Bài giảng Các yếu tố liên quan đến thử nghiệm độ ổn định chế phẩm

Rhodes, Drug stability: Principle and practices, third Trang 5 5Quá trình thay đổi Các thay đổi vật lý• Sự kết tinh của thuốcdạng vơ định hình• Sự biến đổi trạng tháitinh thể hiện tượn

BÀI 2 CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN

THỬ NGHIỆM ĐỘ ỔN ĐỊNH CHẾ PHẨM

PGS TS Võ thị Bạch Huệ

TS Phan văn Hồ Nam

Tháng 09/2015

MỤC TIÊU HỌC TẬP

➢ Các giai đoạn khác nhau từ thiết kế và phát triển sản phẩm cho đến sản xuất và thuốc đến tay người tiêu dùng sẽ có những mục tiêu

thử nghiệm độ ổn định khác nhau.

➢ Các yếu tố cần xem xét thử nghiệm độ ổn định thay đổi khác nhau theo giai đoạn nhưng mục tiêu cuối cùng là xác định tuổi thọ của

thuốc.

1 Sanjay Bajaj, Dinesh Singla and Neha Sakhuja, Stability Testing of

harmaceutical Products, Journal of Applied Pharmaceutical Science 02 (03); 2012: 129-138

2 Jens T Carstensen, C T Rhodes, Drug stability: Principle and practices, third

THỬ NGHIỆM ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC

3

Các hoạt chất

Tương tác giữa hoạt chất và tá

dược

Quy trình sản xuất

Dạng dùng thuốc

Hệ thống bao bì đóng gói

Đồng phân hóa Nồng độ, pH

Tác nhân mồi Chất xúc tác Chất lượng các nguyên liệu thô ban đầu

Thời gian chờ trước khi sử dụng

tính

chất

tính đồng nhất

độ đồng đều

độ trong (dung dịch)

độ ẩm

kích thước

& hình dạng hạt

pH

tính toàn vẹn của bao bì Quá trình thay đổi

Tác nhân vi sinh học

• sự phát triển của vi sinh vật trong sản phẩm vô khuẩn cũng ảnh hưởng đến độ bền vững của thuốc

• Sự biến đổi trạng thái

tinh thể (hiện tượng đa

hình)

• Sự hình thành và phát

triển kích thước tinh thể

• Sự chuyển pha hơi bao

HẬU QUẢ BẤT LỢI CỦA ĐỘ MẤT ỔN ĐỊNH THUỐC

Viên nén Nitroglycerine

Thời gian thuốc vẫn còn hàm lượng từ 90% trở lên (tuổi thọ thuốc)

Tăng hàm lượng hoạt

Các chỉ tiêu liên quan độ tan/độ phóng thích hoạt chất

Kem (đa liều) Các chỉ tiêu vi sinh vật

sau khi bảo quản

Mất đi diện mạo phù

hợp (cảm quan thay

đổi)

Vết lốm đốm gây ra bởi thuôc có chứanhóm amin với một lượng nhỏ lactose trong tá dược hình thành các sắc tố

Vết lốm đốm màu vàng hay nâu những viên nén bao phim có thành phần lactose

Cảm quan

HẬU QUẢ BẤT LỢI CỦA ĐỘ MẤT ỔN ĐỊNH THUỐC

Hàm lượng tạp chất phân hủy

Các chỉ tiêu chuyên biệt cho sự nguyên vẹn của bao bì

Giảm chất lượng

nhãn

Sự phong hóa theo thời gian của nhãn vàmực làm giảm khả năng đọc được củanhãn

Các phụ gia của bao

bì thấm/tác động đến nhãn

Khả năng dính củamiếng dán theo thờigian

Theo dõi tính chất bịthay đổi

DƯỢC CHẤT VÀ TÁ DƯỢC

➢ Trong tất cả các giai đoạn

– Quá trình vận chuyển, mua bán và sử dụng

– Thường áp dụng triết lý “Đúng thời điểm” (Just-in-time) để giảm ảnh hưởng của các quá trình này lên nguyên liệu Triết lý này yêu cầu

nguyên liệu được bảo quản trong bao bì trong quá trình phân phối

không được quá 1 tuần

➢ Trước đây, nguyên liệu miễn là còn hạn dùng ít nhất 2 năm

➢ Ngày nay, các nhà sản xuất nguyên liệu thường không trữ sản

phẩm quá 6 tuần

8

DƯỢC CHẤT VÀ TÁ DƯỢC

➢ Hoạt chất: các Dược điển → cung cấp tương đối đầy đủ các tiêu chuẩn

➢ Tá dược:

