Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và yếu tố liên quan đến tử vong của bệnh tay chân miệng nặng (độ 3 và 4) được điều trị tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 năm 2011

Nội dung bài viết với mục tiêu xác định đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và các yếu tố liên quan đến tử vong ở bệnh nhân tay chân miệng nặng độ 3 và 4. Nghiên cứu thực hiện trên nhiều trường hợp bệnh nhân dưới 16 tuổi bị bệnh tay chân miệng.

Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ YẾU TỐ LIÊN QUAN  ĐẾN TỬ VONG CỦA BỆNH TAY CHÂN MIỆNG NẶNG (ĐỘ III VÀ IV)  ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1 NĂM 2011  Nguyễn Bạch Huệ*  TĨM TẮT  Mục tiêu: Xác định đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và các yếu tố liên quan đến tử vong ở bệnh  nhân tay chân miệng nặng độ III và IV.   Phương pháp nghiên cứu: Hồi cứu mơ tả nhiều trường hợp bệnh nhân dưới 16 tuổi bị bệnh TCM độ III  hoặc độ IV có RT‐PCR dương tính với Enterovirus (EV) và Enterovirus 71 (EV71) trong phết họng và phân,  nhập bệnh viện Nhi Đồng 1 năm 2011. Những bệnh nhân khơng làm xét nghiệm, tử vong trước nhập viện hoặc  khơng tìm được tác nhân được loại ra khỏi nghiên cứu. Tất cả bệnh nhân được thu thập các dữ kiện: tuổi, giới,  nơi cư ngụ; các biểu hiện lâm sàng như sinh hiệu, sang thương da niêm, triệu chứng tiêu hóa, thần kinh, hơ hấp,  tim mạch. Các xét nghiệm cận lâm sàng: hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, đường huyết, ion đồ, chức năng gan, thận,  lactate máu, khí máu động mạch, creatine kinase (CK), troponin I và các xét nghiệm sinh hóa, tế bào trong dịch  não tủy.   Kết quả: 272 bệnh nhân (62,5% nam; 37,5% nữ) với 201 (73,9%) độ III và 71 (26,1%) độ IV phù hợp tiêu  chuẩn được đưa vào nghiên cứu. Tuổi trung bình là 23,61 ± 13,28 tháng. Tỉ lệ tử vong trong nhóm nghiên cứu  là 10,3%; tập trung vào ngày 3 – 4 của bệnh. Các yếu tố lâm sàng liên quan tử vong được xác định có ý nghĩa  thống kê như: khơng sang thương da [OR = 0,19 (0,10 – 0,81)]; mạch nhanh > 170 l/ph [OR = 22,47 (6,57 –  76,92)]; triệu chứng mắt (rung giật nhãn cầu, lé, đảo mắt) [OR = 7,20 (1,52 – 34,01)]; cơn ngừng thở [OR= 0,17  (0,04 – 0,72)]; hơn mê sâu (GCS ≤ 10 điểm) [OR= 5,57 (2,46 – 12,61)]; cao huyết áp [OR= 0,21 (0,09 – 0,50)];  vã mồ hơi, lạnh tồn thân hay khu trú [OR= 10,28 (4,41 – 2,96)]; sốc [OR= 40,08 (11,57 – 138,89)]; phù phổi  [OR= 52,89 (17,56 – 159,36)]; tím tái/SpO2   16000/mm3  [OR=  3,62  (1,39  –  5,91)];  đường  huyết  cao  (>7,03  mmol/L) [OR= 16,84 (2,47 – 44,55)]; troponin I dương tính [OR=24,44 (13,02 – 73,09)]; PaO2/FiO2 5 mmol/L [OR= 15,04 (5,71 – 34,65)]. Trong đó, EV71 tìm thấy chiếm tỉ lệ  45,22% nhưng khơng là yếu tố liên quan đến tử vong. Phân tích đa biến hồi qui logistic chỉ có 3 yếu tố có liên  quan  đến  tử  vong  là:  mạch  nhanh  >  170  l/ph  [OR=  9,81  (1,07  –  89,59)];  phù  phổi  cấp  [OR=  24,71  (2,29  –  265,81)] và troponin I dương [OR=37,88 (2,23 – 641,86)].   Kết  luận:  Các  bác  sĩ  lâm  sàng  nên  chú  ý  các  yếu  tố:  Mạch  nhanh  trên  170  lần/phút,  phù  phổi  cấp  và  troponin I dương tính là những yếu tố có liên quan đến tử vong ở bệnh nhân tay chân miệng nặng. Việc xác  định sớm những yếu tố trên giúp các nhà lâm sàng tiếp cận đúng, tiên lượng và xử trí kịp thời nhằm hạn chế tử  vong cho bệnh nhi.   * Bệnh viện Nhi Đồng 1.  Tác giả liên lạc: Bs Nguyễn Bạch Huệ, ĐT: 0983700036, Email: bachue4@yahoo.com.vn  246 Chun Đề Ngoại Nhi   Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013  Nghiên cứu Y học ABTRACT  EPIDEMIOLOGICAL CHARACTERISTICS, CLINICAL MANIFESTATIONS, LABORATORY TEST  RESULTS AND MORTALITY‐ RELATED FACTORS OF SEVERE HAND FOOT MOUTH DISEASE  (GRADE III,IV) IN CHILDREN HOSPITAL 1 IN 2011  Nguyen Bach Hue * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 3 ‐ 2013: 245 ‐ 254  Objective: Determine the epidemiological characteristics, clinical manifestations, laboratory test results and  other mortality ‐ related factors in pediatric patients with severe HFMD grade III and IV.  Method: We  retrospectively  studied  pediatric  patients  (below  16  years  old)  hospitalized  in  Children’s  Hospital 1 during 2011 with HFMD diagnosis grade III and IV and RT‐PCR positive for enterovirus (EV)  and  enterovirus  71  (EV71)  in  throat  swabs  and  stool.  Patients  who  are  not  tested,  death  before  hospitalization or can not find pathogens were excluded from the study. Collected data are: age, sex, place of  residence; clinical manifestations such as vital signs, skin and mucous lesions, gastrointestinal, neurological,  respiratory  and  cardiovascular  symptoms;  laboratory  test  results  such  as  red  blood  cells,  white  blood  cells,  platelets, glycemia, electrolytes, liver and kidney function, lactate, blood gas, creatine kinase (CK), troponin I  and cerebrospinal fluid test.  Results: 272 patients (62.5% male; 37.5% female) with 201 (73.9%) grade III and 71 (26.1%) grade IV who  met criteria were enrolled in the study. Mean age is 23.61 ± 13.28 months. Mortality is 10.3% and deaths mainly  occurred in 3rd and 4th day of the disease history. Clinical manifestations associated with mortality which are  statistical  significance  are:  Absent  skin  lesions  [OR  =  0.19  (0.10  ‐  0.81)];  Tachycardia  >  170  beats/min  [OR=  22.47 (6.57 to 76.92)]; Eye symptoms (nystagmus, hemianopia) [OR = 7.20 (1.52 ‐ 34.01)]; Apnea [OR = 0.17  (0.04 ‐ 0.72)]; Unconscious (GCS ≤ 10) [OR = 5.57 (2.46 ‐ 12.61)]; Hypertension [OR = 0,21 (0.09 ‐ 0.50)];  Sweating, systemic or localization cold body [OR = 10.28 (4.41 ‐ 2.96)]; Shock [OR = 40.08 (11.57‐ 138.89)];  Pulmonary edema [OR = 52.89 (17.56 to 159.36)]; Purple or pale skin/SpO2  16000/mm3  [OR = 3.62 (1.39 to 5.91)]; Glycemia > 7.03 mmol / L [OR = 16.84 (2.47 to 44.55)]; Positively troponin I [OR =  24.44 (13.02 to 73.09)]; PaO2/FiO2  5 mmol / L [OR = 15.04  (5.71 to 34.65)]. EV71 positively test result is 45.22% but it is not a  mortality‐related  factor.  In  multivariate  logistic regression analysis, there are only three mortality‐related factors: Tachycardia> 170 beats / min [OR =  9.81 (1.07 ‐ 89.59)]; Pulmonary edema [OR =24.71 (2.29 to 265.81)] and positively troponin I [OR = 37.88 (2.23  to 641.86)].   Conclusion: Clinicians should be aware of these factors: tachycardia over 170 beats/min, pulmonary edema  and  positively  troponin  I.  