Bài giảng Các yếu tố liên quan đến thử nghiệm độ ổn định chế phẩm

Rhodes, Drug stability: Principle and practices, third Trang 5 5Quá trình thay đổi Các thay đổi vật lý• Sự kết tinh của thuốcdạng vơ định hình• Sự biến đổi trạng tháitinh thể hiện tượn

BÀI CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN THỬ NGHIỆM ĐỘ ỔN ĐỊNH CHẾ PHẨM PGS TS Võ thị Bạch Huệ TS Phan văn Hồ Nam Tháng 09/2015 MỤC TIÊU HỌC TẬP ➢ Các giai đoạn khác từ thiết kế phát triển sản phẩm sản xuất thuốc đến tay người tiêu dùng có mục tiêu thử nghiệm độ ổn định khác ➢ Các yếu tố cần xem xét thử nghiệm độ ổn định thay đổi khác theo giai đoạn mục tiêu cuối xác định tuổi thọ thuốc Sanjay Bajaj, Dinesh Singla and Neha Sakhuja, Stability Testing of harmaceutical Products, Journal of Applied Pharmaceutical Science 02 (03); 2012: 129-138 Jens T Carstensen, C T Rhodes, Drug stability: Principle and practices, third edition, 2000, Marcek Dekker, Inc THỬ NGHIỆM ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC Tác nhân mồi Chất xúc tác Chất lượng nguyên liệu thô ban đầu Thời gian chờ trước sử dụng Nhiệt độ & độ ẩm • vận chuyển • bảo quản • sử dụng Chiếu sáng Hệ thống bao bì đóng gói Các hoạt chất Sự oxi hóa – khử Thủy phân Đồng phân hóa Nồng độ, pH Tương tác hoạt chất tá dược Quy trình sản xuất Dạng dùng thuốc Q trình thay đổi tính chất tính đồng Tác nhân vật lý • • • • • va chạm dao động mài mòn cắt kéo nhiệt độ: đông lạnh, rã đông độ đồng độ (dung dịch) độ ẩm Tác nhân hóa học • ngậm nước, • oxi hóa khử, • đồng phân hóa… • tạo thành sản phẩm phân hủy, giảm hàm lượng hoạt chất, giảm tính hoạt động tá dược, tính chất chất bảo quản, chất chống oxy hóa kích thước & hình dạng hạt pH tính tồn vẹn bao bì Tác nhân vi sinh học • phát triển vi sinh vật sản phẩm vô khuẩn ảnh hưởng đến độ bền vững thuốc Quá trình thay đổi Các thay đổi vật lý Các phản ứng hóa học • Sự kết tinh thuốc dạng vơ định hình • Sự biến đổi trạng thái tinh thể (hiện tượng đa hình) • Sự hình thành phát triển kích thước tinh thể • Sự chuyển pha bao gồm thăng hoa • Sự hút ẩm • Thủy phân • Dehydrat hóa • Đồng phân racemic hóa • Phản ứng loại bỏ nhóm carboxylic • Phản ứng oxi hóa • quang phân • Phản ứng chuyển đổi gốc acetyl Các thay đổi vi sinh học • Tạp nhiễm • Nhầm lẫn • Chất lượng nguyên liệu HẬU QUẢ BẤT LỢI CỦA ĐỘ MẤT ỔN ĐỊNH THUỐC Hậu bất lợi Giảm hàm lượng Nguyên nhân Hoạt chất bị phân hủy (giảm cịn Ví dụ Viên nén Chỉ tiêu cần thử Thời gian thuốc hoạt chất 90% so với hàm lượng ghi nhãn – Nitroglycerine hàm lượng từ 90% trở Lidocaine gel lên (tuổi thọ thuốc) Độ ổn định thuốc thuốc chất lượng) Tăng hàm lượng hoạt Bao bì khơng kín làm rị rỉ bay chất dung môi làm tăng nồng độ thuốc Thay đổi tính tương Thay đổi tỉ lệ phạm vi hấp phụ hoạt bao bì cuối Các tiêu liên quan độ đương sinh học chất bao bì, hay tương tác với tá tan/độ phóng thích hoạt Thay đổi độ đồng dược Giảm hàm lượng theo thời gian Hỗn dịch chất Tái phân bố thể tích Kem (đa liều) lắng cặn Các tiêu vi sinh vật nhiễm vi sinh vật trình vận chuyển, phân phối Mất diện mạo phù Vết lốm đốm gây thc có chứa Vết lốm đốm màu sau bảo quản Cảm quan hợp (cảm quan thay nhóm amin với lượng nhỏ lactose vàng hay nâu đổi) viên nén bao phim có hàm lượng Gia tăng tình trạng Tạp nhiễm từ nguyên liệu bao bì, tá dược hình thành sắc tố thành phần lactose HẬU QUẢ BẤT LỢI CỦA ĐỘ MẤT ỔN ĐỊNH THUỐC Hậu