Trang 1 Hướng dẫn của ASEAN về nghiên cứuđộ ổn định của thuốcAsean Guideline on Stability Study of Drug Product: 22/Feb/05PGS.TS.. Nguyễn Đức Tuấn Trang 2 Một số thuật ngữĐộ ổn định Sta
Hướng dẫn ASEAN nghiên cứu độ ổn định thuốc (Asean Guideline on Stability Study of Drug Product: 22/Feb/05) PGS.TS Nguyễn Đức Tuấn Bộ mơn Hóa phân tích - Kiểm nghiệm Khoa Dược - Đại học Y Dược TPHCM Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM Một số thuật ngữ Độ ổn định (Stability) Khả dược chất thành phẩm thuốc trì đặc tính giới hạn định suốt tuổi thọ (Các tính chất hố học, vật lý, vi sinh sinh dược phải xem xét) Nghiên cứu độ ổn định (Stability studies) Nghiên cứu điều kiện dài hạn cấp tốc (và trung gian) lô và/hoặc lô cam kết theo chương trình thử nghiệm độ ổn định để thiết lập khẳng định chu kỳ tái kiểm dược chất tuổi thọ thành phẩm thuốc Bao bì bán thấm (Semi-impermeable containers) Bao bì cho phép dung môi, thường nước qua, ngăn cản chất hoà tan Cơ chế việc vận chuyển dung môi hấp thụ lên bề mặt bao bì, khuếch tán vào chất liệu làm bao bì bề mặt Sự vận chuyển gradient áp suất riêng Các ví dụ bao bì bán thấm bao gồm túi nhựa túi bán cứng polyethylen tỷ trọng thấp (LDPE) dùng cho thuốc tiêm truyền thể tích lớn (LVPs) ống tiêm, chai lọ thuốc tiêm LDPE Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM Một số thuật ngữ Lô (Primary batch) Lô dược chất thành phẩm thuốc dùng nghiên cứu độ ổn định mà số liệu độ ổn định nghiên cứu cung cấp hồ sơ đăng ký với mục đích thiết lập chu kỳ tái kiểm tuổi thọ Với thành phẩm thuốc, hai số ba lơ phải lơ quy mơ thử nghiệm lơ thứ ba nhỏ lô đại diện cho bước sản xuất trọng yếu Tuy nhiên, lô lơ sản xuất Lơ cam kết (Commitment batches) Lô sản xuất dược chất hay thành phẩm thuốc mà lô này, nghiên cứu độ ổn định bắt đầu thực hoàn thiện sau cấp phép theo cam kết hồ sơ đăng ký Lô quy mô thử nghiệm (Pilot scale batch) Một lô dược chất thành phẩm thuốc sản xuất quy trình đại diện mơ cho quy trình áp dụng quy mô sản xuất (Với dạng thuốc rắn dùng đường uống, quy mô thử nghiệm thông thường tối thiểu phải 1/10 quy mô sản xuất 100.000 viên nén viên nang, tuỳ theo số lượng lớn trừ có giải trình khác) Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM Một số thuật ngữ Vùng khí hậu (Climatic zones) Vùng khí hậu Định nghĩa Điều kiện nghiên cứu dài hạn I Khí hậu ơn đới 21°C/45% RH II Khí hậu Địa trung hải cận nhiệt đới 25°C/60% RH III Khí hậu nóng khơ 30°C/35% RH IVA Khí hậu nóng ẩm 30°C/65% RH IVB Khí hậu nóng ẩm 30°C/75% RH Lô sản xuất (Production batch) Lô thành phẩm thuốc sản xuất quy mô sản xuất cách sử dụng thiết bị sản xuất sở sản xuất mô tả hồ sơ đăng ký Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM Một số thuật ngữ Thay đổi nhỏ (Minor variations) Thay đổi thành phẩm thuốc cấp phép lưu hành không ảnh hưởng tới điểm sau: Đường dùng, Hàm lượng, liều dùng, Chỉ định, Dược chất Hồ sơ xin phép cho thay đổi nhỏ thường phải có liệu cần thiết để chứng minh chất lượng công thức thay đổi mang lại Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM Một số thuật ngữ Thay đổi lớn (Major variations) Thay đổi thành phẩm thuốc cấp phép lưu hành ảnh hưởng đến điểm sau: Đường dùng, Hàm lượng, liều dùng, Chỉ định, Hoặc điểm không nằm định nghĩa thay đổi nhỏ Hồ sơ xin phép cho thay đổi lớn thường