NGHIÊN cứu GEN MTHFR ở NHỮNG THAI PHỤ có TIỀN sử sẩy THAI LIÊN TIẾP tại BỆNH VIỆN PHỤ sản hà nội năm 2019

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ NGUYỄN THỊ HẰNG NGHIÊN CỨU GEN MTHFR Ở NHỮNG THAI PHỤ CÓ TIỀN SỬ SẨY THAI LIÊN TIẾP TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN HÀ NỘI NĂM 2019 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC HÀ NỘI - 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ NGUYỄN THỊ HẰNG NGHIÊN CỨU GEN MTHFR Ở NHỮNG THAI PHỤ CÓ TIỀN SỬ SẨY THAI LIÊN TIẾP TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN HÀ NỘI NĂM 2019 Chuyên ngành Mã số : Sản phụ khoa : 60720131 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học TS LÊ THỊ ANH ĐÀO HÀ NỘI - 2019 LỜI CẢM ƠN Sau thời gian học tập nghiên cứu trường Đại học Y Hà Nội, biết ơn kính trọng, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Ban Giám hiệu, Bộ mơn Phụ sản, Phòng Đào tạo sau Đại học thuộc trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ em suốt trình học tập, nghiên cứu hoàn thành luận văn Đặc biệt, em xin gửi lời cảm ơn trân trọng đến Tiến sỹ Lê Thị Anh Đào, trực tiếp hướng dẫn em, quan tâm, giúp đỡ, ln khích lệ em vượt qua trở ngại, khó khăn suốt q trình nghiên cứu hoàn thành luận văn Em xin trân trọng cảm ơn thầy cô Hội đồng khoa học, thầy cô phản biện dành thời gian, kiến thức kinh nghiệm giúp em hoàn thiện nghiên cứu tốt có ý nghĩa Em xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc Bệnh viện Phụ sản Hà Nội, Ban Giám đốc Bệnh viện Phụ sản Trung ương, Trung tâm chẩn đoán trước sinh Bệnh viện Phụ sản Hà Nội nhóm nghiên cứu tạo điều kiện cho em tiến hành nghiên cứu đạt hiệu cao Và cuối cùng, em xin bày tỏ tình cảm biết ơn sâu sắc với bố mẹ, gia đình, họ hàng, bạn bè thân thiết yêu thương, ủng hộ em sống Em xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, ngày 09 tháng năm 2019 LỜI CAM ĐOAN Tôi Nguyễn Thị Hằng, bác sỹ nội trú khoá 42, chuyên ngành Sản phụ khoa trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn Tiến sỹ Lê Thị Anh Đào Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 09 tháng năm 2019 Người viết cam đoan Nguyễn Thị Hằng DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT APS : Antiphospholipid syndrome Hội chứng kháng phospholipid aCL : anticardiolipin antibody Kháng thể kháng cardiolipin BN : Bệnh nhân cs : Cộng DNA : Deoxyribonucleic acid Hcy : Homocysteine LA : Lupus anticoagulant Met : Methionine MTHFR : Methylenetetrahydrofolate reductase OR : Odds ratio STLT : Sẩy thai liên tiếp STLT KRNN : Sẩy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân WHO : World Health Organization Tổ chức Y tế giới 95% CI : 95% Confidence Interval Khoảng tin cậy 95% MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN LỜI CAM ĐOAN DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC HÌNH 10 ĐẶT VẤN ĐỀ Sẩy thai liên tiếp bệnh lý thường gặp, chiếm tỷ lệ 1-5% quần thể thai nghén chung [1] [2] Đây bệnh lý sản khoa phức tạp, có nhiều thách thức chẩn đoán nguyên nhân điều trị, gánh nặng tâm lý cặp vợ chồng không may mắn mắc phải bệnh Nguyên nhân sẩy thai liên tiếp đa dạng Việc tìm nguyên nhân sẩy thai liên tiếp mong muốn tha thiết người bệnh thách thức lớn bác sỹ sản khoa Mặc dù khoa học phát triển tỷ lệ phát nguyên nhân sẩy thai liên tiếp giới đến không cao, khoảng 50% [3] Tỷ lệ sẩy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân Việt Nam theo nghiên cứu năm 2015 lên tới 66% [4] Cơ chế bệnh sinh bệnh chưa biết rõ Sẩy thai liên tiếp cho bệnh phức tạp đa yếu tố với tham gia yếu tố di truyền, miễn dịch, môi trường, nội tiết yếu tố khác Một nguyên nhân gây sẩy thai liên tiếp quan tâm nhiều rối loạn trình đơng máu, cụ thể tình trạng tăng đông bất thường Nhiều bất thường gen chứng minh yếu tố nguy tình trạng tăng đơng, có ngun nhân đa hình đơn gen MTHFR Các đa hình đơn gen MTHFR làm giảm hoạt động gen MTHFR, dẫn đến hoạt động enzyme MTHFR máu suy giảm hoàn toàn Khi enzyme MTHFR hoạt động hiệu làm giảm q trình chuyển hóa từ homocysteine thành methionine, dẫn đến hậu tăng nồng độ homocysteine máu [5] Nồng độ homocysteine máu cao kích thích đẩy nhanh q trình hình thành cục máu đơng lòng mạch, đặc biệt mạch máu bánh rau, dẫn đến tắc mạch máu này, làm giảm cung cấp oxy chất dinh dưỡng cho thai nhi, từ dẫn đến 77 KẾT LUẬN Nguyên nhân sẩy thai liên tiếp: Tỷ lệ sẩy thai liên tiếp liên quan đa hình đơn gen MTHFR C677T nghiên cứu 37,2% (26/70 bệnh nhân); tỷ lệ sẩy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân 24,3% (14/70 bệnh nhân) Trong số trường hợp tìm thấy nguyên nhân, thường gặp hội chứng kháng phospholipid 24,3% (14/70 bệnh nhân) Các nguyên nhân khác gặp với tỷ lệ không cao Mục tiêu 1: Xác định tỷ lệ hình thái gen MTHFR C677T quần thể thai phụ có tiền sử sẩy thai liên tiếp 1.1 Tỷ lệ kiểu gen MTHFR 677: TT 9/70 bệnh nhân (12,9%), CT 24/70 bệnh nhân (34,2%), CC 37/70 bệnh nhân (52,9%) 1.2 Tỷ lệ alen xuất nhóm nghiên cứu: alen T 0,3; alen C 0,7 Mục tiêu Nhận xét đặc điểm thai phụ có tiền sử sẩy thai liên tiếp mang gen MTHFR C677T 2.1 Tuổi trung bình nhóm nghiên cứu 29,6 ± 4,9 tuổi, (20 - 44 tuổi), nhóm sẩy thai liên tiếp đa hình đơn gen MTHFR C677T 28,4 ± 4,3 tuổi; khơng có khác biệt với nhóm sẩy thai liên tiếp khơng đa hình đơn gen 2.2 MTHFR C677T (p=0,058 >0,05) Số lần sẩy thai trung bình tiền sử nhóm nghiên cứu 2,6 lần, khơng 2.3 có khác biệt theo nguyên nhân gây sẩy thai Thời điểm sẩy thai tiền sử: hay gặp sẩy lúc thai tuần (22,1%) Các trường hợp sẩy thai đa hình đơn gen MTHFR C677T có tuổi thai sẩy trung bình 8,4 tuần, sớm sẩy thai bất thường tử cung 12 tuần 2.4 (p=0,014), khơng có khác biệt với nguyên nhân khác Đa hình đơn gen MTHFR C677T làm tăng nguy xuất triệu chứng lâm sàng doạ sẩy thai tháng đầu thai kỳ: tăng nguy đau bụng 5,6 lần (p=0,038), tăng nguy máu âm đạo lên 3,6 lần (p=0,043) 78 KHUYẾN NGHỊ Các bệnh nhân có tiền sử sẩy thai liên tiếp cần khám làm xét nghiệm thăm dò ngun nhân, có xét nghiệm gen gây tăng đông máu, bao gồm gen MTHFR C677T xác định kháng thể kháng phospholipid trước có thai Mở rộng nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn, với bệnh lý khác có liên quan đến thai kỳ tiền sản giật, thai chậm phát triển tử cung, thai chết lưu Cần nghiên cứu việc điều trị trường hợp sẩy thai liên tiếp đa hình đơn gen MTHFR C677T folate để đưa phác đồ điều trị cho trường hợp TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Errol R Norwitz; John O Schorge, (2013), Recurrent pregnancy loss , Obstetrics and Gynecology at a Glance, 4th Wiley-Blackwell, 56-57 [2] William H Kutteh, (2014), Recurrent Pregnancy Loss , Obstetrics and Gynecology Clinics of North America, 41, 1, 11-13 [3] Hui Chen; Xiaorong