9

• “Handbook of Pharmaceutical Excipitents” và

“Handbook of Pharmaceutical Additives” được sử dụng

rộng rãi gần như chính thức để làm căn cứ phân tích

chất lượng của tá dược

• Các nhà sản xuất nguyên liệu thường không muốn

cung cấp đầy đủ dữ liệu của nguyên liệu vì lo sợ thông

tin có thể bị khai thác bởi đối thủ Tuy nhiên các nhà sản

xuất tá dược phải thiết lập hồ sơ tá dược cho cơ quan

quản lý có thẩm quyền, bao gồm toàn bộ dữ liệu về độ

tinh khiết, độc tính và độ ổn định để các chuyên gia

thẩm định có thể xem xét khi tá dược đó được đề cập

tới trong công thức thuốc.

10

NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN CÔNG THỨC

➢ Công thức: đánh giá/sàng lọc → Giảm lượng công thức có tiềm năng →

giảm lãng phí thời gian và tiền bạc

➢ Không có một quy trình vạn năng cho đánh giá độ ổn định thuốc

– Thử nghiệm lão hóa cấp tốc

– So sánh với các sản phẩm tương tư trên thị trường

– Khi công thức cuối cùng được chọn, một hướng dẫn chính thức sẽ được ban

hành để thu thập dữ liệu độ ổn định thuốc, bổ xung hồ sơ đăng kí cần thiết

➢ Giai đoạn đầu: thiết lập các thuộc tính

ổn định hóa học và sinh học của hoạt chất

➢ Giai đoạn tiếp theo: xác định tuổi thọ của thành phẩm được đóng gói trong bao bì cuối cùng với mục đích thương mại

NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN CÔNG THỨC

• Thử nghiệm độ ổn định phân tử (trạng thái hóa học hoặc

vật lý) mới

Pha nghiên cứu và phát triển

• Thử nghiệm độ ổn định công thức cho thử nghiệm tiền lâm

sàng

Pha tiền lâm sàng

• Thử nghiệm độ ổn định tiền – công thức của thuốc mới (về

mặt hóa học)

Giai đoạn tiền – Nghiên cứu

thuốc mới (Investigational new

drug (Pre-IND)

• Thử nghiệm độ ổn định công thức được thử nghiệm lâm

sàng trong điều kiện bảo quản bình thường và lão hóa cấp tốc

Giai đoạn thử nghiệm lâm

sàng

• Thử nghiệm độ ổn định giai đoạn đầu các công thức, hỗn

hợp công thức và đánh giá nguyên liệu bao bì

Giai đoạn phát triển sản phẩm

• Thử nghiệm độ ổn định dài hạn các công thức có khả năng

đưa ra thị trường trong bao bì cuối cùng dự định sẽ đăng kí với cơ quan có thẩm quyền

Giai đoạn đăng kí thuốc mới,

New drug application (NDA)

• Thử nghiệm độ ổn định lô sản phẩm trước khi đăng kí

Giai đoạn đăng kí

• Thử nghiệm độ ổn định sản phẩm đang lưu hành

Giai đoạn kiểm tra

Mục tiêu của thử nghiệm độ ổn định thuốc

13

THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG

➢ Đối với thuốc mới cần đánh giá độ an toàn tiền lâm sàng, thường phải thử trên nhiều loài động vật khác nhau, phải xây dựng công thức sao cho dạng dùng của thuốc thể hiện tối đa khả năng của thuốc

➢ Xây dựng dạng dùng thuốc cho giai đoạn thử nghiệm tiền lâm sàng

và thậm chí cho giai đoạn thử nghiệm trên người đòi hỏi đánh giá

độ ổn định mở rộng và ảnh hưởng toàn diện về các đặc tính lý hóa, sinh học và dạng dùng

➢ Tất cả các hoạt chất đã được thử nghiệm trên động vật (gồm thử nghiệm dược tính và thử nghiệm độc tính) sẽ được thực hiện thử nghiệm độ ổn định về hàm lượng theo GLPs để đảm bảo không

có ảnh hưởng bất lợi nào

➢ Hỗn dịch : độ đồng nhất về khối lượng và hàm lượng

– Hỗn dịch phải đảm bảo về độ đồng đều phân liều, và dễ dàng phân tán lại thành dạng ban đầu

THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG

Thử nghiệm độ ổn định tiền - công thức của hoạt chất hóa học mới (giai đoạn Pre-IND).