phải có liệu cần thiết chất lượng, độ an tồn hiệu cơng thức thay đổi mang lại Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM Một số thuật ngữ Tuổi thọ (Shelf-life, expiration dating period) Khoảng thời gian thành phẩm thuốc đạt tiêu chuẩn chất lượng phê duyệt bảo quản điều kiện ghi nhãn bao bì Tiêu chuẩn chất lượng (Specifications) Danh mục phép thử, cịn gọi quy trình phân tích mức chất lượng biểu thị dạng giới hạn, khoảng số hình thức khác cho phép thử mơ tả Tiêu chuẩn chất lượng thiết lập tập hợp tiêu chuẩn mà dược chất, thành phẩm thuốc nguyên liệu giai đoạn trình sản xuất phải đáp ứng để xem chấp nhận cho mục đích sử dụng "Đạt tiêu chuẩn chất lượng" có nghĩa dược chất thành phẩm thuốc, thử nghiệm theo quy trình phân tích, đạt mức chất lượng cho phép Các tiêu chất lượng tiêu chuẩn chất lượng trọng yếu nhà sản xuất đề nghị chứng minh, quan quản lý phê duyệt Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM Một số thuật ngữ Tiêu chuẩn chất lượng - Xuất xưởng (Specification - Release) Tiêu chuẩn chất lượng định phù hợp thành phẩm thuốc thời điểm xuất xưởng thành phẩm (xem thêm Tiêu chuẩn chất lượng) Tiêu chuẩn chất lượng - Tuổi thọ/lưu hành (Specification - Shelf life) Tiêu chuẩn chất lượng định thích hợp dược chất suốt chu kỳ tái kiểm tiêu chuẩn chất lượng thành phẩm thuốc suốt tuổi thọ Thử nghiệm khắc nghiệt - Thành phẩm (Stress testing - Drug product) Các nghiên cứu tiến hành để đánh giá ảnh hưởng điều kiện khắc nghiệt lên thành phẩm thuốc (Các nghiên cứu bao gồm thử nghiệm độ ổn định với ánh sáng - xem ICH Q1B - thử nghiệm đặc thù cho thành phẩm định, ví dụ khí dung định liều, kem, nhũ dịch, dung dịch nước đông lạnh) Thử nghiệm khắc nghiệt - Dược chất (Stress testing - Drug substance) Các nghiên cứu tiến hành để làm rõ độ ổn định thực chất dược chất Thử nghiệm phần chiến lược phát triển thông thường tiến hành điều kiện khắc nghiệt điều kiện dùng thử nghiệm cấp tốc Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM Đặt vấn đề Độ ổn định nhân tố quan trọng có ảnh hưởng đến chất lượng, an toàn hiệu thành phẩm thuốc Thuốc ổn định dẫn tới thay đổi đặc tính vật lý, hố học Sự ổn định mặt vi sinh thành phẩm thuốc vơ khuẩn dẫn tới rủi ro Nguyên tắc: thử nghiệm độ ổn định nên thực điều kiện khắc nghiệt điều kiện khắc nghiệt để đảm bảo sai số thừa ưu tiên cho hiệu điều trị thuốc bệnh nhân để tăng xác suất phát chất hay cơng thức bào chế có vấn đề độ ổn định Mục tiêu: xác định tuổi thọ, khoảng thời gian bảo quản điều kiện xác định mà khoảng thời gian thành phẩm thuốc đạt tiêu chuẩn chất lượng thiết lập Nghiên cứu độ ổn định bao gồm chuỗi thử nghiệm để đảm bảo độ ổn định thành phẩm thuốc, khả trì tiêu chuẩn chất lượng thành phẩm thuốc đóng gói bao bì phù hợp cho thành phẩm bảo quản điều kiện thiết lập khoảng thời gian xác định Điều kiện chung cho thử nghiệm độ ổn định dài hạn khu vực ASEAN điều kiện Vùng IVB (nhiệt độ 30oC, độ ẩm tương đối 75%) Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM Mục tiêu Đưa gợi ý tổng quát cho nghiên cứu độ ổn định thành phẩm thuốc Có linh hoạt hồn cảnh thực tế khác nhau, có xem xét đến tính khoa học đặc thù đặc tính thành phẩm đánh giá Cũng sử dụng để ước lượng tuổi thọ dựa số liệu độ ổn định thu từ nghiên cứu Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM