Rối loạn sinh tủy thể thiếu máu dai dẳng (RA): Báo cáo một trường hợp điều trị bằng decitabine

Bài viết với nội dung báo cáo một trường hợp điều trị bằng decitabine đó là chứng rối loạn sinh tủy thể thiếu máu dai dẳng được điều trị bắng decitabine tại khoa huyết học lâm sàng Bệnh viện Chợ Rẫy. Mời các bạn cùng tham khảo bài viết để nắm rõ nội dung chi tiết.

Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 RỐI LOẠN SINH TỦY THỂ THIẾU MÁU DAI DẲNG (RA): BÁO CÁO MỘT TRƯỜNG HỢP ĐIỀU TRỊ BẰNG DECITABINE Nguyễn Trường Sơn*, Nguyễn Tự* TÓM TẮT Hội chứng rối loạn sinh tủy nhóm rối loạn máu đặc điểm suy giảm tế bào máu (thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu) với bất thường biệt hóa tế bào Trước Bệnh viện Chợ Rẫy, điều trị chủ yếu truyền khối hồng cầu lắng, tiểu cầu sử dụng thuốc kích thích tạo máu Decitabine dạng pyrimidine nucleoside cytidine có tác dụng ức chế mạnh DNA methylation giúp biết hóa tế bào tỏ có hiệu bệnh nhân thể khác hội chứng rối loạn sinh tủy Chúng báo cáo trường hợp rối loạn sinh tủy thể thiếu máu dai dẳng điều trị bắng decitabine Khoa Huyết học lâm sàng Bệnh viện Chợ Rẫy Từ khóa: Hội chứng rối loạn sinh tủy, thiếu máu dai dẳng ABSTRACT MYELODYSPLASTIC SYNDROME, REPORT A CASE TREATMENT WITH DECITABINE Nguyen Truong Son, Nguyen Tu * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No - 2011: 254 - 258 Myelodysplastic syndrome is a group of blood disorders characterized by chronic cytopenias (anemia, neutropenias, thrombocytopenia) accompanied by abnormal cellular maturation In Cho Ray Hospital, transfusion with packed red cell and platelet and the use of erythropoiesis – stimulating agent were the only therapy available Decitabine is one of pyrimidine nucleoside analog of cytidine that strongly inhibits DNA methylation This agent is capable of including cell differentiation and has been shown to be clinically effective in patients with various forms of MDS We reported a case with refractory anemia was treatment with decitabine at clinical hematology ward of Cho Ray hospital Key words: Myelodysplastic syndrome, refractory anemia (RA) sinh tủy chiếm tỷ lệ 4,5% bệnh máu ĐẶT VẤN ĐỀ thường gặp Viện Huyết học –Truyền Máu Hội chứng rối loạn sinh tủy Bệnh viện Bạch Mai năm 1997- 1999(3) (Myelodysplastic Syndrome) nhóm rối Tại Bệnh viện Chợ Rẫy, thống kê loạn tế bào gốc đơn dòng khơng đồng đặc năm 2010 hội chứng rối loạn sinh tủy chiếm tỷ trưng tạo máu không hiệu kết hợp lệ 2,1% bệnh máu điều trị khoa với rối loạn hình thái Huyết học lâm sàng nhiều dòng tế bào xu hướng chuyển thành Bệnh biểu triệu chứng bạch cầu cấp(5) Bệnh gặp chủ yếu người lớn thiếu máu, nhiễm khuẩn, xuất huyết, suy tuổi, trung bình 60 tuổi, theo thống kê Mỹ giảm nhiều