Bài giảng Hướng dẫn của ASEAN về nghiên cứu độ ổn định của thuốc

Trang 1 Hướng dẫn của ASEAN về nghiên cứuđộ ổn định của thuốcAsean Guideline on Stability Study of Drug Product: 22/Feb/05PGS.TS.. Nguyễn Đức Tuấn Trang 2 Một số thuật ngữĐộ ổn định Sta

Hướng dẫn của ASEAN về nghiên cứu

độ ổn định của thuốc (Asean Guideline on Stability Study of

Drug Product: 22/Feb/05)

PGS.TS Nguyễn Đức Tuấn

Bộ môn Hóa phân tích - Kiểm nghiệm Khoa Dược - Đại học Y Dược TPHCM

Một số thuật ngữ

Độ ổn định (Stability)

Khả năng một dược chất hoặc một thành phẩm thuốc duy trì được các đặc tính của

nó ở những giới hạn đã định trong suốt tuổi thọ (Các tính chất hoá học, vật lý, visinh và sinh dược phải được xem xét)

Nghiên cứu độ ổn định (Stability studies)

Nghiên cứu ở điều kiện dài hạn và cấp tốc (và trung gian) trên các lô đầu tiên

và/hoặc lô cam kết theo một chương trình thử nghiệm độ ổn định để thiết lập hoặckhẳng định chu kỳ tái kiểm của một dược chất hoặc tuổi thọ của một thành phẩmthuốc

Bao bì bán thấm (Semi-impermeable containers)

Bao bì cho phép dung môi, thường là nước đi qua, trong khi ngăn cản sự mất chấthoà tan Cơ chế của việc vận chuyển dung môi là hấp thụ lên một bề mặt bao bì,khuếch tán vào chất liệu làm bao bì và thoát ra bề mặt kia Sự vận chuyển là dogradient áp suất riêng Các ví dụ về bao bì bán thấm bao gồm các túi nhựa và túibán cứng bằng polyethylen tỷ trọng thấp (LDPE) dùng cho thuốc tiêm truyền thể tích

Một số thuật ngữ

Lô đầu tiên (Primary batch)

Lô dược chất hoặc thành phẩm thuốc được dùng trong nghiên cứu độ ổn định màcác số liệu về độ ổn định của nghiên cứu này được cung cấp trong hồ sơ đăng kýlần lượt với mục đích thiết lập chu kỳ tái kiểm hoặc tuổi thọ

Với thành phẩm thuốc, hai trong số ba lô ít nhất phải là lô ở quy mô thử nghiệm và

lô thứ ba có thể nhỏ hơn nếu lô này đại diện cho các bước sản xuất trọng yếu Tuynhiên, một lô đầu tiên có thể là lô sản xuất

Lô cam kết (Commitment batches)

Lô sản xuất của một dược chất hay một thành phẩm thuốc mà trên những lô này,các nghiên cứu độ ổn định được bắt đầu thực hiện hoặc hoàn thiện sau khi đượccấp phép theo một cam kết trong hồ sơ đăng ký

Lô ở quy mô thử nghiệm (Pilot scale batch)

Một lô dược chất hoặc thành phẩm thuốc được sản xuất bởi một quy trình đại diện

và mô phỏng cho quy trình áp dụng ở quy mô sản xuất (Với các dạng thuốc rắndùng đường uống, quy mô thử nghiệm thông thường tối thiểu phải bằng 1/10 quy

mô sản xuất hoặc 100.000 viên nén hoặc viên nang, tuỳ theo số lượng nào lớn hơntrừ khi có giải trình khác)

Một số thuật ngữ

Vùng khí hậu Định nghĩa Điều kiện nghiên cứu dài hạn

II Khí hậu Địa trung hải và

Vùng khí hậu (Climatic zones)

Lô sản xuất (Production batch)

Một số thuật ngữ

Thay đổi nhỏ (Minor variations)

ảnh hưởng tới một hoặc một số điểm sau:

 Dược chất

Hồ sơ xin phép cho các thay đổi nhỏ thường phải có các dữ liệu cần thiết

để chứng minh chất lượng của công thức mới do các thay đổi mang lại

Một số thuật ngữ

Thay đổi lớn (Major variations)

hưởng đến một hoặc một số điểm sau:

Hồ sơ xin phép cho các thay đổi lớn thường phải có các dữ liệu cần thiết về

Một số thuật ngữ

Tuổi thọ (Shelf-life, expiration dating period)

Khoảng thời gian một thành phẩm thuốc vẫn đạt các tiêu chuẩn chất lượng đã đượcphê duyệt khi được bảo quản ở điều kiện ghi trên nhãn bao bì

