Lâm thị mỹ phân tích yếu tố liên quan đến tử vong trên bệnh nhi mắc hội chứng thực bào máu nhập bệnh viện nhi đồng 1 từ 2007 2011

1 PHÂN TÍCH CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN TỬ VONG TRÊN BỆNH NHI MẮC HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU NHẬP BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG TỪ 2007 – 2011 Lâm Thị Mỹ*,Lê Bích Liên**,Nguyễn Minh Tuấn**, Phan Nguyễn Liên Anh**, Lương Thị Xuân Khánh**, Trần Ngọc Kim Anh**,Phù Lý Minh Hương**, Lương Thùy Vân**, Nguyễn Thị Thanh An*, TÓM TẮT Mục tiêu: Xác định tỉ lệ tử vong HCTB giai đoạn công (8 tuần) yếu tố có liên quan tới nhóm tử vong nhóm sống Phƣơng pháp: Nghiên cứu hồi cứu, phân tích 97 ca HCTB 15 tuổi, nhập bệnh viện Nhi Đồng TPHCM từ 1/2007 đến tháng 3/2011 Tất bệnh nhân điều trị với phác đồ thực bào máu 2004-HLH tuần Kết cục điều trị có ba nhóm : nhóm tử vong để bệnh nhân tử vong tuần đầu điều trị, nhóm tử vong sớm để bệnh nhân tử vong tuần điều trị, nhóm tử vong muộn nhóm tử vong sau tuần nhóm sống bệnh nhân sống sót sau tuần điều trị Các dấu hiệu lâm sàng, xét nghiệm bắt đầu nhập viện kết cục điều trị phân tích để tìm yếu tố liên quan tới nhóm tử vong sớm tử vong chung Kết quả: Tỉ lệ tử vong giai đoạn công (8 tuần) 25,8% ( 25/97), tử vong sớm tuần đầu 9,3% (9/97) Các yếu tố có liên quan tới tử vong giai đoạn công như: tuổi nhỏ (p= 0,03), dấu hiệu xuất huyết tiêu hóa ( p= 0,001), bạch cầu thấp ( p=0,04), số lượng tiểu cầu thấp (p= 0,03), cấy máu dương ( p= 0,03), MRI não bất thường (p= 0,006).Các yếu tố có liên quan tới nhóm tử vong sớm so với nhóm tử vong muộn nhóm sống tương tự khơng có yếu tố tuổi nhỏ.Kết luận: Bệnh nhân HCTB có tỉ lệ tử vong cao 25,8% Các yếu tố liên quan nhóm tử vong trẻ nhỏ, có xuất huyết tiêu hóa, có dấu hiệu thần kinh bất thường, số lượng bạch cầu thấp, số lượng tiểu cầu thấp, dấu hiệu MRI bất thường Từ khóa: Hội chứng thực bào máu, nhóm tử vong sớm, nhóm tử vong muộn ABSTRACT: Analysis of factors associated with death in patients with Hemophagocytic Lymphohistiocytosis at The Children’s Hospital N.1HCMC Study objective: To identify the rate of fatality of patients with Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (HLH) and to analyze factors associated with death group and survival group Methods: A retrospective study was conducted in 97 HLH patients age < 16 years, who were hospitalized from 2007 Jan to 2011 March at The Children Hospital N1 HCMC All patients were treated with the 2004-HLH guideline for the initial period (8 weeks) The outcome of patients was classified into groups: death group, for patients who died during the initial therapy period (8  * Bộ Môn Nhi-Đại Học Y Dược TPHCM** Bệnh Viện Nhi Đồng TPHCM  Địa liên hệ: PGS TS Lâm Thị Mỹ, ĐT:0918111668, Email:drlamthimy@yahoo.com weeks), early death group for patients who died during the first weeks of the initial therapy period, late death group for patients died after weeks of the initial period and survival group for patients who survived after the initial period Clinical, laboratory data at the first hospitalization and outcome of HLH patients were analyzed to find factors associated death group Results: A total of 97 patients were enrolled, with the rate of fatality in the initial period was 25,8% (25/97), the rate of early death group was 9,3% (9/97) Factors associated with death group were: young age (p= 0,03), gastrointestinal bleeding (p= 0,001), central nervous system disorders (p=0,03),severe leucopenia(p= 0,04),thrombocytopenia (p= 0,03), positive blood culture (p=0,03) and MRI disorders (p= 0,006) Factors associated with early death group were the same but had no young age factor Conclusion: the rate of fatality of HLH was high (25,8%) Factors associated with death group were young age, gastrointestinal bleeding, central nervous system disorders, severe leucopenia, thrombocytopenia, and MRI disorder Keywords: Hemophagocytic lymphohistiocytosis, early death group, late death group ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng thực bào máu(HCTB= Hemophagocytic lymphohistiocytosis –HLH) hội chứng có biểu lâm sàng đa dạng, diễn tiến nguy kịch (9)(10) Từ năm 1994 năm 2004 Hội Histiocytosis giới giới thiệu phác đồ điều trị dành cho thể gia đình (familial hemophagocytic lymphohistiocytosis= FHL) thể thực bào thứ phát (secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis) tình nguy kịch, với phối hợp Dexamethasone, Cyclosporine A , Etoposide ghép tủy Các phác đồ (HLH-1994 sau HLH- 2004) nhà nghiên cứu giới áp dụng báo cáo Qua y văn cho thấy kết đáp ứng điều trị tốt (11)(14)(20).Tuy nhiên, HCTB xem bệnh có tỉ lệ tử vong cao, có nhiều cơng trình sau đúc kết HCTB, đặt vấn đề khảo sát yếu tố liên quan tới tử vong như: yếu tố tuổi, địa, chủng tộc, (13) bệnh (19).Từ có nhiều nghiên cứu đưa yếu tố tiên lượng bệnh nhân bị HCTB dựa chủng tộc, dân tộc, bệnh phối hợp, xét nghiệm đo hoạt lực Natural killer, nồng độ CD25 hoà tan, kiểm tra nồng độ ferritin máu, theo dõi lượng IFNγ IL-10 … (13)(3)(6)(1)(18)… Tại bệnh viện Nhi Đồng 1, hồn cảnh thiếu phương tiện chẩn đoán miễn dịch phân tử,và điều trị triệt để ghép tủy… HCTB ngày phát nhiều, tỷ lệ tử vong cao Nghiên cứu chúng tơi nhằm tìm đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhi từ lúc bắt đầu điều trị tuần giai đoạn công theo phác đồ HCTB Sự phân tích kết tử vong bệnh nhân HCTB so với nhóm khơng tử vong qua yếu tố địa, tuổi , bệnh cảnh lâm sàng xét nghiệm lúc vào viện để tìm hiểu yếu tố có liên quan tử vong từ giúp cho bác sĩ lâm sàng có thêm kinh nghiệm cảnh báo chẩn đốn sớm điều trị tích cực trước bệnh nhân nghi ngờ HCTB MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU: 1.Xác định tỉ lệ tử vong bệnh nhân bị hội chứng thực bào máu giai đoạn điều trị công Xác định yếu tố có liên quan tới bệnh nhân HCTB bị tử vong ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Chúng tiến hành phân tích hồi cứu hồ sơ tất bệnh nhi nhập viện Nhi đồng từ tháng 1/2007 đến tháng 3/2011 đủ tiêu chuẩn chẩn đoán HLH: có 5/6 tiêu chuẩn sau: sốt kéo dài; gan lách to; giảm 2/3 dòng tế bào máu (hemoglobin < g/dL, tiểu cầu < 100 x 109/ L, neutrophil < 1x 109/ L); tăng triglyceride > 265 mg/dl và/hoặc giảm fibrinogen < 1,5 g/L; ferritine tăng > 500 µg/ L; tủy đồ có tượng thực bào máu Tiêu chuẩn để đưa vào mẫu ca tiến hành điều trị theo phác đồ HLH 2004 với etoposide, dexamethasone, cyclosporin, IVIG, methotrexate + prednisone (nếu có tổn thương hệ thần kinh) phải đủ thời gian theo dõi tuần Các bệnh nhi theo dõi đáp ứng điều trị dựa thay đổi dấu hiệu lâm sàng: sốt, gan to, gan lách to, sang thương da, dấu hiệu thần kinh, xuất huyết tiêu hóa ; thay đổi cận lâm sàng: bạch cầu, bạch cầu hạt, hemoglobin, tiểu cầu, ferritin, triglyceride, fibrinogen, men gan, billirubin, chức thận tuần Ngoài yếu tố liên quan khác huyết chẩn đốn EBV, CMV (kết cơng nhận dương tính IgM dương tính PCR có ý nghĩa); kết cấy máu; bất thường XQuang (viêm phổi, tràn