They  are  all  factors  related  to  mortality  in  severe  HFMD  patients.  The  early  identification of these factors will help clinicians in correct approach, timely prognosis and treatment for reducing  mortality in HFMD.  Hồng  kông(12),  Thái  Lan(15),  Brunei(1)  và  Việt  ĐẶT VẤN ĐỀ  Nam(19).  Mặc  dù  phần  lớn  bệnh  nhân  TCM  Bệnh  tay  chân  miệng  (TCM)  là  một  bệnh  thường  nhẹ  và  tự  khỏi,  nhưng  một  tỉ  lệ  nhỏ  nhiễm  khuẩn  cấp  tính  do  nhóm  vi  rút  đường  bệnh  nhân  có  thể  nhanh  chóng  diển  tiến  nặng  ruột gây ra, trong đó hai tác nhân thường gặp và  với  nhiều  biến  chứng  nghiêm  trọng  và  đe  dọa  quan trọng là Coxsackie A 16 và Enterovirus 71.  tính mạng(3,8). Nhiều nghiên cứu của các tác giả  Bệnh gây thành dịch ở nhiều nước trên thế giới,  trước đây chỉ ra rằng việc giám sát chặt chẽ, phát  tập  trung  nhiều  ở  các  nước  Châu  Á  Thái  Bình  hiện sớm chuyển độ và can thiệp kịp thời giúp  Dương  như  Malaysia(7),  Singapore(2),  Nhật  ngăn chặn diễn tiến nặng và tử vong(4,14,20).  Bản(24), Hàn Quốc(16), Đài Loan(26), Trung Quốc(25),  Chuyên Đề Ngoại Nhi  247 Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Tại  bệnh  viện  Nhi  Đồng  1  thuộc  khu  vực  miền  Nam  Việt  Nam,  trong  năm  2011,  nhiều  bệnh  nhi  tay  chân  miệng  tử  vong  trong  bệnh  cảnh  cấp  tính,  diễn  tiến  nhanh  và  nặng  với  những biểu hiện tương tự nhau, nhiều trường  hợp khơng thể đánh giá và tiên lượng kịp thời  trên lâm sàng. Vì vậy, rất cần thiết để xác định  các  đặc  điểm  lâm  sàng,  cận  lâm  sàng  và  các  yếu  tố  liên  quan  đến  tử  vong  cho  bệnh  nhi  TCM nặng. Từ đó, giúp cho nhà lâm sàng tiếp  cận, chẩn đốn sớm và điều trị kịp thời, giảm  tỉ  lệ  tử  vong  cho  bệnh  nhân,  đồng  thời  cũng  tạo cơ sở ban đầu cho các nghiên cứu sâu hơn  về  dịch  tễ  học,  về  các  phương  pháp  can  thiệp  và điều trị mới.  Mục tiêu   Xác định các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và  cận lâm sàng của những trường hợp bệnh TCM  nặng (độ III, độ IV) được điều trị tại Bệnh viện  Nhi Đồng 1 năm 2011.  Xác  định  các  yếu  tố  liên  quan  đến  tử  vong  của các trường hợp bệnh TCM nặng độ III và độ  IV tại BV Nhi Đồng 1 năm 2011.  ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  Phương pháp nghiên cứu  Hồi cứu mơ tả nhiều trường hợp TCM nặng  (độ III và IV) nhập và điều trị tại bệnh viện Nhi  Ðồng 1, miền Nam Việt Nam, từ ngày 1/1/2011  đến 31/12/2011.  Đối tượng nghiên cứu  Tiêu chuẩn nhận bệnh: bệnh nhi dưới 16 tuổi  bị bệnh TCM (sốt, hồng ban, lt miệng) có biểu  hiện độ III hoặc độ IV theo hướng dẫn phân độ  lâm  sàng  của  Bộ  Y  Tế,  có  RT‐PCR  dương  tính  với  Enterovirus  và  Enterovirus  71,  được  nhập  viện  điều  trị  trong  năm  2011.  Tiêu  chuẩn  loại  trừ: bệnh nhân không làm xét nghiêm, tử vong  trước chới với được ghi  nhận  nhiều  nhất  (83,8%).  Cũng  cần  lưu  ý  các  dấu hiệu tiên lượng diễn tiến nặng sau đó là: vã  mồ hơi, lạnh tay chân tồn thân hay khu trú, đi  loạng choạng, ngồi khơng vững, rung giật nhãn  cầu, lé hay đảo mắt, nuốt sặc hay thay đổi giọng  nói.  