Methylenetetrahydrofolate Yang; reductase Ming gene Lu, (2016), polymorphisms and recurrent pregnancy loss in China: a systematic review and metaanalysis, Archives of Gynecology and Obstetrics, 293, 283-290 [4] Lê Thị Anh Đào, (2015), Nghiên cứu hội chứng kháng phospholipid thai phụ có tiền sử sẩy thai liên tiếp đến 12 tuần, Luận án Tiến sỹ Y học, Đại học Y Hà Nội [5] Liew S.; Gupta E., (2015), Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism: Epidemiology, metabolism and the associated diseases, European Journal of Medical Genetics, 58, 1-10 [6] Phạm Hồng Ngọc, (2017), Nghiên cứu mối liên quan đa hình kiểu gen MTHFR C677T với số biến chứng bệnh nhân đái tháo đường type 2, Luận văn Thạc sỹ y học, Đại học Y Hà Nội [7] Trần Sơn Hải, (2017), Ứng dụng kỹ thuật ARMS- PCR để phát số đột biến gen trẻ tự kỷ, Luận văn tốt nghiệp bác sỹ y khoa, Trường Đại học Y Hà Nội [8] Đào Vĩnh Phúc, (2017), Hồn chỉnh quy trình kỹ thuật ARMS - PCR kết hợp điện di tự động để xác định đa hình gen MTHFR bệnh nhân tiền sản giật, Luận văn tốt nghiệp bác sỹ y khoa, Trường Đại học Y Hà Nội [9] Bộ Y tế, (2015), Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh sản phụ khoa, 7-11 [10] D Ware Branch; Mark Gibson; Robert M Silver, (2010), Recurrent Miscarriage, The New England Journal of Medicine, 363, 1740-1747 [11] Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine, (2012), Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee opinion, Fertility and Sterility, 98, Nov 2012 (5), 1103-1111 [12] Errol R Norwitz; John O Schorge, (2013), Miscarriage, Obstetrics and Gynecology at a Glance, 4th Wiley-Blackwell, 38-39 [13] F Gary Cunningham; Kenneth J Leveno; Steven L Bloom; et al, (2014), Abortion, Williams Obstetrics 24th McGraw Hill Medical, 350-376 [14] Holly B Ford; Danny J Schust, (2009), Recurrent Pregnancy Loss: Etiology, Diagnosis, and Therapy, Reviews in Obstetrics & Gynecology, 2, 2, 76-83 [15] William H Kutteh, (2015,), Novel Strategies for the Management of Recurrent Pregnancy Loss, Seminars in Reproductive Medicine, 33, 161-168 [16] Hassold T; Chiu D, (1985), Maternal age-specific rates of numerical chromosome abnormalities with special reference to trisomy, Human Genetics, 70, 1, 11-17 [17] Grimbizis GF; Camus M; Tarlatzis BC; et al, (2001), Clinical implications of uterine malformations and hysteroscopic treatment results, Human Reproduction Update, 7, 2, 161-174 [18] Cung Thị Thu Thủy; Lê Thị Anh Đào; Trần Thị Thu Hạnh, (2012), Kháng thể kháng cardiolipin sảy thai liên tiếp đến 12 tuần, Tạp chí Nghiên cứu Y học, 80, 45-51 [19] Daya S; Ward S; Burrows E, (1988), Progesterone profiles in luteal phase defect cycles and outcome of progesterone treatment in patients with recurrent spontaneous abortion, American Journal of Obstetrics & Gynecology, 158, 2, 225-232 [20] Robert Kiwi, (2006), Recurrent pregnancy loss: Evaluation and discussion of the causes and their management, Cleveland clinic journal of medicine, 73, 10, 913-921 [21] F Hirahara; N Andoh; K Sawai; et al, (1998), Hyperprolactinemic recurrent miscarriage and results of randomized bromocriptine treatment trials, Fertility and Sterility, 70, 2, 246-252 [22] Thangaratinam S; Tan A; Knox E; et al, (2012), Association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm birth: meta-analysis of