Tiêu chuẩn chất lượng (Specifications)

 Danh mục các phép thử, còn gọi là các quy trình phân tích và các mức chấtlượng được biểu thị dưới dạng các giới hạn, các khoảng bằng số hoặc các hìnhthức khác cho các phép thử được mô tả

 Tiêu chuẩn chất lượng thiết lập ra tập hợp các tiêu chuẩn mà một dược chất,thành phẩm thuốc hoặc nguyên liệu ở các giai đoạn của quá trình sản xuất phảiđáp ứng để được xem là chấp nhận được cho mục đích sử dụng "Đạt tiêu chuẩnchất lượng" có nghĩa là dược chất hoặc thành phẩm thuốc, khi được thử nghiệmtheo các quy trình phân tích, đạt các mức chất lượng cho phép Các chỉ tiêu chấtlượng là các tiêu chuẩn chất lượng trọng yếu do nhà sản xuất đề nghị và chứngminh, và được các cơ quan quản lý phê duyệt

Một số thuật ngữ

Tiêu chuẩn chất lượng - Xuất xưởng (Specification - Release)

Tiêu chuẩn chất lượng quyết định sự phù hợp của một thành phẩm thuốc tại thờiđiểm xuất xưởng của thành phẩm đó (xem thêm Tiêu chuẩn chất lượng)

Tiêu chuẩn chất lượng - Tuổi thọ/lưu hành (Specification - Shelf life)

Tiêu chuẩn chất lượng quyết định sự thích hợp của một dược chất trong suốt chu kỳtái kiểm hoặc tiêu chuẩn chất lượng của một thành phẩm thuốc trong suốt tuổi thọcủa nó

Thử nghiệm khắc nghiệt - Thành phẩm (Stress testing - Drug product)

Các nghiên cứu được tiến hành để đánh giá ảnh hưởng của điều kiện khắc nghiệtlên thành phẩm thuốc (Các nghiên cứu này bao gồm thử nghiệm độ ổn định với ánh sáng - xem ICH Q1B - và thử nghiệm đặc thù cho các thành phẩm nhấtđịnh, ví dụ như khí dung định liều, kem, nhũ dịch, dung dịch nước đông lạnh)

Thử nghiệm khắc nghiệt - Dược chất (Stress testing - Drug substance)

Các nghiên cứu được tiến hành để làm rõ độ ổn định thực chất của một dược chất.Thử nghiệm này là một phần của chiến lược phát triển và thông thường được tiến

 Nguyên tắc: thử nghiệm độ ổn định nên được thực hiện ở các điều kiện khắcnghiệt hơn là ở các điều kiện ít khắc nghiệt để đảm bảo sai số thừa ưu tiên chohiệu quả điều trị thuốc trên bệnh nhân và để tăng xác suất phát hiện chất haycông thức bào chế có vấn đề về độ ổn định

 Mục tiêu: xác định tuổi thọ, đó là khoảng thời gian bảo quản ở một điều kiện xácđịnh mà trong khoảng thời gian đó thành phẩm thuốc vẫn đạt tiêu chuẩn chấtlượng đã được thiết lập

 Nghiên cứu độ ổn định bao gồm một chuỗi các thử nghiệm để đảm bảo độ ổnđịnh của một thành phẩm thuốc, đó là khả năng duy trì các tiêu chuẩn chấtlượng của thành phẩm thuốc được đóng gói trong bao bì phù hợp cho thànhphẩm đó và bảo quản ở điều kiện đã thiết lập trong một khoảng thời gian xácđịnh

 Điều kiện chung cho thử nghiệm độ ổn định dài hạn ở khu vực ASEAN là điều

Mục tiêu

 Đưa ra những gợi ý tổng quát cho nghiên cứu độ ổn định đối với các thành phẩm thuốc

 Có sự linh hoạt trong những hoàn cảnh thực tế khác nhau,

có xem xét đến tính khoa học đặc thù và các đặc tính của các thành phẩm được đánh giá

 Cũng có thể sử dụng để ước lượng tuổi thọ dựa trên các số liệu độ ổn định thu được từ nghiên cứu

Phạm vi

phẩm thuốc ở các nước ASEAN

-NCE)

Thử nghiệm độ ổn định đối với ánh sáng - Photostability

 Dược chất

 Nguồn sáng: công suất tương ứng với chuẩn D65/ID65

ánh sáng UV-Vis

 Đèn xenon được gắn bộ lọc để loại ánh sáng có bước sóng < 290 nm

 Mẫu tiếp xúc với ánh sáng cung cấp độ rọi ≥ 1,2 triệu lux giờ và năng lượng trong vùng tử ngoại gần ≥ 200 w/m2