– Thử nghiệm độ ổn định tiền - công thức của hoạt chất hóa học mới là

nghiên cứu các đặc tính lý hóa mà có thể ảnh hưởng đến hiệu quả, tiến trình, thiết kế và phát triển dạng dùng hữu hiệu của thuốc

• Phần lớn các đặc tính này là đặc tính cố hữu của phân tử thuốc có thể bị ảnh hưởng bởi môi trường và thông số lý hóa: pH, ánh sáng, hydrat hóa…

• Là yếu tố quyết định đến sự thành công của nghiên cứu và phát triển công thức

– Mục đích: thiết lập mức độ, kiểu và cơ chế (nếu có thể) phân hủy của hoạt chất, bao gồm định tính và định lượng sản phẩm phân hủy

– Là yếu tố chính để xây dựng phương pháp phân tích trong quy trình thử nghiệm độ ổn định của chế phẩm.

THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG

Thử nghiệm độ ổn định tiền - công thức của hoạt chất hóa học

mới (giai đoạn Pre-IND).

– Lưu ý: Khi thực hiện: lão hóa cấp tốc (ví dụ sốc nhiệt ở 50, 60 độ C hay cao hơn), sừ dụng một lô hoạt chất là đủ

• Chỉ giúp tìm con đường, sản phẩm phân hủy chứ không phải điều kiện bảo quản thuốc → không thể thay thế đánh giá độ ổn định dài hạn

• Theo điều kiện chuẩn của hướng dẫn ICH

• Nhiệt độ: bảo quản và lão hóa cấp tốc

• Độ ẩm (75% hoặc cao hơn),

• Đánh giá nhiễm khuẩn, đặc biệt đối với hoạt chất dự định xây dựng dạng dùng vô khuẩn

Dạng dung dịch

THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG

Thử nghiệm lâm sàng.

– Thông tin độ ổn định hoạt chất trong các thử nghiệm độc chất

– Kế hoạch thử nghiệm lâm sàng

– Nhiệt độ bảo quản và nhiệt độ lão hóa được đưa ra thử nghiệm để đảm bảo rằng sản phẩm vẫn ổn định trong quá trình thử nghiệm lâm sàng – Ngay khi bắt đầu thử nghiệm lâm sàng, thường phải có trước dữ liệu

về độ ổn định trong điều kiện lão hóa cấp tốc trong một tháng của một

lô

– Các dữ liệu chứng tỏ thuốc vẫn ổn định trong suốt thời gian thử nghiệm

trước khi bắt đầu

– phương pháp theo dõi với những bao bì dự tính

– bảng dữ liệu về lô tương ứng.

– công thức lâm sàng khác nhau → công thức khả dĩ cho thị trường

– nguyên vật liệu bao bì, nhiều chủng loại khác → loại chấp nhận được:

• có độ ổn định dài hơn độ ổn định của thuốc,

• không tương tác hoặc gây các ảnh hưởng bất lợi đối với thuốc,

• bảo vệ thuốc khỏi các tác nhân gây hại

• giúp kéo dài tuổi thọ thuốc

– Ví dụ cốm được bảo quản trong bao nhựa trước khi đem đi dập viên, trong

trường hợp này, cốm và bao nhựa này đều phải được thử nghiệm độ ổn định – Thực hiện ở quy mô pilot, hoặc trong lúc thẩm định

– Các sản phẩm loại này không được phép lưu trữ quá 6 tháng, ngày hết hạn của

nó được tính từ ngày có kết quả kiểm nghiệm của lô, nhưng không được trễ hơn

30 ngày kể từ ngày sản xuất, và độc lập với ngày đóng gói

– Thực hiện: ít nhất trên 3 lô, điều kiện bảo quản bình thường tối thiểu 12 tháng,

và lão hóa cấp tốc tối thiểu là 6 tháng, → đảm bảo quy trình sản xuất và kết quả

là hằng định

– 3 lô: sản xuất ở quy mô pilot, có cùng quy trình với sản xuất ở quy mô công

nghiệp dự kiến trong tương lai, có bao bì cũng tương đương với sản phẩm dự kiến lưu hành thị trường Chất lượng tương đương hoặc cao hơn kết quả của các thử nghiệm trước đó

– Nếu 3 lô này không đại diện được quy mô sản xuất công nghiệp, thì 3 lô đầu tiên của sản phẩm được lưu hành thị trường (sau khi được cơ quan quản lý phê

duyệt) sẽ được sử dụng để thực hiện thử nghiệm này

THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG

Thử nghiệm độ ổn định dài hạn của hoạt chất và công thức lưu hành được đóng gói trong bao bì cuối cùng dùng để đăng kí

thuốc và lưu hành

➢ Các điều kiện cụ thể: ASEAN hay ICH

➢ Các thuốc bào chế lại (ví dụ hoàn nguyên sản phẩm đông khô, pha loãng, trộn với các thuốc khác…) trước khi phân phát cho bệnh

Dạng thuốc Các chỉ tiêu phải thực hiện khi thử độ ổn định thuốc giai đoạn thử nghiệm dài hạn

Viên nén hình dạng, màu săc, mùi, định lượng, sản phẩm phân hủy, độ hòa tan, độ ẩm, độ rã

Viên nang cứng tính chất bao gồm độ giòn, màu sắc, mùi, độ hòa tan, độ ẩm và giới hạn vi sinh vật.

Viên nang mềm Hình dạng, màu sắc, mùi, định lượng, sản phẩm phân hủy, độ hòa tan, giới hạn nhiễm

khuẩn, pH, độ rò rỉ, độ dày màng, khả năng tạo tủa và độ đục trong dung môi hòa tan.

Nhũ dịch Tính chất (bao gồm sự tách pha), màu sắc, mùi định lượng, sản phẩm phân hủy, pH, độ

nhớt, giới hạn nhiễm khuẩn, hàm lượng chất bảo quản, kích thước tiểu phân, phân bố tiểu phân

Dung dịch uống Tính chất (bao gồm độ đục, độ trong, giới hạn tiểu phân), màu sắc, mùi, định lượng, sản

phẩm phân hủy, pH, giới hạn nhiễm khuẩn, hàm lượng chất bảo quản

Hỗn dịch uống Tính chất, màu sắc, mùi, định lượng, sản phầm phân hủy, pH, giới hạn nhiễm khuẩn, chất

bảo quản, độ tái phân tán, tính chất lưu biến học (độ nhớt, độ chảy…), kích thước tiểu phân, phân bố

Bột uống Tính chất, màu sắc, độ ẩm, độ hòa tan, và các chỉ tiêu của dung dịch uống, hoặc hỗn dich

uống sau khi pha thành dung dịch hoặc hỗn dịch

Bảng thống kê các chỉ tiêu cần thử cho

từng dạng thuốc

Các hướng dẫn của ASEAN hay ICH cung cấp rất đầy đủ các chỉ tiêu thử nghiệm cho từng dạng dùng cụ thể

Dạng thuốc Các chỉ tiêu phải thực hiện khi thử độ ổn định thuốc giai đoạn thử nghiệm dài hạn

Dung dịch hít Tính chất, màu săc, định lượng, sản phẩm phân hủy, pH, độ vô khuẩn, các chỉ tiêu về giới

hạn tiểu phân, chất bảo quản, chất chống oxy hóa (nếu có), độ đồng đều khối lượng, độ mất khối lượng (bay hơi), tạp chất thôi ra từ bao bì plastic, độ đàn hồi của bao bì, và các thành phần bao bì khác.

nano dung cho da.

Tính chất, độ trong, màu sắc, độ đồng nhất, mùi, pH, tái phân bố (dạng lotion), độ đặc, độ nhớt, phân bố kích thước tiểu phân (dạng hỗn dịch), định lượng, tạp phân hủy, chất bảo quản, chất chống oxy hóa, giới hạn nhiễm khuẩn hoặc độ vô khuẩn, độ mất khối lượng.

SẢN PHẨM LƯU HÀNH THỊ TRƯỜNG

➢ Chương trình thử nghiệm độ ổn định thuốc:

– Thuyết phục với các cấp có thẩm quyền về công thức, quy trình và tuổi thọ của thuốc (mới hoặc làm lại công thức) là đáp ứng đủ yêu cầu

– Có dữ liệu đáng tin cậy để đảm bảo chất lượng sản phẩm vẫn phù hợp với tuổi thọ đã đăng kí

➢ Công thức cuối cùng và quy trình lưu hành sản phẩm trên thị trường phải được hoàn thành sớm nhất có thể trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng

➢ Các yêu cầu và các bước thẩm tra dành cho Thuốc mới (NDA) và thuốc generic tuân theo quy định của các cơ quan có thẩm quyền.

25

LÀM LẠI CÔNG THỨC, THAY ĐỔI NƠI SẢN XUẤT, CÁC SỰ CỐ PHÁT SINH

➢ Sau khi được chấp thuận lưu hành trên thị trường: việc theo dõi độ

ổn định thuốc vẫn tiếp tục.