dịch màng phổi màng bụng…); bất thường MRI (teo não, tổn thương não…) Số liệu thu thập từ hồ sơ bảng theo dõi nhập chương trình Epi Data xử lý số liệu Stata Từ liêu nhập, rút đặc điểm chung mẫu tuổi; giới tính; thời gian sốt đến lúc nhập viện; thời gian sốt đến lúc chẩn đoán; thời gian bắt đầu điều trị sau chẩn đoán; thời gian điều trị nội trú; thời gian sống còn, dấu hiệu lâm sàng lúc bắt đầu điều trị: gan to, gan lách to, sang thương da, dấu hiệu thần kinh, xuất huyết tiêu hoá; tỷ lệ nhiễm EBV, CMV, cấy máu dương tính, bất thường XQuang hay MRI não; tỷ lệ bệnh nhi điều trị với IVIG, etoposide, cyclosporine, methotrexate +prednisone Tại thời điểm tuần – thời điểm kết thúc điều trị công, bệnh nhi phân thành nhóm: nhóm tử vong ; nhóm bỏ tái khám (gồm ca bỏ tái khám ca chuyển viện bệnh lý nền) ; nhóm sống (các ca sống sau tuần điều trị tái khám đầy đủ) Tiến hành so sánh đặc điểm nhóm tử vong nhóm sống thời điểm bắt đầu điều trị gồm: tuổi, giới tính, thời gian bắt đầu sốt đến lúc chẩn đoán, dấu hiệu lâm sàng lúc bắt đầu điều trị: gan to, gan lách to, sang thương da, dấu hiệu thần kinh, xuất huyết tiêu hoá; tỷ lệ nhiễm EBV, CMV, cấy máu dương tính, bất thường XQuang hay MRI não; tỷ lệ điều trị với IVIG, etoposide, cyclosporine, methotrexate +prednisone Từ kết thời gian sống trung bình nhóm tử vong, lấy mốc điểm trung vị, chia nhóm tử vong thành nhóm : tử vong sớm tử vong muộn Tiếp tục tiến hành so sánh nhóm: tử vong sớm, tử vong muộn sống đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng tương tự so sánh hai nhóm để có kết luận sâu Việc so sánh biến số tỷ lệ nhóm sử dụng phép kiểm chi bình phươnghay Fisher’s exact test Với biến số định lượng tuổi, thời gian, xét nghiệm sinh hóa mơ tả giá trị trung vị (khoảng) so sánh hai nhóm phép kiểm Wilcoxan – Mann – Whitney U; nhóm phép kiểm Kruskal-Wallis test Sự khác biệt có ý nghĩa p < 0,05 Từ rút nhựng yếu tố tiên lượng tử vong bệnh nhân HLH thời điểm bắt đầu điều trị KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Chúng tơi tiến hành phân tích hồi cứu 97 ca chẩn đoán hội chứng thực bào máu điều trị theo phác đồ HLH 2004 từ tháng 1/2007 đến tháng 3/2011 bệnh viện Nhi đồng Tại thời điểm tuần sau điều trị (giai đoạn cơng), chúng tơi chia bệnh nhi thành hai nhóm tử vong nhóm sống để tiến hành so sánh tìm đặc điểm khác biệt Với kết thời gian sống trung bình nhóm tử vong 17 ngày, chúng tơi tiến hành phân tích sâu hơn: xếp ca tử vong trước tuần vào nhóm tử vong sớm so sánh đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng so với nhóm lại Với phương pháp phân tích thu số kết đáng kể 4 Đặc điểm mẫu Bảng Đặc điểm chung lâm sàng vào viện lần đầu mẫu nghiên cứu Đặc điểm mẫu nghiên cứu Cỡ mẫu = 97 Số ca (%) hay Trung vị (khoảng) Tuổi (năm) 2,5 (0,1-14,3) Tỷ lệ nam/nữ 55/42 ( 1,3) Thời gian chẩn đoán bệnh viện (ngày) (0-29) Thời gian bắt đầu điều trị sau chẩn đoán (ngày) (0-29) Thời gian nằm viện lần đầu (ngày) 25 (3-160) Thời gian sốt từ bệnh đến lúc nhập viện (ngày) (1-120) Thời gian sốt từ bệnh đến lúc chẩn đoán (ngày) 14 (6-121) Gan to 91 (93,8) Gan lách to 71 (73,2) Sang thương da 34 (35,1) Xuất huyết tiêu hoá 10 (10,4) Dấu hiệu thần kinh; n (%) (9,4) Bảng 2: Đặc điểm cận lâm sàng vào viện mẫu nghiên cứu Đặc điểm cận lâm sang Cỡ mẫu = 97 Số ca (%) hay Trung vị (khoảng) Bạch cầu (x 10 9/L) 3,1 (0,34 -37,2) Neutrophil (x 10 9/L) 0,8 (0,04 -19,6) Hemoglobin (d/dL) 8,4 (0,04-19,6) Tiều cầu (x 10 /L) Ferritin (ng/ml) 62 ( 3-708) 2520 (41 -78000) Triglyceride (mg%) 489 (104-5990) Fibrinogen (g/dL) 1,9 (0,25 -6,01) AST (U/L) 160 (5-7659) ALT (U/L) 107 (2-2035) Bilirubin toàn phần (mg%) 1,49 (0,12 -30,6) Creatinine (mg/dl) 0,38 (0,02 -1,2) X quang ngực bất thường 13 (13,4) Bất thường MRI não (7,2) Bảng 3: Đặc điểm bệnh phối hợp Bệnh phối hợp Cỡ mẫu = 97 Số ca ( %) Bệnh gia đình Bệnh huyết học ác tính (1/33= 3,0) ( 4,1) Bệnh nhiễm trùng -Bệnh nhiễm EBV CMV 30 (30,9) -EBV 25 (25,7) -CMV (9,3) -EBV CMV (4,1) -Bệnh nhiễm trùng máu 14 (14,6) Bảng 4: Kết điều trị Hội chứng thực bào giai đoạn công (8 tuần đầu) Đặc điểm điều trị Cỡ mẫu = 97 Số ca (%) IVIG (6,5) Etoposide 39 (42,4) CSA 89 (96,7) Dexamethasone 97 (100) Metrothexate (5,5) Từ tháng 1/2007 đến tháng 3/2011 chúng tơi có 97 ca đủ tiêu chuẩn chẩn đoán điều trị theo HLH – 2004 Lứa tuổi trung vị khởi phát bệnh 2,5 tuổi (0,1 -14,3 tuổi) với tỷ lệ nam/nữ 1,3 (55 nam/42nữ) ( Bảng1) Số ngày từ lúc bệnh nhân nhập viện đến lúc chần đốn trung bình ngày (0 – 29 ngày) số ngày bắt đầu tiến hành điều trị sau chẩn đốn trung bình ngày (0 – 29 ngày) (Bảng 1) Tất bệnh nhi bắt đầu điều trị có dấu hiệu sốt kéo dài với thời gian sốt trung bình từ lúc khởi bệnh đến lúc chẩn đoán 14 ngày (6 – 121 ngày) Các dấu hiệu lâm sàng thường gặp là: gan to chiếm 93,8%; gan lách to chiếm 73,2%, sang thương da 35,1% sẩn hồng ban, vàng da; xuất huyết tiêu hoá 10,4%; dấu hiệu thần kinh 9,4% co giật, lơ mơ,(Bảng1) Tại thời điểm bắt đầu điều trị, xét nghiệm thường quy cho thấy trung vị số lượng bạch cầu 3,1x109/L (0,34 – 37,2 x109/L) lượng bạch cầu hạt thấp 0,8 x109/L (0,04 – 19,6 x109/L); hemoglobin trung vị 8,4g/dl (3,2 -13g/dl) lượng tiểu cầu giảm thấp 62 x 109/L (3 – 708 x109/L).( Bảng2).Phản ứng viêm mạnh biểu qua giá trị ferritin máu tăng cao trung bình 2520 ng/ml (41 -78000 ng/ml).Triglyceride tăng với giá trị trung vị 489 mg% (104-5990 mg%)Lượng fibrinogen máu nằm mức bình thường 1,9 g/dl (0,25 -6,01g/dl).Mức độ tổn thương gan biểu qua men gan tăng cao với lượng AST 160 U/L (5-7659 U/L), ALT 107 I/L (2-2035 U/L) vàbillirubin tăng với giá trị trung vị 1,49 mg% (0,12 -30,6mg%) Khơng có trường hợp biểu suy thận thời điểm điều trị với chức thận biểu thị qua giá trị creatinin trung bình 0,38 mg/dl (0,02 -1,2mg/dl).( Bảng2) X quang bất thường với dấu hiệu viêm phổi, tràn dịch màng phổi hay màng bụng chiếm tỷ lệ (13/97; 13,4%) Tỷ lệ bệnh nhi có biểu MRI não bất thường (7/97; 7,2%) có ca teo não, ca tổn thương chất trắng, ca tổn thương nhân bèo ca dãn não thất (Bảng2) Khảo sát bệnh lý nhiễm trùng phối hợp vào thời điểm chẩn đốn thực bào máu: nhiễm EBV có tỷ lệ cao (25/97; 25,7%) có ca có EBV IgM dương tính 16 ca có EBV PCR dương Tỷ lệ nhiễm CMV (9/97; 9,3%) ca CMV IgM dương tính ca CMV PCR có ý nghĩa Tỷ lệ bệnh nhi nhiễm vừa EBV vừa nhiễm CMV (4/97; 4,1%).( Bảng3) Tất bệnh nhi trước bắt đầu điều trị tiến hành cấy máu kết có (14/97; 14,6%) ca dương tính: ca Staphylococcus aureus , ca Coagulase - negative Staphyloccus; ca Acinobacter spp; ca Streptococcus; ca Pseudomonas aeruginosa; ca nấm Candida albicans,.