 Sử dụng hệ thống đo quang hóa đã được thẩm định: dung dịch quinin 2% để bảo đảm nguồn sang đạt yêu cầu và tìm khoảng thời gian thích hợp khi thử nghiệm

 Đồng hồ đo độ rọi/bức xạ đã được chuẩn hóa

 Sử dụng mẫu đối chứng: đánh giá sự đóng góp của những thay đổi do nhiệt (đặt cùng với mẫu thử nghiệm)

Thử nghiệm độ ổn định đối với ánh sáng – Qui trình

 Giai đoạn nghiên cứu: 1 lô ở qui mô thử nghiệm

 Thuốc bền với ánh sáng: xác nhận lại trên 1 lô sản xuất

 Nếu không xác nhận chắc chắn: thử thêm 2 lô

 Thuốc được đóng gói trong bao bì trực tiếp được chứng minh không cho ánh sáng xuyên qua (ống hoặc tuýp nhôm): thử thuốc tiếp xúc trực tiếp với ánh sáng

 Có thể thử ảnh hưởng của ánh sáng trên chế phẩm (dịch truyền, kem dùng ngoài) trong khi sử dụng tùy thuộc và liên quan đến định hướng sử dụng thuốc

 Qui trình phân tích được sử dụng phải được thẩm định

Thử nghiệm độ ổn định đối với ánh sáng – Dược phẩm

Chuẩn bị mẫu

 Mẫu nên được đặt ở vị trí tiếp xúc với nguồn sáng tối đa

 Nếu dược chất dễ bị oxy hóa dưới tác động của ánh sáng: đặt mẫu trên bao bì trong suốt, trơ (thạch anh)

 Thuốc trong bao bì trực tiếp hay thành phẩm: đặt mẫu theo chiều ngang so với nguồn sáng để thuốc được chiếu sáng đồng đều

Thử nghiệm độ ổn định đối với ánh sáng – Dược phẩm

Phân tích mẫu

 Ở cuối chu kỳ tiếp xúc với ánh sáng

 Phân tích những thay đổi về tính chất vật lý, định lượng, sản phẩm phân hủy

 Mẫu dạng bột: phải bảo đảm tính đại diện khi lấy mẫu

 Mẫu uống dạng rắn: bảo đảm lượng mẫu lấy thích hợp Ví dụ: 20 viên nén

 Phân tích đồng thời với mẫu đối chứng

Thử nghiệm độ ổn định đối với ánh sáng – Dược phẩm

Thử nghiệm độ ổn định đối với ánh sáng – Sơ đồ thử nghiệm

 Đối tượng: hỗn hợp thành phần công thức amoxicilin 500 mg và acid clavulanic

 Tổng năng lượng chiếu sáng cho thử nghiệm được chọn: 350 W/m2

 Thời gian chiếu sáng: 8 giờ/ngày

 Chỉ thị quang hóa: dung dịch quinin monohydroclorid dihydrat 2% trong nước (kl/tt)

 10 ml dd quinin/ống tiêm 20 ml, hàn kín

 Đặt dưới điều kiện chiếu sáng đã chọn

 Theo dõi sự thay đổi độ hấp thu của ống thử so với ống đối chiếu (ống được gói trong giấy nhôm để tránh ánh sáng hoàn toàn)

Thử nghiệm độ ổn định đối với ánh sáng – Ví dụ minh họa

 Xác định thời gian chiếu sáng cho thử nghiệm: At – Ađc ≥ 0,9

 Mẫu khảo sát được trải thành lớp dày 3 mm trong hộp petri và được đặt dướiđiều kiện thử nghiệm đã chọn cùng với mẫu đối chiếu

 Xác định hàm lượng hoạt chất tại điểm cuối của thử nghiệm bằng phương phápHPLC (USP XXVIII)

 Kết quả độ hấp thu của dung dịch quang hóa

Thời gian chiếu sáng A đc A t A t - A đc

16 giờ/2 ngày 0,0628 0,7678 0,7050

24 giờ/3 ngày 0,0686 1,2249 1,1563

Thời gian chiếu sáng trong thử nghiệm được xác định là 24 giờ/3 ngày

Thử nghiệm độ ổn định đối với ánh sáng – Ví dụ minh họa

 Kết quả sự thay đổi hàm lượng amoxicilin và acid clavulanic trong hỗn hợp thànhphần dưới tác động của ánh sáng