dòng tế bào máu tỷ lệ mắc bệnh 10-100/1 triệu dân Ở Việt Nam hồng cầu, bạch cầu, tiều cầu Hầu hết tử vong chưa có thống kê đầy đủ theo tác giả biến chứng giảm tế bào máu Trần Thị Minh Hương hội chứng rối loạn chuyển thành bạch cầu cấp(5) *Bệnh viện Chợ Rẫy Tác giả liên lạc: BSCK I Nguyễn Tự 254 ĐT: 0903634653 Email: nguyentubvcr@gmail.com Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Chẩn đoán xác định dựa hình ảnh: Giảm tế bào máu, bất thường hình thái phối hợp với xét nghiệm di truyền tế bào Hình ảnh thường gặp tủy máu nguyên hồng cầu khổng lồ, bất đồng nhân nguyên sinh chất, bạch cầu đa nhân giảm hạt giảm phân đoạn, bạch cầu dạng Pelger - Huet, mẫu tiểu cầu nhỏ, giảm phân thùy Tủy đồ tăng sinh tế bào có từ 10-20% giảm sinh, blast tủy < 20%(6) Ngày nay, nhóm bệnh nghiên cứu rộng rãi từ chế bệnh sinh đến biểu lâm sàng, cân lâm sàng, số tiên lượng, phân chia nhóm nguy xây dựng chiến lược điều trị tùy theo tuổi, nồng độ erythropoietine nhóm nguy Việc điều trị gặp nhiều khó khăn thử nghiệm lâm sàng thuốc cho kết khả quan giúp kéo dài đời sống cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân(7) Tại Bệnh viện Chợ Rẫy điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy nhóm nguy thấp trung gian -1 sử dụng chế phẩm máu, kháng sinh chống nhiễm khuẩn, thuốc kích thích tạo máu, hóa trị liệu sử dụng cho nhóm nguy trung gian -2 nguy cao thuốc cổ điển Cytarabine Arabinoside Daunorubicine kết hạn chế Các thuốc thuộc nhóm ức chế DNA methyltransferase Azacytidine, Decitabine sử dụng rộng rãi giới tỏ có hiệu nhóm bệnh lý chẩn đốn điều trị sớm nhóm nguy thấp BỆNH ÁN LÂM SÀNG Bệnh nhân nữ sinh năm 1961, vào viện ngày 14/04/2011, lý vào viện: chóng mặt Bệnh sử Cách nhập viện tuần bệnh nhân bị sốt ớn lạnh kèm đau đầu nhiều, có uống thuốc hạ sốt paracetamol sau hết sốt xây xẩm chóng mặt ngày tăng dần kèm theo Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học Nghiên cứu Y học mỏi mệt, hồi hộp đánh trống ngực làm việc nhiều, bệnh nhân khơng điều trị gì, cách nhập viện tuần người nhà thấy da xanh xao nên thử máu phát thiếu máu nên xin khám nhập viện Tiền Mổ viêm ruột thừa năm 2009, khơng tiếp xúc với hóa chất, khơng uống thuốc bắc thuốc nam Tình trạng lúc nhập viện Bệnh nhân than đau đầu chóng mặt, nhiều thay đổi tư lại Khám lâm sang Tổng trạng trung bình, khơng sốt, da xanh, niêm nhợt, kết mạc mắt vàng nhẹ, khơng xuất huyết tự phát có bầm máu chỗ tiêm chích, tim phổi bình thường, gan lách hạch khơng to Xét nghiệm cận lâm sàng - Huyết đồ: Hb 70 g/l, Hct 21%, MCV 95 Fl, MCH 32 Pg, BC 4,2 G/l, bạch cầu đa nhân trung tính 42%, tiểu cầu 20 G/l - Phết máu ngoại biên: Hồng cầu đẳng sắc, to nhỏ khơng đều, hình dạng bình thường, diện hồng cầu nhân máu ngoại vi, bạch cầu đa nhân