evidence, Obstetric Anesthesia Digest, 32, 2, 87-88 [23] Đỗ Tiến Dũng, (2010), Huyết khối sảy thai liên tiếp , Tạp chí Y học lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai, 50, 12-16 [24] Puri M; Kaur L; Walia GK; et al, (2013), MTHFR C677T polymorphism, folate, vitamin B12 and homocysteine in recurrent pregnancy losses: a case control study among north Indian women, Journal of Perinatal Medicine, 41, 5, 549-554 [25] Otani T; Roche M; Mizuike M; et al, (2006), Preimplantation genetic diagnosis significantly improves the pregnancy outcome of translocation carriers with a history of recurrent miscarriage and unsuccessful pregnancies, Reproductive BioMedicine Online, 13, 6, 869-874 [26] Heinonen PK; Saarikoski S; Pystynen P, (1982), Reproductive performance of women with uterine anomalies An evaluation of 182 cases, Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica, 61, 157, [27] David Mo; S Saravelos; M Metwally; et al, (2009), Treatment of recurrent miscarriage and antiphospholipid syndrome with low-dose enoxaparin and aspirin, Reproductive BioMedicine Online, 19, 2, 216-220 [28] DJ Jakubowicz; MJ Iuorno; S Jakubowicz; et al, (2002), Effects of Metformin on Early Pregnancy Loss in the Polycystic Ovary Syndrome, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,, 87, 2, 524-529 [29] Negro R; Formoso G; Mangieri T; et al, (2006), Levothyroxine treatment in euthyroid pregnant women with autoimmune thyroid disease: effects on obstetrical complications, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 91, 7, 2587-2591 [30] JC Gris; E Mercier; I Quéré; et al, (2004), Low-molecular-weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder, Blood, 103, 3695-3699 [31] Scott James, (1994), Recurrent Miscarriage: Overview and Recommendations, Clinical Obstetrics and Gynecology, 37, 3, 768-773 [32] Goyette P; Sumner JS; Milos R; et al, (1994), Human methylenetetrahydrofolate reductase: isolation of cDNA, mapping and mutation identification, Nature Genetics, 7, 195-200 [33] Tran P; Leclerc D; Chan M; et al, (2002), Multiple transcription start sites and alternative splicing in the methylenetetrahydrofolate reductase gene result in two enzyme isoforms, Mammalian Genome, 13, 9, 483-492 [34] Brian Fowler, (2001), The folate cycle and disease in humans, Kidney International,, 59, 78, 221-229 [35] Mudd SH;William U; John MF; et el, (1972), Homocystinuria associated with decreased methylenetetrahydrofolate reductase activity, Biochemical and Biophysical Research Communications, 46, 2, 905-912 [36] SS Kang; J Zhou; PW Wong; et el, (1988), Intermediate homocysteinemia: a thermolabile variant of methylenetetrahydrofolate reductase, American Journal of Human Genetics,, 43, 4, 414-421 [37] G Unfried; A Griesmacher; W Weismüller; et al, (2002), The C677T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase gene and idiopathic recurrent miscarriage, Obstetrics & Gynecology, 99, 4, 614-619 [38] SS Kang; Paul WK; Armando S; et al, (1991), Thermolabile Methylenetetrahydrofolate Reductase: An Inherited Risk Factor for Coronary Artery Disease, American Journal of Human Genetics,, 48, 536-545, 536-545 [39] Paul FJ; Andrew GB; Roger RW; et al, (1996), Relation Between Folate Status, a Common Mutation in Methylenetetrahydrofolate Reductase, and Plasma Homocysteine