99,96100,24100,12

101,02100,89100,92

101,02100,89100,92

24 giờ/3 ngày 99,80

100,17100,36

100,1199,8699,75

100,3299,6999,57

99,1299,9899,21

Tại điểm cuối của thử nghiệm, hàm lượng amoxicilin và acid clavulanic trong hỗn hợp thành phần thay đổi không có ý nghĩa thống kê (p = 0,10)

Thử nghiệm độ ổn định đối với ánh sáng – Ví dụ minh họa

Khảo sát độ ổn định viên nén meloxicam

 Ảnh hưởng của nhiệt và ẩm

 Điều kiện 1 : Nhiệt độ 40oC ± 2oC, độ ẩm tương đối 75% ± 5%, thời gian theo dõi 6 tháng

 Điều kiện 2 : Nhiệt độ 30oC ± 2oC, độ ẩm tương đối 75% ± 5%, thời gian theo dõi 1 năm

 Ảnh hưởng của ánh sáng

 Mức năng lượng E = 550 W/m2

 Nhiệt độ 40oC ± 2oC, độ ẩm tương đối 50% ± 5%

 Thời gian chiếu sáng: 8 giờ/ngày

Thử nghiệm độ ổn định đối với ánh sáng – Ví dụ minh họa

Thời gian chiếu

Khảo sát độ ổn định viên nén meloxicam

 Ảnh hưởng của ánh sáng

Kết quả theo dõi sự thay đổi độ hấp thu dung dịch quinin hydroclorid 2%

Thử nghiệm độ ổn định đối với ánh sáng – Ví dụ minh họa

Thử nghiệm độ ổn định đối với ánh sáng – Ví dụ minh họa

Khảo sát độ ổn định viên nén meloxicam

 Ảnh hưởng của ánh sáng

Mẫu 1: viên nén được bốc khỏi vĩ nhôm, chiếu ánh sáng trực tiếp Mẫu 2: Thuốc trong vĩ nhôm

Mẫu 3: Thuốc trong vĩ, cho vào hộp giấy Mẫu 4: Thuốc trong vĩ, cho vào hộp giấy, bọc kính trong giấy nhôm

(mẫu đối chứng)

Thời gian chiếu

M1

Hình dạng viên nguyên vẹn, màu sắc không đổi và đồng nhất như ban đầu.

Hình dạng viên nguyên vẹn, màu sắc không đổi và đồng nhất như ban đầu.

Hình dạng viên nguyên vẹn, màu sắc không đổi nhưng xuất hiện những lốm đốm nhỏ màu vàng sậm.

M2

Hình dạng viên nguyên vẹn, màu sắc không đổi và đồng nhất như ban đầu.

Hình dạng vỉ nguyên vẹn và chuyển sang màu vàng nhạt

Hình dạng viên nguyên vẹn, màu sắc không đổi và đồng nhất như ban đầu.

Hình dạng vỉ nguyên vẹn và chuyển sang màu vàng sậm

Hình dạng viên nguyên vẹn, màu sắc không đổi và đồng nhất như ban đầu.

Hình dạng vỉ nguyên vẹn và chuyển sang màu vàng sậm

M3

Hình dạng viên nguyên vẹn, màu sắc không đổi và đồng nhất như ban đầu.

Hình dạng vỉ nguyên vẹn, màu sắc vỉ không thay đổi, hộp giấy

bị bay màu so ban đầu.

Hình dạng viên nguyên vẹn, màu sắc không đổi và đồng nhất như ban đầu.

Hình dạng vỉ nguyên vẹn, màu sắc vỉ không thay đổi, hộp giấy

bị bay màu so ban đầu.

Hình dạng viên nguyên vẹn, màu sắc không đổi và đồng nhất như ban đầu.

Hình dạng vỉ nguyên vẹn, màu sắc vỉ không thay đổi, hộp giấy bị bay màu so ban đầu.

Mẫu chứng

Hình dạng viên nguyên vẹn, màu sắc không đổi và đồng nhất như ban đầu.

Hình dạng vỉ nguyên vẹn, màu sắc vỉ không thay đổi, hộp giấy

Hình dạng viên nguyên vẹn, màu sắc không đổi và đồng nhất như ban đầu.

Hình dạng vỉ nguyên vẹn, màu sắc vỉ không thay đổi, hộp giấy

Hình dạng viên nguyên vẹn, màu sắc không đổi và đồng nhất như ban đầu.