– thay đổi một hành nhiều thành phần trong công thức

– thay đổi quy trình sản xuất

– thay đổi nơi sản xuất (Hướng dẫn của FDA chú ý đặc biệt đến điểm

26

CÁC KÊNH PHÂN PHỐI SẢN PHẨM TRÊN THỊ

TRƯỜNG

27

➢ Dù nguyên liệu hay sản phẩm đã được đảm bảo bởi kết quả bởi

phòng QC/QA, và mới được nhập kho, hay phân phối, vẫn phải

được quan tâm đến độ ổn định một cách đầy đủ Mẫu lưu được bảo quản trong điều kiện lý tưởng tại kho của nhà sản xuất thường có giá trị giới hạn Vì chúng không bị xếp vào vách của xe tải, hay bị để sát những vùng bị mặt trời chiếu trực tiếp, hay ở những nơi lạnh

chính xác độ ổn định của sản phẩm trong kênh phân phối Do vậy, từ những năm 1950, một số công ty Dược phẩm Mỹ đã phải định kì lấy mẫu đang lưu hành trên thị trường để đánh giá chất

lượng của chúng.

CÁC KÊNH PHÂN PHỐI SẢN PHẨM TRÊN THỊ

TRƯỜNG

28

– Các chỉ tiêu: thường chỉ liên quan đến khía cạnh hóa dược học mà

thiếu nhiều khía cạnh liên quan đến lưu thông trên thị trường

• Độ ổn định vật lý của viên nén trong quá trình lưu thông: chỉ tiêu độ rơi vỡ

• Polypeptide và protein : chỉ tiêu độ đông lạnh / rã đông, vì nếu điều kiện bảo quản không ổn định do di chuyển, → không thể trở lại trạng thái ban đầu.– Không thể

• lấy mẫu tất cả các nhà phân phối trên thị trường

• kiểm soát điều kiện bảo quản của nhà phân phối– → Thường lấy mẫu một số kênh phân phối nhất định

– → gắn nhãn chỉ thị nhiệt độ và cảm biến để truyền dữ liệu về điều kiện bảo quản thuốc để có thể kiểm soát và đánh giá điều kiện bảo quản trong quá trình phân phối thuốc.

CÁC KÊNH PHÂN PHỐI SẢN PHẨM TRÊN THỊ

TRƯỜNG

29

➢ Thuốc dễ hủy: không đạt tiêu chuẩn cơ sở

– sau 2 tuẩn bảo quản ở 50 oC, trong bao bì cuối cùng ở bất cứ độ ẩm nào,

– sau 4 tuẩn bảo quản ở 40 oC, trong bao bì cuối cùng ở độ ẩm 75%,

– sau 4 tuẩn bảo quản ở 25 oC, không bao bì (trên dĩa hở) ở độ ẩm 60%

– → phải thiết kế điều kiện bảo quản riêng

– Nếu trong lịch sử lưu thông, thuốc từng được để ở 40 oC suốt 24 giờ, thì phải sử dụng thuốc trong vòng 4 tháng kể từ thời điểm đó

➢ Khiếu nại: phải được nghiên cứu và tìm ra nguyên nhân → hành động khác phục,

➢ Hàng trả lại: không có quy định chính thức

– Tiến hành kiểm nghiệm lại: toàn bộ tiêu chuẩn/ các chỉ tiêu hóa lý liên quan đến dấu hiệu thay đổi của thuốc

– Thường không có sự khác biệt có ý nghĩa về chất lượng của hàng trả lại với sản phẩm đang lưu thông trên thị trường, và không đại diện cho lô thuốc đang lưu hành, tuy nhiên vẫn cần theo dõi hàng trả lại, vì đó có thể là dấu hiệu sơ khởi cho các vấn đề khác lớn hơn (ví dụ lỗi bị trả lại xuất hiện quá thường xuyên)

SỰ KIỂM SOÁT VÀ SỬ DỤNG SẢN PHẨM Ở BỆNH

NHÂN

30

➢ Trong nhiều trường hợp, bệnh nhân bảo quản thuốc khác xa điều kiện tối ưu Nhưng các cấp có thẩm quyền vẫn yêu cầu xem xét tuổi thọ thuốc đến khi bệnh nhân sử dụng liều cuối cùng Rõ ràng điều này là không khả thi Dĩ nhiên, phù hợp nhất là các nhân viên y tế

nên bỏ thời gian ra để hướng dẫn bênh nhân cách bảo quản thuốc đúng cách Và các nhà sản xuất nên hỗ trợ họ thực hiện điều này.