Concentrations, Circulation,, 93, 1, 7-9 [40] Ananth C; Peltier M; Marco C; et al, (2007), Associations between polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate reductase gene and placental abruption, American Journal of Obstetrics and Gynecology, 197, 4, 385 [41] Y Xu; Y Ban; L Ran; et al, (2019), Relationship between unexplained recurrent pregnancy loss and 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase) polymorphisms, Fertility and Sterility, 111, 3, 597-603 [42] Daniel Leclerc; Sahar Sibani; Rima Rozen, (2000), Molecular Biology of Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) and Overview of Mutations/Polymorphisms Texas, USA: Landes Bioscience, Austin [43] SC Liew; ED Gupta, (2015), Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism: Epidemiology, metabolism and the associated diseases, European Journal of Medical Genetics, 58 (2015), 1-10 [44] LA Harker; SJ Slichter; CR Scott; R Ross, (1974), Homocystinemia - Vascular Injury and Arterial Thrombosis, The New England Journal of Medicine, 291, 537-543 [45] LA Harker; R Ross; SJ Slichter; CR Scott, (1976), Homocystineinduced arteriosclerosis The role of endothelial cell injury and platelet response in its genesis, The Journal of Clinical Investigation, 58, 3, 731-741 [46] GM Rodgers; WH Kane, (1986), Activation of endogenous factor V by a homocysteine-induced vascular endothelial cell activator, The Journal of Clinical Investigation, 77, 1909-1916, [47] Mudd HS; Skovby F; Levy HL; et al, (1985), The natural history of homocystinuria due to cystathionine β-synthase deficiency, American Journal of Human Genetics,, 37, 1-31 [48] Nelen WL; Steegers EA; Eskes TK; Blom HJ, (1997), Genetic risk factor for unexplained recurrent early pregnancy loss, The Lancet,, 350, 861 [49] Willianne LD; Henk JB; Eric AP; et al, (2000), Hyperhomocysteinemia and recurrent early pregnancy loss: a meta-analysis, Fertility and Sterility,, 74, 6, 1196-1199 [50] Aiguo Ren; Juan Wang, (2006), Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and the risk of unexplained recurrent pregnancy loss: A meta-analysis, Fertility and Sterility, 86, 6, 1716-1722 [51] R Mukhopadhyay; KN Saraswathy; PK Ghosh, (2009), MTHFR C677T and Factor V Leiden in Recurrent Pregnancy Loss: A Study Among an Endogamous Group in North India, Genetic Testing and Molecular Biomarkers, 13, 6, 861-865 [52] RR Nair; A Khanna; K Singh, (2012), MTHFR C677T Polymorphism and Recurrent Early Pregnancy Loss Risk in North Indian Population, Reproductive Sciences,, 19, 2, 210-215 [53] Wu X; Zhao L; Zhu H; et al, (2012), Association Between the MTHFR C677T Polymorphism and Recurrent Pregnancy Loss: A MetaAnalysis, Genetic Testing and Molecular Biomarkers, 16 7, July 2012, 806-811 [54] Rohini R.Nair; Anuradha Khanna; Majender Singh; Kiran Singh, (2013), Association of maternal and fetal MTHFR A1298C polymorphism with the risk of pregnancy loss: a study of an Indian population and a meta-analysis, Fertility and Sterility,, 99, 5, 1311-1318 [55] Y Cao; J Xu; Z Zhang; et al, (2013), Association study between methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and unexplained recurrent pregnancy loss: A meta-analysis, GENE, 514, 2, 105-111 [56] Yang Y; Luo Y; Yuan J; et al, (2016), Association between maternal, fetal and paternal