kích thước bình thường, bào tương giảm hạt azurophile, nhân có hình dạng bất thường, tiểu cầu to nhỏ không đều, diện số tiểu cầu khổng lồ - Tủy đồ: Có trung bình tế bào Dòng hồng cầu nhân tăng sinh, ưu giai đoạn đầu dòng, bất đồng nhân nguyên sinh chất, diện nguyên hồng cầu khổng lồ nhiều nhân phân bào có nhiều thùy Dòng bạch cầu hạt giảm sinh, cấu trúc khơng bình thường, ngun sinh chất giảm hạt, nhân nhiều thùy, nhân phân chia, leukoblast 3% tế bào tủy Dòng mẫu tiểu cầu: Kích thước nhỏ phân thùy gia tăng phân thùy bất thường 255 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 - Nhuộm Perls: Dương tính < 15% hồng cầu nhân tủy Chẩn đoán Rối loạn sinh tủy (Myelodysplastic Syndrome) thể thiếu máu dai dẳng (Refractory Anemia) theo phân loại WHO - Xét nghiệm dấu ấn tế bào: Blast đa dòng: 4,5% - Điều trị đặc hiệu: Ngày 27/4/2011 xét nghiệm huyết đồ không cải thiện (Hb 62g/l, BC 6,2G/l, TC 17G/l) nên định dùng thuốc ức chế DNA methyltransferase (Decitabine) với liều 20mg/m2 da truyền qua bơm điện ngày ngày liên tục kết hợp GCSF tùy theo số lượng bạch cầu Kết điều trị Erythropoietin: 16,4, Vitamin B12, Ferritin: 1372 (6-180 mg%) Chỉ số Trước điều trị SLHC 1,94T/l Hb 62g/l BC 6,2 G/L BCĐN 61% TC 17G/L Erythro++ poietin G-CSF + Bilirubin TP: 3,90 mg% (TT: 1,10 mg% GT: 2,8 mg%) Xét nghiệm huyết tủy đồ sau chu kỳ điều trị thứ Screening test: (-), LDH: 1474, Anti ds DNA (-), Hb niệu (-) Huyết đồ: Hồng cầu đẳng sắc, đẳng bào, Hb 126g/L, HC 3,76 T/L, BC 6,78 G/L, N 67,8%, TC 243 G/L Quần thể Myeloid: 65%, Erythroid: 10%, Mono 5,5%, Lymphơ 14% - Xét nghiệm Karyotype: Bình thường - Xét nghiệm sinh hóa: Fe++/Serum: 41,23 mg% (12,5-25 mg%) Xếp loại nguy Trung gian -1 (INT-1) theo IPSS (International Prognostic Scoring System) Với chẩn đoán xếp loại nguy bệnh nhân điều trị theo bước: - Điều trị hỗ trợ: Truyền khối hồng cầu lắng (HCL) khối tiểu cầu đậm đặc (TC), kiểm tra huyết đồ ngày khơng cải thiện tiếp tục truyền bổ sung Từ 14/4 đến 26/4 truyền tổng cộng khối HCL 21 khối TC - Thuốc kích thích tăng trưởng: Erythropoietine 10.000 đơn vị ngày Ngày 18/4/2011 bệnh nhân sốt cao, lạnh run liên tục ngày, dùng thuốc hạ sốt chống dị ứng nghi phản ứng truyền máu không giảm sốt, xét nghiệm CRP Procalcitonin tăng cao nên định dùng kháng sinh phối hợp (imipenem levofloxacin) sau ngày bệnh nhân hết sốt tiếp tục trì thêm ngày chuyến sang uống 256 Chu kỳ 2,94 97 15,3 82 76 Chu kỳ 3,52 124 6,1 77 450 Chu kỳ 3,74 126 5,8 72 337 Chu Sau tuần kỳ CK 4,07 3,74 128 119 3,57 2,47 41 24,2 365 381 + Tủy đồ: Giàu tế bào, dòng hồng cầu nhân tăng sinh tốt, cơng thức bình thường Dòng bạch cầu hạt bình thường tỷ lệ giai đoạn hình thái tế bào Dòng mẫu tiểu cầu bình thường BÀN LUẬN Theo y văn giai đoạn sớm hội