Đặc  biệt,  hôn  mê  với  điểm  Glasgow    170  lần/phút  (33,5%) và sốc (21,6%). Bệnh nhân có EV71 trong  phết họng hay phân của chúng tơi cũng có tỉ lệ  cao huyết áp, mạch nhanh > 170 lần/phút và sốc  khá  cao  61,8%  /  33,3%  và  25,6%.  Cao  huyết  áp  trong TCM là biểu hiện thứ phát, thoáng qua do  rối  loạn  hệ  thần  kinh  thực  vật.  Thường  xảy  ra  trước khi có biểu hiện suy hơ hấp, tuần hồn. Cơ  chế  cao  huyết  áp  có  thể  do  thân  não  bị  nhiễm  virus kích thích bài tiết catecholamine quá mức  làm  tăng  kháng  lực  mạch  máu  ngoại  biên,  rối  loạn chức năng tâm trương, giảm chức năng tâm  thu tâm thất và cuối cùng làm co mạch hệ thống  Chun Đề Ngoại Nhi   Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013  Nghiên cứu Y học gây tăng huyết áp(10) và cũng có thể do thiếu oxy  mơ làm tăng áp lực nội sọ. Một số bệnh nhân có  biểu hiện viêm cơ tim do virus với tăng creatine  kinase  (CK),  troponin  I  dương  tính,  thay  đổi  sóng  T  trên  điện  tâm  đồ.  Tuy  nhiên,  bóng  tim  khơng  to  trên  X‐quang  và  cũng  khơng  có  biểu  hiện  của  bệnh  tim,  phổi,  thận;  phân  suất  tống  máu  EF  của  tim  đa  phần  bình  thường.  Tác  giả  Jing‐Ming Wu(10) đặt catheter động mạch phổi để  đo  áp  lực  động  mạch  phổi  (PAP),  áp  lực  động  mạch  phổi  bít  (PAOP),  chỉ  số  tim  (CI),  chỉ  số  kháng lực mạch máu tồn thân, chỉ số kháng lực  mạch  máu  phổi  đã  kết  luận:  rối  loạn  tim  mạch  và  phù  phổi  trong  nhiễm  EV71  tối  cấp  khơng  trực tiếp gây ra bởi viêm cơ tim mà có liên quan  việc  tăng  tính  thấm  mạch  máu  phổi  do  tổn  thương  thân  não  kèm  có  /  hoặc  khơng  có  đáp  ứng viêm tồn thân. Theo Y C Fu: EV71 gây tổn  thương thân não, tổn thương lan đến nhân phế  vị  lưng  (dorsal  vagus  nuclei)  và  nhân  đường  đơn độc (solitary tract) làm bất hoạt hệ đối giao  cảm  và  hoạt  hóa  hệ  giao  cảm  gây  tiết  catecholamine  quá  mức  tạo  “cơn  bảo  catecholamine”,  cuối  cùng  phân  hủy  tế  bào  cơ,  thối  hóa  sợi  cơ  và  chết  tế  bào  cơ  tim  theo  chương trình (apoptosis)(23).  Trong  nghiên  cứu  này,  tỉ  lệ  phát  hiện  được  tác  nhân  EV71  là  45,2%.  Các  nghiên  cứu  trước  đây(2,6,19)  chỉ ra rằng EV71 có nhiều khả năng gây  ra  biến  chứng  nghiêm  trọng  hơn  các  enteroviruses khác, thường dẫn đến viêm não ‐  màng  não,  xuất  huyết  phổi  và  suy  tuần  hoàn(5,10,13,16)  Trong  nghiên  cứu  của  chúng  tơi  khơng  thấy  có  mối  liên  quan  giửa  việc  nhiễm  EV71 và tình trạng tử vong của bệnh nhân. Mặc  dù,  bệnh  nhân  nhiễm  EV71  tìm  được  tác  nhân  trong phết họng và phân, có biểu hiện nhiều rối  loạn về thần kinh (hơn mê, li bì, vã mồ hơi, tay  chân  lạnh),  rối  loạn  hơ  hấp  (thở  nhanh,  có  cơn  ngưng thở, thở rút lõm ngực, thở nấc ngưng thở,  phù  phổi,  tím  tái)  và  rối  loạn  tim  mạch  (cao  huyết  áp,  mạch  nhanh  trên  170  lần/phút,  trụy  tim  mạch)  chiếm  một  tỉ  lệ  khá  cao.  Sinh  bệnh  học  mức  độ  nghiêm  trọng  xảy  ra  sau  nhiễm  EV71  chưa  được  hiểu  rõ,  nhưng  tác  giả  Chang  và  cộng  sự  (11)  nghĩ  rằng  các  tổn  thương  ở  hệ  thần  kinh  trung  ương  gây  ra  bởi  tính  hướng  thần  kinh  (neurotropism)  của  EV71  và  sau  đó  dẫn đến phù phổi do thần kinh. Một giả thuyết  khác  cho  rằng  EV71  là  chủng  enterovirus  có  động lực cao xâm nhập vào máu và gây các biến  chứng lâm sàng(5,16).  