MTHFR gene C677T and A1298C polymorphisms and risk of recurrent pregnancy loss: a comprehensive evaluation, Archives of Gynecology and Obstetrics, 293, 6, 1197-1211 [57] Walid A; Wafa A; Ammar S; et al, (2017), Association of Methylenetetrahydrofolate Reductase C677T and A1298C Gene Polymorphisms With Recurrent Pregnancy Loss in Syrian Women, Reproductive Sciences, 24, 9, 1275-1279 [58] Vandana Rai, (2016), Methylenetetrahydrofolate Reductase C677T Polymorphism and Recurrent Pregnancy Loss Risk in Asian Population: A Meta-analysis, Indian Journal of Clinical Biochemistry, 31, 4, 402-413 [59] W Nelen; HJ Blom; Methylenetetrahydrofolate C Thomas; Reductase et al, (1998), Polymorphism Affects the Change in Homocysteine and Folate Concentrations Resulting from Low Dose Folic Acid Supplementation in Women with Unexplained Recurrent Miscarriages, The Journal of Nutrition, 128, 8, 1336-1341 [60] Serapinas D; Boreikaite E; Bartkeviciute A; et al, (2017), The importance of folate, vitamins B6 and B12 for the lowering of homocysteine concentrations for patients with recurrent pregnancy loss and MTHFR mutations, Reproductive Toxicology, 72, 159-163 [61] Emir M; Damir M; Edin M; et al, (2017), Prevalence of F5 1691G>A, F2 20210G>A, and MTHFR 677C>T polymorphisms in Bosnian women with pregnancy loss, Bosnian Journal of Basic Medical Sciences, 17, 4, 309-314 [62] Dendrinos S; Sakkas E, (2009), Low-molecular-weight heparin versus intravenous immunoglobulin for recurrent abortion associated with antiphospholipid antibody syndrome, Gynecology & Obstetrics, 104, 3, 223-225 International Journal of [63] Balasubramaniam; Kotalawala; Amarasekara, (2017), Analysis of Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) Polymorphisms (C677t & A1298c) in Recurrent Pregnancy Loss (RPL), Nessa Journal of Gynecology, 1, 4, 1-26 [64] Rai R, (2007), Recurrent miscarriage, Dewhurt’s textbook of Obstetrics and Gynaecology, edition, 100-106 [65] Tranquilli AL; Saccucci F; Giannubilo SR; et al, (2010), Unexplained fetal loss: the fetal side of thrombophilia, Fertility and Sterility, 94, 378-380, [66] Yousefian E; Kardi M; Allahveise, (2014), Methylenetetrahydrofolate Reductase C677T and A1298C Polymorphism in Iranian Women With Idiopathic Recurrent Pregnancy Losses, Iranian Red Crescent Medical Journal, 16, [67] Kyu Ri Hwang; Young Min Choi; Jin Ju Kim; et al, (2017), Methylenetetrahydrofolate Reductase Polymorphisms and Risk of Recurrent Pregnancy Loss: a Case-Control Study, Journal of Korean Medical Science, 32, 2029-2034 [68] Gao S; Li H; Xiao H; et al, (2012), Association of MTHFR 677T variant allele with risk of intracerebral haemorrhage: A meta-analysis, Journal of the Neurological Sciences, 323, 1-2, 40-45 [69] Hua Y; Zhao H; Kong Y; Ye M, (2011), Association between the MTHFR gene and Alzheimer’s disease: a meta-analysis, International Journal of Neuroscience, 121, 462-471 [70] Wang X; Wu H; Xu Q, (2013), Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) Gene C677T Polymorphism and Risk of Preeclampsia: An Updated Meta-analysis Based on 51 Studies, Archives of Medical Research, 44, 3, 159-168 [71] Wu W; Shen O; Qin Y; et al, (2012), Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and the risk of male infertility: a meta‐ analysis, International Journal of Andrology, 35, 18-24 [72] M B L M Empson, Craig, J C.; and Scott, J R., Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant [Online] Cochrane database of systematic reviews [73] Simpson J.L.; Eric R.M., (2012), Chapter 26 Pregnancy loss, Obstetrics normal and problem pregnancies, 592-609 [74] Jaslow, (2010), Diagnostic factors in 1020 women with RPL, Fertility and Sterility, 93, 4, 1234-1243 PHỤ LỤC PHỤ LỤC I: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN NGHIÊN CỨU I II HÀNH CHÍNH Họ tên: ……………………………………… Mã số BN: ………………… Tuổi:………… Nghề nghiệp: 1.Nông dân 2.Cơng nhân 3.Trí thức Địa chỉ: ………………………………………… SĐT liên hệ:………………………… Ngày khám BN: …… /……./201 Ngày có kết gen MTHFR: …… /……./201 TIỀN SỬ TS sản khoa: PARA: 4.Khác - Số lần thai sẩy trước đó: ……… - Tuổi thai sẩy: Lần 1: …… tuần Lần 2: …… tuần Lần 3: …… tuần Lần 4: …… tuần Lần 5: tuần Lần 6: tuần - Tiền sử đẻ non, thai chết lưu, sẩy thai to sau 12 tuần: 0.Khơng 1.Có - Tiền sử mắc bệnh TSG nặng sớm, tiểu đường thai kỳ: 0.Không Có TS phụ khoa: Khơng 1.Có Bệnh 0.Khơng 1.Có Viêm âm đạo Viêm CTC 2.1 Viêm Viêm NMTC phụ khoa Viêm phần phụ GEU UXTC 2.2 Bệnh lý phụ UNBT khoa LNMTC Polyp BTC Vô sinh BT đa nang Dị dạng tử cung Hở eo TC Dính BTC GEU UXTC UNBT 2.3 Phẫu thuật LNMTC phụ khoa Polyp BTC PT dị dạng TC Khác:……………… 2.4 Khác:…………………………………… TS bệnh lý nội ngoại khoa Bệnh 0.Khơng 1.Có PT vùng tiểu khung III 1.1 PT ngoại PT khác: ……………… LÂM khoa THA ĐTĐ Antiphospholipid Lupus ban đỏ hệ thống Suy giáp 1.2 Bệnh lý nội Cường giáp khoa Kháng thể kháng giáp trạng Rối loạn đông máu Khác: ………………… ………………………… SÀNG + CẬN LÂM SÀNG Tuổi thai: - Theo DKS: DKS:  tuần ngày - Theo KCC: KCC:  …… tuần …… ngày - Theo SA: …… tuần …… ngày Lâm sàng: Triệu chứng sẩy thai 0.Khơng 1.Có Đau bụng tháng đầu Ra máu âm đạo tháng Đau bụng Ra máu âm đạo Siêu âm đầu dò âm đạo vào viện: - Tim thai: ……………l/p - Dịch màng nuôi: ……… mm Xét nghiệm đông máu bản: - PT%: ……% - APTT bệnh/chứng: ……… - Fibrinogen: ………g/l Nguyên nhân STLT: Không Nguyên nhân STLT 5.1 Bất thường NST bố mẹ TC nhi tính TC có vách TC đơi 5.2 Bất thường TC hai sừng tử cung UXTC Polyp BTC Dính BTC Hở eo TC Khác: ………………… ĐTĐ Glucose máu lúc đói: 5.3.Rối loạn nội tiết 5.3 Rối loạn miễn dịch …………… Prolactin cao Prolactin máu: …………… Suy giáp FT4: …………………… Cường giáp TSH: …………………… KT kháng giáp trạng HC buồng trứng đa nang Khác: …………………… aCL IgM APS aCL IgG LA Β2 Glycoprotein I: Có 0.Khơng 1.Có ……… Lupus ban đỏ hệ thống Khác: …………………… 5.4 Rối loạn đông máu HbsAg 5.5 Nhiễm HIV trùng Chlamydia TPHA CMV HSV 5.6 Không rõ nguyên nhân - Kiểu gen MTHFR C677T: - Kiểu gen MTHFR A1298C: - Kiểu gen PAI I: TT CC 4G/4G CT AC 4G/5G CC AA 5G/5G ... TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ NGUYỄN THỊ HẰNG NGHIÊN CỨU GEN MTHFR Ở NHỮNG THAI PHỤ CÓ TIỀN SỬ SẨY THAI LIÊN TIẾP TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN HÀ NỘI NĂM 2019 Chuyên ngành Mã số : Sản phụ khoa : 60720131... thể thai phụ có tiền sử sẩy thai liên tiếp Việc tìm vai trò đa hình đơn gen thai phụ có tiền sử sẩy thai liên tiếp nước ta mở hướng nghiên cứu mới, hướng điều trị cho thai phụ sẩy thai liên tiếp. .. chọn thai phụ có thai từ tuần trở lên thỏa mãn tiêu chuẩn sau: • Được xác định có tiền sử sẩy thai liên tiếp: có lần sẩy thai liên tiếp trở lên (tiền sử sẩy thai nghiên cứu bao gồm trường hợp sẩy