bất lợi Nguyên nhân Hình thành tạp chất Thuốc bị phân hủy Ví dụ Chỉ tiêu cần thử Epianhydrotetracyclin Hàm lượng tạp chất phân hủy có độc tính e, loại thuốc phân hủy Bao bì khơng cịn protein Bị tác động trình vận chuyển, Nắp vặn khả Các tiêu chuyên biệt nguyên vẹn phân phối, bảo quản cho nguyên vẹn xoắn để siết chiều (back-off- bao bì Giảm chất lượng torque) Sự phong hóa theo thời gian nhãn Các phụ gia bao Cảm quan nhãn mực làm giảm khả đọc Sự thay đổi nhãn nhãn Thay đổi theo thời gian tính chất Khả dính yếu tố tính thuốc mà ảnh hưởng bất lợi đến độ an bì thấm/tác động đến Theo dõi tính chất bị miếng dán theo thời thay đổi chất dạng dùng toàn, hiệu quả, cảm quan, tính tiện dụng gian thuốc DƯỢC CHẤT VÀ TÁ DƯỢC ➢ Trong tất giai đoạn – Quá trình vận chuyển, mua bán sử dụng – Thường áp dụng triết lý “Đúng thời điểm” (Just-in-time) để giảm ảnh hưởng trình lên nguyên liệu Triết lý yêu cầu nguyên liệu bảo quản bao bì q trình phân phối khơng tuần ➢ Trước đây, nguyên liệu miễn cịn hạn dùng năm ➢ Ngày nay, nhà sản xuất nguyên liệu thường không trữ sản phẩm tuần DƯỢC CHẤT VÀ TÁ DƯỢC ➢ Hoạt chất: Dược điển → cung cấp tương đối đầy đủ tiêu chuẩn ➢ Tá dược: • “Handbook of Pharmaceutical Excipitents” “Handbook of Pharmaceutical Additives” sử dụng rộng rãi gần thức để làm phân tích chất lượng tá dược • Các nhà sản xuất nguyên liệu thường không muốn cung cấp đầy đủ liệu nguyên liệu lo sợ thơng tin bị khai thác đối thủ Tuy nhiên nhà sản xuất tá dược phải thiết lập hồ sơ tá dược cho quan quản lý có thẩm quyền, bao gồm tồn liệu độ tinh khiết, độc tính độ ổn định để chuyên gia thẩm định xem xét tá dược đề cập tới công thức thuốc 10 THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG Thử nghiệm lâm sàng ➢ Mục tiêu: làm rõ/kiểm tra lại tính chất, chất lượng, độ mạnh, độ tinh khiết hoạt chất ➢ Phương pháp: liệu giai Pre-IND → thiết lập điều kiện bảo quản tiêu phải thử ➢ Hồ sơ: – mô tả vắn tắt thử nghiệm – phương pháp theo dõi với bao bì dự tính – bảng liệu lô tương ứng THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG Giai đoạn phát triển sản phẩm (thử nghiệm độ ổn định công thức, công thức trung gian vật liệu đóng gói ➢ Mục tiêu: tìm yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định thuốc giúp xác định tuổi thọ thuốc – Phải đảm bảo sản phẩm khơng ổn định mặt hóa học, mà cịn ổn định đặc tính vật lý tính chất, hình dạng bên ngồi, màu sắc, độ tan… – công thức lâm sàng khác → công thức cho thị trường – nguyên vật liệu bao bì, nhiều chủng loại khác → loại chấp nhận được: • có độ ổn định dài độ ổn định thuốc, • khơng tương tác gây ảnh hưởng bất lợi thuốc, • bảo vệ thuốc khỏi tác nhân gây hại • giúp kéo dài tuổi thọ thuốc THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG Giai đoạn phát triển sản phẩm (thử nghiệm độ ổn định cơng thức, cơng thức trung gian vật liệu đóng gói ➢ Q trình sản xuất thuốc trãi qua nhiều giai đoạn, tạo sản phẩm trung gian, bán thành phẩm cốm, bột, dung dịch mẹ…Các sản phẩm phải đánh giá độ ổn định cho dù tồn vài trước chuyển thành sản phẩm khác – Ví dụ cốm bảo quản bao nhựa trước đem dập viên, trường hợp này, cốm bao nhựa phải thử nghiệm độ ổn định – Thực quy mô pilot, lúc thẩm định – Các sản phẩm loại không phép lưu trữ q tháng, ngày hết hạn tính từ ngày có kết kiểm nghiệm lơ, không trễ 30 ngày kể từ ngày sản xuất, độc lập với ngày đóng gói