Về  mặt  cận  lâm  sàng,  tăng  đường  huyết  là  yếu  tố  liên  quan  đến  tử  vong.  Theo  Luan‐yin  Chang  (3) tăng đường huyết là sự mất cân bằng  trong  việc  điều  hòa  đường  huyết  của  cơ  thể  trong trường hợp có bệnh nặng. Tăng Protein và  tế bào trong dịch não tủy khơng có liên quan đế  tử  vong.  Tuy  nhiên,  chúng  tơi  cũng  ghi  nhận  bạch  cầu  trên  16.000/mm3,  toan  chuyển  hóa  nặng, lactate trên 5 mmol/L là các yếu tố có liên  quan đến tử vong khi phân tích đơn biến (Bảng  1). Đặc biệt, troponin I dương tính trong nghiên  cứu  là  yếu  tố  liên  quan  đến  tử  vong  khi  phân  tích  đơn  biến  cũng  như  đa  biến.  Theo  tác  giả  Huang YE: troponin I là yếu tố liên quan đến tử  vong đáng tin cậy ở bệnh nhân viêm não màng  não  do  EV71,  ông  cho  rằng  troponin  I  được  phóng  thích  vào  máu  do  cơ  tim  bị  tổn  thương  sau thiếu máu cục bộ (9).  EV71 là một loại RNA virus được phân  lập  đầu  tiên  từ  phân  của  bệnh  nhân  có  biểu  hiện  bệnh ở thần kinh trung ương vào năm 1969  tại  California,  Hoa  Kỳ.  Những  nghiên  cứu  dịch  tễ  học sau đó đã xác nhận EV71 là tác nhân chính  gây  bệnh  TCM  ở  trẻ  em.  Nhiều  quốc  gia  bao  gồm:  Hoa  Kỳ,  Bulgaria,  Hungary,  Úc,  Thụy  Điển, Nhật Bản, Malaysia, Singapore, Đài Loan,  Hồng  Kông  và  Trung  Quốc  đã  báo  cáo  dịch  EV71(11,21,26)  EV71  có  thể  gây  ra  các  biến  chứng  nghiêm trọng về thần kinh như viêm màng não,  viêm  não  thân  não,  liệt  mềm  giống  bại  liệt  và  phù  phổi  hay  xuất  huyết  phổi  do  thần  kinh.  Điển hình nhiễm EV71 là sốt, phát ban da và loét  miệng;  một  số  trẻ  nhủ  nhi  và  trẻ  nhỏ  diển  tiến  đến sốc, phù phổi do thần kinh và các biểu hiện  tổn  thương  hệ  thần  kinh  trung  ương.  Biến  chứng này thường xảy ra ở trẻ dưới 3 tuổi, đặc  biệt  là  trẻ  dưới  1  tuổi.  Trẻ  có  thể  tử  vong  rất  Chuyên Đề Ngoại Nhi  253 Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 nhanh  vài  giờ  đến  vài  ngày  sau  nhiễm.  Năm  1998 một trận dịch EV71 tại Đài Loan của Trung  Quốc đã làm  tử  vong  hầu  như  tất  cả  các  trẻ  có  suy hơ hấp, tuần hồn(25). Vấn nạn này có thể là  do  thiếu  kinh  nghiệm  trong  việc  điều  trị  các  bệnh  nhân  này,  cũng  như  hạn  chế  trong  việc  nhận biết các dấu hiệu nặng tại thời điểm đó(24,26).  Qua phân tích đơn biến, có nhiều yếu tố có  liên  quan  đến  tiên  lượng  tử  vong  với  mức  ý  nghĩa p  170 l/ph [OR= 9,81 (1,07 –  89,59)]; phù phổi cấp [OR= 24,71 (2,29 – 265,81)]  và troponin I dương [OR=37,88 (2,23 – 641,86)] là  những yếu tố có liên quan chặt chẽ với tử vong ở  bệnh TCM nặng (Bảng 2).  Bảng 2. Phân tích đa biến các yếu tố liên quan tử vong.  Cơn ngừng thở Cao huyết áp Mạch nhanh > 170l/ph Phù phổi Troponin I dương tính OR 0,17 (0,04 – 0,72) 0,21 (0,09 – 0,50) 22,47 (6,57 – 76,92) 52,89 (17,56 – 159,36) 24,44 (13,02 – 73,09) OR hiệu chỉnh 0,006 (0,00 – 0,92) 0,04 (0,003 - 0,53) 9,81 (1,07 – 89,59) 24,71 (2,29 – 265,81) 37,88 (2,23 – 641,86) P 0,007