chứng rối loạn sinh tủy (chỉ số nguy thấp) thuốc kích thích tăng trưởng erythropoietine G-CSF khơng có tác dụng kéo dài bền vững nên bệnh nhân cần phải truyền máu tiểu cầu liên tục dẫn đến hậu xuất biến chứng truyền máu nhiều lần làm cho tình trạng bệnh lý xấu hơn(4) Hiện nay, hội chứng chưa có phác đồ điều trị chuẩn mà dựa số tuổi, số nguy cơ, nồng độ erythropoietine máu biến đổi di truyền mà có chiến lược điều trị khác nhau(5) Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Decitabine (5-aza-z- deoxycytidine) dạng pyrimidine nucleotide cytidin có tác dụng ức chế mạnh DNA methyltransferase giúp biệt hóa tế bào theo hướng bình thường, lâm sàng cho thấy có hiệu nhiều thể khác bệnh nhân rối loạn sinh tủy bao gồm bệnh nhân tái phát điều trị trước khơng đáp ứng Decitabine quan dược phẩm Hoa Kỳ chấp thuận cho sử dụng để điều trị tất thể khác nhóm tiên lượng khác hội chứng rối loạn sinh tủy(2) Có phác đồ đề xuất(7) Decitabine: 15mg/m2 da truyền tĩnh mạch x lần ngày x ngày tuần x chu kỳ Decitabine: 20 mg/m2 da truyền tĩnh mạch ngày x ngày tuần x chu kỳ So sánh số kết nghiên cứu Decitabine(1) Nghiên Số Phác đồ cứu BN Decitabine ID03 95 ngày ADOPT 99 ngày D-007 89 ngày EORTIC 119 06011 ngày Đáp ứng Thời Số theo IWG gian đáp chu kỳ 2000 criteria ứng 34% CR Sau chu kỳ 69% OR 17% CR Sau chu kỳ 51% OR 9% CR Sau chu kỳ 30% OR 13% CR Sau 3-4 tháng 34% OR Bệnh nhân chúng tơi có diễn biến nhanh với khởi phát triệu chứng thiếu máu chủ yếu ngày nặng buộc phải truyền máu thường xuyên để trì khả chuyển tải oxy đồng thời tình trạng giảm tiểu cầu với mức độ nặng phải truyền tiểu cầu liên tục ngày để đề phòng nguy xuất huyết não gây ảnh hưởng đến tính mạng, biến chứng nhiễm khuẩn xảy không rõ ổ nhiễm dựa số CRP procalcitonin tăng cao, sử dụng kháng sinh kịp thời tránh biến chứng nặng Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học Nghiên cứu Y học Sử dụng yếu tố tăng trưởng truyền máu không đem lại kết mong đợi chúng tơi định sử dụng Decitabine thuốc ức chế DNA methyltransferase theo hướng dẫn điều trị NCCN 2011 chọn phác đồ ngày để thuận tiện cho việc tiêm truyền theo dõi theo khuyến cáo đồng nghiệp nước ngồi, người có nhiều kinh nghiệm Sau đợt điều trị ghi nhận kết sau: - Kể từ dùng thuốc Decitabine bệnh nhân khơng cần phải truyền máu, tiểu cầu erythropoietine - Thời gian đáp ứng sau chu kỳ theo tiêu chuẩn IWG 2000 với mức độ đáp ứng hoàn toàn (CR) - Các số hồng cầu tiểu cầu ổn định mức cao suốt chu kỳ điều trị mà không cần dùng erythropoietine truyền khối hồng cầu, tiểu cầu - Số lượng bạch cầu bạch cầu đa nhân sau đợt điều trị thường suy giảm hồi phục sau sử dụng G-CSF với liều - Xét nghiệm tủy đồ sau chu kỳ cho thấy trở lại trạng thái bình thường số lượng chất lượng, tỷ lệ blast