kẽm dạng vơ định hình có kích thước tiểu phân < μm cho tác động vòng – sau tiêm kéo dài tác động 12 – 16 Kích thước tiểu phân dược chất rắn thuốc nhỏ mắt liên quan đến vận tốc hoà tan thời gian lưu lại dược chất túi giác mạc Kích thước hạt nhỏ khả lưu Thời gian hấp thu thuốc phải nhỏ thời gian lưu thuốc mắt, nồng độ bão hồ ban đầu có tác dụng trị liệu Để tránh kích ứng mắt kích thước hạt thường nhỏ 10 μm Tuy nhiên, kích thước tiểu phân rắn lớn μm tạo cấu trúc “nhám” cho sản phẩm gây kích ứng tiêm hay nhỏ vào mắt, lớn 25 μm gây tắc kim tiêm da, đặc biệt tiểm phân có hình kim Kích thước tiểu phân rắn hỗn dịch thuốc nhỏ mắt vào khoảng – μm có sinh khả dụng cao Trong bào chế, có nhiều phương pháp làm giảm kích thước dược chất rắn Ở quy mô nhỏ, dùng cối chày để nghiền khô nghiền khô kết hợp với nghiền ướt hay nghiền kết hợp lắng gạn trường hợp chất dẫn không nhớt Ở quy mô công nghiệp, nghiền thành vi thể (micropulverization) mơi trường lỏng máy nghiền bi cho chung tướng rắn, chất dẫn bi Khi sử dụng máy nghiền bi cần ý đến nhiều yếu tố kích thước bình, đường kính hạt bi, số lượng hạt bi, số lượng sản phẩm rắn, số lượng chất lỏng, tỷ trọng yếu tố khác nhau, tốc độ quay khoảng thời gian tiến hành Các thông số phải xác định để đảm bảo tính đồng lơ Sử dụng máy xay keo áp dụng phương pháp phân tán siêu âm cho hỗn dịch bền vững Phương pháp nghiền thành vi thể môi trường khơ thích hợp cho bột dùng điều chế thành hỗn dịch dùng Trong công nghiệp thường sử dụng máy nghiền khí nén 2.3 Tỷ trọng dược chất rắn chất dẫn Hỗn dịch dễ hình thành vững bền hai pha có tỷ trọng gần Nếu pha có tỷ trọng khác nhiều hỗn dịch thu khơng bền vững, dược chất khơng tan nhanh chóng bị lên lắng xuống đáy bình đựng hỗn dịch Do đó, để làm cho hỗn dịch ổn định bền vững, cần tìm cách điều chỉnh hiệu số tỷ trọng dược chất rắn phân tán chất lỏng môi trường phân tán nhỏ tốt 2.4 Độ nhớt môi trường phân tán Hỗn dịch bền độ nhớt môi trường phân tán tăng độ nhớt điều chỉnh đến giới hạn mơi trường phân tán nhớt khó rót hỗn dịch khỏi chai lọ hỗn dịch khó phân tán lại đồng tiểu phân chất rắn lắng Để tăng độ nhớt môi trường phân tán, chất có độ nhớt cao sử dụng Các chất gọi chất gây treo (suspending agent) Thông thường, với môi trường phân tán nước, vài tác nhân gây treo thường dùng carboxymethyl cellulose, cellulose vi tinh thể, PVP, gôm, xanthan, bentonit Một vài chất gây thấm (wetting agent) tạo độ nhớt cao cho môi trường phân tán Khi sử dụng polyme keo thân nước cần ý tương tác với dược chất Các chất thường kết dính với dược chất nên làm giảm tính sinh khả dụng thuốc Sự lựa chọn chất tạo độ nhớt tuỳ thuộc vào loại sản phẩm (dùng hay dùng ngoài), thiết bị pha chế thời gian bảo quản Độ nhớt khơng điều chỉnh cách tác động vào môi trường phân tán mà cách gia tăng lượng chất rắn Nếu tỷ lệ dược chất rắn gia tăng độ nhớt hỗn dịch tăng theo 2.5 Sự tương tác bề mặt tiểu phân rắn phân tán Sự tương tác bề mặt tiểu phân rắn làm hỗn dịch tồn trạng thái kết (floculation) không kết Thông thường, tiểu phân dược chất nghiền mịn để phân tán đồng môi trường liên tục Sự nghiền mịn tiểu phân phân tán đến thể chất mịn làm thay đổi lượng bề mặt tự (surface free energy) làm cho hệ không bền phương diện nhiệt động học Trong trường hợp này, hạt có lượng cao nên có khuynh hướng co cụm lại để giảm tổng diện tích bề mặt, giảm lượng bề mặt tự Các tiểu phân chất rắn có hỗn dịch lỏng có khuynh hướng tạo thành khối kết tụ nhẹ, liên kết với lực liên kết yếu Van Der Waals Đây tượng kết Trong trường hợp định, tiểu phân có thể liên kết với lực liên kết mạnh tạo thành khối kết tụ (aggregates) gọi đóng bánh Hiện tượng đóng bánh thường xảy phát triển liên kết với tinh thể có kết tủa tạo thành khối kết tụ rắn Hiện tượng tạo thành khối lớn, dù kết hay kết tụ (aggregate), khuynh hướng thay đổi hệ để tiến đến trạng thái bền vững phương diện nhiệt động học Tóm lại, tiểu phân rắn kết bơng liên kết với nhiều, có tính chất lắng nhanh, khơng tạo thành khối bánh tái phân tái thành hỗn dịch đồng dễ dàng, tiểu phân không kết lắng chậm tạo thành khối rắn, tiểu phân kết tụ lại với hình thành khối bánh cứng khó phân tán Vì vậy, hỗn dịch khơng kết bơng phải có độ nhớt đủ cao để ngăn cản lắng cặn Nếu cần thiết biến đổi hỗn dịch từ kiểu không kết sang kiểu kết bơng thực cách thêm vào chất điện giải, chất diện hoạt chất cao phân tử thân nước 2.6 Các yếu tố khác Các yếu tố pH, chất điện giải, chất bảo quản,… có ảnh hưởng đến chất lượng hỗn dịch thuốc Trong trường hợp dược chất có tính ion hố, dùng mơi trường đệm để làm cho dược chất tan Ngồi ra, chất đệm dùng để kiểm sốt tình trạng ion hố chất bảo quản, chất tạo độ nhớt trì pH hỗn dịch khoảng thích hợp Các hỗn dịch nên có chất bảo quản để ngăn ngừa phát triển vi khuẩn NHỮNG BIẾN ĐỔI CỦA HỖN DỊCH - Các tiểu phân chất rắn có hỗn dịch lỏng có khuynh hướng tạo thành khối kết tụ nhẹ, liên kế với lực liên kết yếu Van Der Waals Đây tượng kết - Trong trường hợp định, tiểu phân có liên kết với lực liên kế mạnh tạo thành khối kết tụ (aggregates) gọi đóng bánh Hiện tượng đóng bánh thường xảy phát triển liên kết với tinh thể có kết tủa tạo thành khối kết tụ rắn - Các tiểu phân rắn kết liên kết với yếu, có tính chất lắng nhanh, khơng tạo thành khối bánh tái phân tán thành hỗn dịch đồng dễ dàng, tiểu phân không kết lắng chậm tạo thành khối rắn, tiểu phân kết tụ lại với hình thành khối bánh cứng khó phân tán Vì vậy, hỗn dịch khơng kết bơng phải có độ nhớt đủ cao để ngăn cản lắng cặn - Nếu cần thiết biến đổi hỗn dịch từ kiểu khơng kết bơng sang kiểu kết bơng thực cách thêm vào chất điện giải, chất diện hoạt chất cao phân tử thân nước 10 Bảng 3.1 Một số biến đổi, nguyên nhân phương pháp khắc phục Sự cố Nguyên nhân Cách khắc phục Đóng bánh Hình thành tinh thể, tạo Điều chỉnh kích thước tiểu phân phân (caking) thành khối kết tụ tán (aggregate) Tăng tỷ trọng độ nhớt chất dẫn Kiểm tra lại điện Zeta Hệ không kết Thêm tác nhân gây kết bơng (flocculation agent) Hình thành Hiện tượng đa hình: Sự kết Làm giảm sức căng bề mặt để giảm tinh thể hợp tinh thể dạng vô lượng tự bề mặt tiểu phân định hình Điều chỉnh thủ thuật gây kết tủa Quá nhiều chất diện hoạt Kiểm tra nồng độ HLB chất làm cho phần dược diện hoạt chất hoà tan kết tinh lại Thay đổi lượng chất dẫn Kích thước tinh thể khác Điều chỉnh phương pháp phân chia chất nhiều rắn để thu tiểu phân có Thay đổi nhiệt độ, gây kết phân bố kích thước hẹp tủa dược chất dung Tạo lớp áo bảo vệ quanh tiểu dịch bão hoà phân chất keo (hàng rào lượng tự do) Không Nồng độ chất điện giải Kiểm tra lại tính chất hoạt chất, hàm kết cao lượng polyme, chất gây thấm nồng độ chất điện giải Kiểm tra tính chất tích điện hoạt chất, tác nhân gây treo tác nhân kết bơng Có hình thành tinh thể Cố gắng tạo tượng kết bơng có kiểm sốt Khó phân Hiện tượng không kết Thay đổi công thức cách thêm tác tán lại bơng nhân kết bơng vào cơng thức Kích thước hạt hoạt chất Thay đổi kích thước hạt khơng phù hợp Dược chất Tác nhân gây treo không Tăng lượng thay tác nhân gây rắn lên đủ hiệu treo bề mặt Do ảnh hưởng chất Kiểm tra lượng tính chất chất điện giải điện giải Hoạt chất sơ nước không Sử dụng chất gây thấm thích hợp – thấm ướt đầy đủ chất gây thấm không ion hố để chất dẫn khơng khí bám giảm góc tiếp xúc hạt hoạt chất dính vào hạt hoạt chất 11 ...2 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ HÌNH THÀNH, ỔN ĐỊNH VÀ SINH KHẢ DỤNG CỦA HỖN DỊCH THUỐC 2.1 Tính thấm dược chất rắn khơng tan Khi chất lỏng... rắn ảnh hưởng trực tiếp đến tốc độ hoà tan tốc độ phóng thích dược chất, điều ảnh hưởng đến sinh khả dụng thuốc Do đó, kích thước tiểu phân rắn hỗn dịch thường khảo sát điều chế hỗn dịch tác dụng. .. bơng thực cách thêm vào chất điện giải, chất diện hoạt chất cao phân tử thân nước 2.6 Các yếu tố khác Các yếu tố pH, chất điện giải, chất bảo quản,… có ảnh hưởng đến chất lượng hỗn dịch thuốc Trong