Hình dạng vỉ nguyên vẹn, màu sắc vỉ không thay đổi, hộp

Kết quả khảo sát chỉ tiêu tính chất theo thời gian chiếu sáng

100,299,8

98,3

99,199,4

99,699,4

99,899,7

94,3

96,696,3

97,196,9

98,398,4

90,1

93,293,8

94,194,3

96,595,8

Khảo sát độ ổn định viên nén meloxicam

 Ảnh hưởng của ánh sáng

Kết quả khảo sát chỉ tiêu định lượng theo thời gian chiếu sáng

Thử nghiệm độ ổn định đối với ánh sáng – Ví dụ minh họa

84 86 88 90 92 94 96 98 100

Đồ thị biểu diễn sự giảm hàm lượng meloxicam theo thời gian chiếu sáng

Thử nghiệm độ ổn định đối với ánh sáng – Ví dụ minh họa

Khảo sát độ ổn định - Lựa chọn lô thử

 NCE: ít nhất 3 lô đầu tiên

 Generics và các thay đổi

 Bào chế qui ước: ít nhất 2 lô pilot

 Bào chế đặc biệt (thuốc phóng thích kéo dài) hoặc dược chất không bền: 3

lô đầu tiên trong đó ít nhất 2 lô pilot, lô thứ 3 có thể ở qui mô nhỏ hơn

 Quy trình sản xuất đã áp dụng cho những lô đầu tiên phải là quy trình sẽ ápdụng cho các lô sản xuất ở quy mô công nghiệp và phải cho ra sản phẩm cócùng chất lượng và đạt cùng tiêu chuẩn chất lượng như sản phẩm dự định lưuhành

 Nếu có thể, các lô thành phẩm thuốc nên được sản xuất từ các lô nguyên liệudược chất khác nhau

 Các nghiên cứu độ ổn định phải được thực hiện trên mỗi hàm lượng và mỗi loại

cỡ đóng gói của thành phẩm thuốc, trừ khi áp dụng thiết kế phân cực (ô trống)hoặc ma trận

 Đánh giá các đặc tính của thành phẩm thuốc dễ biến đổi trong quá trình bảo quản và có thể ảnh hưởng đến chất lượng, độ an toàn và/hoặc hiệu quả

phải đáp ứng yêu cầu của Dược điển

Khảo sát độ ổn định – Các chỉ tiêu cần đánh giá

Điều kiện bảo

quản

Điều kiện dài hạn NCE, generics và các thay

đổi (MaV và MiV)

0, 3, 6, 9, 12, 18, 24tháng, hàng năm chođến hết hạn dung đềxuất

Cấp tốc NCE, generics và các thay

đổi (MaV và MiV)

0, 3, 6 tháng

Khảo sát độ ổn định – Tần số thử nghiệm

 Trong trường hợp (dựa trên kinh nghiệm phát triển sản phẩm) các kết quả nghiên cứu cấp tốc cho thấy có sự biến đổi đáng kể các chỉ tiêu

 Cho phép đánh giá tính ổn định với nhiệt và nếu có thể, độ nhạy cảm với ẩmhoặc khả năng mất dung môi của thành phẩm

 Điều kiện bảo quản và thời gian nghiên cứu phải phù hợp với việc bảo quản,chuyên chở và sử dụng sau này

Loại bao bì/nghiên cứu Điều kiện bảo quản

Dài hạn (cho các thành phẩm chứa

trong bao bì sơ cấp bán thấm hơi nước)

300C ± 20C75% RH ± 5% RHDài hạn (cho các thành phẩm chứa

trong bao bì không thấm hơi nước)

300C ± 20CKhông cần chỉ rõ độ ẩm tương đốiNghiên cứu cấp tốc 400C ± 20C

75% RH ± 5% RHNghiên cứu khắc nghiệt* 400C ± 20C; / 75% RH ± 5% RH

Hoặc tại các điều kiện khắc nghiệt hơn

*Nghiên cứu khắc nghiệt là cần thiết để thẩm định phương pháp phân tích, xâydựng công thức bào chế, xác định và kiểm soát các chất phân hủy có thể có trong

Khảo sát độ ổn định – Điều kiện bảo quản

Nghiên cứu khắc nghiệt

 Điều kiện phân hủy mẫu đề nghị theo ICH Q2A (forced degradation studies)

Tác nhân phân hủy Điều kiện

Thủy phân bằng acid  Dung dịch mẫu trong acid hoặc acid hóa dung môi (nồng

độ acid 0,5 N) trong 24 giờ

 Đun/hồi lưu hoặc chiếu xạ UV trong HCl 0,5 N/24 giờThủy phân bằng

Dùng nhiệt phân hủy  Đặt mẫu ở 100oC trong 24 giờ

Khảo sát độ ổn định – Điều kiện bảo quản