( Bảng3) Khảo sát di truyền có 1/33 ca khảo sát gen phát có đột biến gen SAP PRF1 Ngồi ca có tiền gia đình anh em bị HLH khảo sát gen SAP, Perforin chưa tìm thấy bất thường Tất 97 ca điều trị theo phác đồ HLH -2004 với kết IVIG 6,5%, Etoposide 42,4%, Cyclosporin 96,7%, Dexamethasone 100%, Methotrexate Prednisone 5,5% ( Bảng4) Tỷ lệ dùng IVIG thấp thiếu nguồn cung cấp thuốc Tỷ lệ dùng Etoposide nhiều bệnh nhi có chống định thời điểm bắt đầu điều trị Sau thời gian điều trị nội trú trung bình 25 ngày (3-160 ngày) với thời gian sống trung bình 145 ngày (3-1493 ngày), cắt ngang thời điểm tuần, kết 97 ca có ca bỏ theo dõi (8,2%) – có ca phải chuyển viện bệnh máu ác tính: ca bạch cầu cấp, ca lymphoma ca Langerhans Cells Histicytosis (LCH) Tỉ lệ tử vong bệnh nhân thực bào máu giai đoạn điều trị công: Bảng 5: Tỷ lệ tử vong Kết điều trị tuần Tổng số ca=97 ca N (%) Nhóm tử vong Tử vong sớm (trong tuần đầu) Tử vong muộn (sau tuần điều trị cơng) 25 (25,8) (9,3) 16 (16,5) Nhóm sống 64 (65,9) Mất theo dõi (8,2) Sau tuần điều trị , số 97 bệnh nhân ban đầu, có bệnh nhân bỏ điều trị bệnh nhân chuyển viện để điều trị theo bệnh lý máu ác tính, lại 89 bệnh nhân Trong số 89 bệnh nhân này,có 25 bệnh nhân tử vong, chiếm tỉ lệ 25,8% (25/97), bệnh nhân tử vong sớm vòng tuần, chiếm tỉ lệ 9,3% (9/97) (Bảng 5) Xác định yếu tố có liên quan tới tử vong giai đoạn điều trị công Bảng 6,So sánh giửa nhóm tử vong nhóm sống Nhóm tử vong (n=25) Nhóm sống (n = 64) Số ca (%) Số ca (%) Trung vị (khoảng) Trung vị (khoảng) P Đặc điểm chung 1,7 (0,2 -12) 2,7 (0,1 – 14,3) 0,028 ¶ 1,5 (15/10) 1,3 (36/28) 0,748 Thời gian sống (ngày) 17 (3 – 52) 240 (12 – 1493) 14 (7 – 121) 15 (6 – 55) 24 (96) 62 (96,9) 21 (84) 46 (71,9) 0,126 Sang thương da ¶ (36) 19 (29,7) 0,483 Xuất huyết tiêu hoá ‡ (24) (1,6) 0,001 Dấu hiệu thần kinh ‡ (16) 3(4,7) 0,085 Bạch cầu (x 10 9/L) * 2,3 (0,37 -25,1) 3,3 (0,34 – 37,2) 0,038 Neutrophil (x 10 /L) * 0,7 (0,4 -11,7) 0,73 (0,1 – 19,6) 0,996 Hemoglobin (g/dL) * 8,2 (3,2 -12,1) 8,5 (4,4 – 13) 0,346 47 (3 -544) 69 ( – 708) 0,029 Ferritin (ng/ml) * 2492 (41 -22800) 2673 (43 – 78000) 0,224 Triglyceride (mg%) * 514 (209 – 1442) 489 ( 141 – 5990) 0,562 1,53 (0,4 -5,5) 2,1 (0,25 – 6,01) 0,093 AST (U/L) * 114 (32 – 4221) 196 (5 – 5860) 0,961 ALT (U/L) * 70 (23 – 1436) 126 (2 – 2012) 0,957 Bilirubin toàn phần (mg%) * 2,26 (0,24 – 20,6) 1,26 (0,12 – 30,6) 0,081 Creatinine (mg/dl) * 0,35 (0,04 – 0,71) 0,38 (0,02 – 1,2) 0,748 (28) 16 (25) 0,771 (8) (10,9) Cấy máu (+) ‡ (28) (7,8) 0,033 Xquang ngực bất thường ‡ (4) 10(15,6) 0,171 MRI não bất thường‡ (20) (1,6) 0,006 Tuổi (tuổi) * Tỷ lệ nam: nữ Thời gian sốt (ngày) * Gan to ‡ Gan lách to ¶ 9 Tiểu cầu (x 10 /L) * Fibrinogen (g/dL) * EBV ¶ CMV ‡ 0,434 IVIG ‡ (8) (3,2) Etoposide ¶ (36) 27(42,2) 18 (72) 63 (98,4) 0,014 (8) (3,2) 0,259 CSA ‡ Metrothexate ‡ 0,259 * Mann-Whitney U test, ‡ Fisher’s exact test ¶ Chi square test Bảng 7,So sánh nhóm tử vong sớm, tử vong muộn sống Tử vong sớm (n:9) Tử vong muộn (n:16) Còn sống (n:64) Số ca (%) Số ca (%) Số ca (%) Trung vị (khoảng) Tuổi (năm) * Tỷ lệ nam: nữ ‡ Thời gian sống (ngày) Thời gian sốt (ngày) * Gan to ‡ Gan lách to ‡ Trung vị (khoảng) P Trung vị (khoảng) 1,5 (0,2 – 5,8) (0,54 -12) 2,7 (0,1 – 14,3) 0,08 3,5 (7/2) (8/8) 1,3 (36/28) 0,383 ( – 13) 22 (15 – 52) 27 (7 – 160) 17 ( 10 – 121) 14 (7 – 50) 15 (6 – 55) 0,41 (88,9) 16 (100) 62 (96,9) (66,7) 15 (93,7) 46 (71,9) 0,184 10 Sang thương da ‡ (55,6) (25) 19 (29,7) 0,167 Xuất huyết tiêu hoá ‡ (33,3) (18,8) (1,6) 0,001 Dấu hiệu thần kinh ‡ (33,3) (6,3) (4,7) 0,027 1,3 (0,37 – 9,8) 2,4 (0,7 -25,1) 3,3 (0,34 – 37,2) 0,05 Neutrophil (x 10 /L) * 0,6 ( 0,09 – 5,2) 0,8 (0,04 -11,7) 0,73 (0,1 – 19,6) 0,58 Hemoglobin (g/dL) * 7,5 ( 3,2 – 10,8) 8,6 (4,7 -12,1) 8,5 (4,4 – 13) 0,43 33 ( – 78) 52 (3 -544) 69 ( – 708) 0,04 Ferritinemia (ng/ml) * 3332 (550 – 6360) 2492 (41 -22800) 2673 (43 – 78000) 0,48 Triglyceride (mg%) * 687 ( 209 – 1082) 514 (244 – 1442) 489 ( 141 – 5990) 0,84 Fibrinogen (g/dL) * 1,53 ( 0,52 – 5,5 ) 1,78 (0,4 -2,8) 2,1 (0,25 – 6,01) 0,23 AST (U/L) * 343 ( 32 – 4221) 95 (40 – 1184) 196 (5 – 5860) 0,69 ALT (U/L) * 153 ( 27 – 1436) 70 (23 – 457) 126 (2 – 2012) 0,65 4,7 (0,24 – 13,24) 2,11 (0,3 – 20,6) 1,26 (0,12 – 30,6) 0,22 0,35 ( 0,24 – 0,7) 0,39 (0,04 – 0,71) 0,38 (0,02 – 1,2) 0,91 EBV ‡ (22,2) (31,2) 16 (25) 0,923 CMV ‡ (0) (12,5) (10,9) 0,732 (33,3) (25) (7,8) 0,026 (11,1) (0) 10 (15,6) 0,265 (11,1) (25) (1,6) 0,004 (11,1) (6,2) (3,2) 0,259 (22,2) (43,8) 27(42,2) 0,459 (55,6) 13 (81,2) 63 (98,4) 0,001 (0) (12,5) (3,2) 0,147 Bạch cầu (x 10 /L) * 9 Tiểu cầu (x 10 /L) * Bilirubin toàn phần (mg%) * Creatinine (mg/dl) * Cấy máu (+) ‡ Xquang ngực bất thường ‡ MRI não bất thường IVIG ‡ Etoposide CSA ‡ ‡ Metrothexate ‡ ‡ *Kruskal-Wallis test ‡ Fisher’s exact test Sau tuần điều trị, với kết 25 bệnh nhân tử vong 64 sống, chúng tơi so sánh nhóm qua đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng thời điểm bắt đầu điều trị Kết lứa tuổi trung bình nhóm tử vong 1,7 tuổi (0,2 -12 tuổi) so với nhóm sống 2,7 tuổi (0,1 – 14,3 tuổi); khác biệt có ý nghĩa với p = 0,028 Tỷ lệ giới tính hai nhóm khơng có khác biệt, 1,5 (15 nam:10 nữ) nhóm tử vong 1,3 (36 nam : 28 nữ ) nhóm sống ( p = 0,748)( Bảng6 ), Tỷ lệ đặc điểm lâm sàng gan to, gan lách to, sang thương da, dấu thần kinh khơng có khác biệt hai nhóm (p= 1; 0,126 ; 0,483 0,085 theo thứ tự) Riêng tỷ lệ bệnh nhi có dấu hiệu xuất huyết tiêu hố ói máu, tiêu phân đen nhóm tử vong cao rõ rệt có ý nghĩa so với nhóm sống: (6/25; 24%) nhóm tử vong (1/64; 1,6%) nhóm lại (p = 0,001).( Bảng6 ) Số ngày sốt trước chẩn đoán hai nhóm 14 15 ngày (p = 0,434) Các trị số xét nghiệm cho thấy lượng số lượng 11 bạch cầu trung vị 2,3 x 109/L (0,37 -25,1U/L) tiểu cầu 47 x 109/L (3 -544x 109/L) nhóm tử vong thấp có ý nghĩa so với nhóm sống 3,3 x 109/L (0,34 – 37,2 x 109/L) 69 x 109/L ( – 708x 109/L); p tương ứng 0,038và0,029 Các trị số lại lượng bạch cầu đa nhân trung tính, lượng hemoglobin, ferritine, triglyceride, fibrinogen máu men gan AST, ALT, billirubin tồn phần, creatinine khơng khác biệt hai nhóm,(Bảng6) Tỷ lệ nhiễm EBV CMV hai nhóm tương đương (7/25; 28%) (2/25 ; 8%) nhóm tử vong ; (16/64; 25% ) (7/64 ;10,9%) nhóm sống (p=0,771 1) Khơng có khác biệt tỷ lệ bất thường X quang phổi hai nhóm (p = 0,171),Ởnhóm tử vong tỷ lệ cấy máu dương tính (7/25; 28%) cao hẳn so với nhóm sống (5,64; 7,8%) (p=0,033) Tỷ lệ tổn thương não MRI nhóm tử vong (5/25; 20%) cao có ý nghĩa thống kê so với nhóm sống (1/64 ; 1,6%) ( p = 0,006),( Bảng 6).Xét tỷ lệ điều trị theo HLH 2004 cho thấy tỷ lệ dùng IVIG, Etoposide Methotrexate hai nhóm khơng khác (2/25 ; 8%) ; (9/25 ; 36%) ; (2/25 ; 8%) nhóm tử vong (2/64; 3,2%) ; (27/64 ; 42,2%) ; (2/64 ; 3,2%) nhóm sống Riêng tỷ lệ dùng Cyclosporine nhóm tử vong (18/25 ; 72%) thấp hẳn so với nhóm sống (63/64 ; 98,4%) với p = 0,014,( Bảng6)Ngoài kết cho thấy thời gian sống trung vị nhóm tử vong 17 ngày (3 -52 ngày ) nhóm sống 240 ngày ( 12 - 1493 ngày).( Bảng6 ) Từ kết thời gian sống trung vị nhóm tử vong 17 ngày, lấy mốc tương ứng hai tuần để chia nhóm tử vong thành hai nhóm: nhóm tử vong sớm trước hai tuần nhóm tử vong muộn sau hai tuần Tiến hành so sánh đặc điểm tương tự làm để phân tích sâu khác biệt ba nhóm: tử vong sớm gồm ca, tử vong muộn gồm 16 ca nhóm sống gồm 64 ca ( Bảng 5) Kết cho thấy tuổi trung vị nhóm khơng khác biệt 1,5 tuổi (0,2 – 5,8tuổi);2 tuổi (0,54 -12 tuổi) ;2,7 tuổi (0,1 – 14,3 tuổi) tương ứng với nhóm tử vong sớm, muộn nhóm sống ; (p = 0,08) Tương tự, tỷ lệ giới tính nam/ nữ nhóm 3,5 (7 /2) ; (8 /8);1,3 (36/28) không khác biệt (p = 0,383).( Bảng7) Tỷ lệ dấu hiệu lâm sàng gan to, gan lách to, sang thương da ba nhóm tương đương Riêng tỷ lệ có xuất huyết tiêu hố dấu hiệu thần kinh có khác biệt rõ, cao nhóm tử vong sớm: (3/ 9; 33,3%) có xuất huyết tiêu hố (3/9; 33,3%) có dấu hiệu thần kinh; nhóm tử vong muộn (3/16 ; 18,8%) (1/16; 16,3%) ; nhóm sống (1/64; 1,6%) (3/64 ; 4,7%).P tương ứng hai dấu hiệu 0,001 0,027; có ý nghĩa thống kê.( Bảng7) Tương tự chia thành hai nhóm trên, chúng tơi thấy có khác biệt số lượng bạch cầu tiểu cầu trung vị ba nhóm Trung vị số lượng bạch cầu nhóm tử vong sớm, tử vong muộn sống 1,3 x 10 9/L (0,37 – 9,8 x 10 9/L); 2,4 x 10 9/L (0,7 -25,1x 10 9/L) 3,3 x 10 9/L (0,34 – 37,2x 10 9/L) với p = 0,05, Số lượng tiểu cầu trung vị nhóm tương ứng 33 x 10 9/L ( – 78 x 10 9/L) ; 52 x 10 9/L (3 -544x 10 9/L) ; 69 x 10 9/L (6 – 708x 10 9/L ) (p = 0,04).Ngược lại, trị số trung vị neutrophil, hemoglobin, ferritin, triglyceride, fibrinogen, men gan AST, ALT, billirubin creatinine nhóm tương đương nhau.( Bảng7) Tỷ lệ nhiễm EBV CMV ba nhóm nhau; tỷ lệ nhiễm EBV tương ứng với nhóm 22,2% ; 31,2% ; 25% (p=0,923) CMV 0% ; 12,5% ; 10,9% (p = 0,732 ).Tỷ lệ cấy máu dương tính dấu hiệu bất thường MRI có khác biệt rõ rệt ba nhóm Tỷ lệ cấy máu dương tính nhóm tử vong sớm 33,3% (3/9); nhóm tử vong muộn 25% (4/16) nhóm sống 7,8% (5/64), khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,026) Tỷ lệ bất thường MRI não tương ứng với nhóm 11,1% ( 1/9); 25% (4/16 ); 1,6% (1/64, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,004).Còn lại tỷ lệ bất thường X quang ngực khác biệt ba nhóm.( Bảng7)Về mặt điều trị, khác biệt tỷ lệ dùng thuốc tương tự nhu phân thành hai nhóm tử vong nhóm sống.Nghĩa là, tỷ lệ dùng IVIG, Etoposide Methotrexate khơng khác ba nhóm Riêng tỷ lệ dùng Cyclosporine thấp nhóm tử vong 12 sớm (5/9 ;55,6%); (13/16 ; 81,2%)ở nhóm tử vong muộn cao hẳn nhóm sống (63/64 ; 98,4%); (p =0,001).( Bảng7) BÀN LUẬN Trong lô nghiên cứu chúng tôi, tỉ lệ tử vong giai đoạn điều trị công tuần đầu 25,8% (25/97), tỷ lệ cao thời gian chẩn đoán sau nhập viện bệnh nhân sớm (chẩn đốn vòng ngày sau nhập viện bắt đầu điều trị sau nhập viện ngày) So với y văn, kết tử vong tuần đầu báo cáo Pháp 27,7% (6/22) (16) Taiwan 2004 61% (11/18) (11)(2), India 33,3% (11/33) (15) Điều cho thấy HCTB bệnh lý phức tạp, triệu chứng đa dạng gây khó chẩn đốn giai đoạn ban đầu, trẻ em, địa miễn dịch kém, dễ nhiễm trùng, chưa có ý thức vệ sinh tự bảo vệ Hầu hết tác giả lưu ý cần chẩn đoán sớm HCTB trẻ em bệnh nhân nhập viện với dấu hiệu sốt kéo dài ghi chẩn đoán ban đầu nhiễm trùng huyết Tại bệnh viện Nhi đồng TPHCM, bệnh nhân nhập viện muộn với thời gian sốt trung vị đến lúc chẩn đoán 14 ngày Bên cạnh đó, tình trạng bệnh nhi lúc bắt đầu điều trị có dấu hiệu lâm sàng nặng, tỷ lệ có xuất huyết tiêu hố 10% dấu hiệu tổn thương thần kinh co giật, hôn mê % ( Bảng1) Các trị số cận lâm sàng cho thấy tình trạng nặng bệnh nhi với số lượng bạch cầu trung vị thấp 3,1 x 109/L; số lượng trung vị neutrophil giảm nặng x 109/L lượng tiểu cầu mức 62 x 109/L Mức độ phản ứng viêm tăng cao với ferritin 2520 ng/ml triglyceride 489 mg%, Mức độ tổn thương gan nặng nề với trung vị men gan AST 160U/L ALT 107 U/L; billirubin tăng mức 1,49 mg% ( Bảng2), So sánh đặc điểm hai nhóm tử vong nhóm sống thời điểm tuần, chúng tơi ghi nhận đặc điểm khác biệt liên quan đến tử vong bệnh nhân HCTB, Về tuổi mắc bệnh, nhóm tử vong có tuổi trung vị 1,7 tuổi thấp so với nhóm sống 2,7 tuổi ( p = 0,028), kết qủa phù hợp với y văn giới (10), HCTB bệnh lý phổ biến trẻ em Kết tương tự báo cáo Taiwan tuổi trung vị (2), Ấn độ tuổi trung vị 46 tháng (15),tại Hoa kỳ 1,8 tuổi (13) Theo tác giảThái lan lưu ý tuổi yếu tố tiên lượng xấu (19), Trong lơ nghiên cứu chúng tơi, phân tích nhóm tử vong sớm tử vong muộn với nhóm sống chưa thấy khác biệt ý nghĩa thống kê tuổi ba nhóm, số trường hợp nhóm tử (9 bệnh nhân so với 15 bệnh nhân).Theo Tổ chức y tế giới, trẻ sống khu vực nước phát triển tuổi nhỏ yếu tố nguy cao nhiễm trùng địa miễn dịch yếu so với trẻ lớn, tuổi trẻ dễ nhiễm bệnh lý hơ hấp, tiêu hóa , bệnh truyền nhiễm…, yếu tố nhiễm trùng đồng phối hợp với tuổi để kích thích HCTB xuất hiện, Dấu hiệu xuất huyết tiêu hoá chiếm tỷ lệ cao nhóm tử vong (24%) thấp nhóm sống (1,6%) (p = 0,001),( Bảng6) Đặc biệt phân tích nhóm tử vong sớm tỉ lệ cao hẳn so so với nhóm tử vong muộn nhóm sống (33,3%, 18,8% 1,6%, theo thứ tự) Chúng chưa tiếp cận y văn giới ca tử vong HCTB, đặc biệt quốc gia lân cận châu Á để phân tích tổng hợp.Trong lô nghiên cứu bệnh nhân có biểu xuất huyết tiêu hóa trầm trọng nhập viện thường có diễn tiến tử vong nhanh Điều cho thấy hậu tình trạng rối loạn đơng máu nặng bảo cytokine (TNF-α ,IL1β) ảnh hưởng lên yếu tố mơ, hoạt hóa yếu tố tiền đơng chất ức chế plasminogen activator đưa đến rối loạn đông máu xuất tiêu hóa, xuất huyết da niêm, nơi tiêm,,, bệnh cảnh thường gặp bệnh nhân nhập viện muộn 13 Dấu hiệu thần kinh nhóm tử vong chiếm 16%, cao so với nhóm sống 4,7%, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p=0,08) Tuy nhiên phân tích dấu hiệu thần kinh nhóm tử vong sớm , tử vong muộn nhóm sống khác biệt lại có ý nghĩa thống kê (p=0,03), kết qủa phù hợp với báo cáo giới, tổn thương thần kinh nguy tử vong cao HCTB trẻ em, trẻ nhỏ tuổi (2) theo Hội thực bào giới (9) Theo tác giả Tadokoro (17) tổn thương thần kinh bệnh nhân HCTB máu hậu qủa tăng cytokine IL-6, IL-8, IL-10 TNF bệnh nhân nhiễm siêu vi kích hoạt gây HCTB theo tác giả De Armas xâm nhập đại thực bào vào hệ thần kinh trung ương (4) Do thực tế Hội Histiocytosis cảnh báo cần theo dõi dấu hiệu thần kinh trẻ chẩn đốn HCTB định chọc dò tủy sống trước điều trị HCTB nặng nguyên tắc quan trọng (9), Tương ứng với dấu hiệu thần kinh kết MRI não bất thường lơ nghiên cứu chúng tơi có ý nghĩa khác biệt nhóm tử vong nhóm sống (p=0,006), điều quan trọng nhóm tử vong sớm, nhóm tử vong muộn nhóm sống (11,1%, 25% 1,6% p= 0,004) với tỉ lệ MRI cao nhóm tử vong muộn, Điều cho thấy theo dõi hình ảnh học não bệnh nhân HCTB biện pháp cận lâm sàng quan trọng bệnh nhân có biểu thần kinh xuất từ đầu theo sau trình điều trị, không đáp ứng điều trị(9) Theo tác giả Goo tổn thương thần kinh ghi nhận qua hình ảnh học MRI có ý nghĩa tương đương với bệnh cảnh lâm sàng hỗ trợ chẩn đoán, theo dõi đáp ứng điều trị tiên lượng (5), Về trị số xét nghiệm cận lâm sàng, lượng bạch cầu trung bình thấp nhóm tử vong so với nhóm sống (2,3 x 109/L so với 3,3 x 109/L ) khác biệt có ý nghĩa ( p = 0,038).Tương tự phân tích tiếp số lượng bạch cầu nhóm tử vong sớm, nhóm tử vong muộn nhóm sống số lượng bạch cầu giảm nhiều vẩn gặp nhóm tử vong sớm với khác biệt có ý nghĩa (p= 0,05).Mặc dù theo y văn giảm bạch cầu tiêu chuẩn ban đầu chẩn đoán HCTB, nhiên hồn cảnh bệnh viện chúng tơi chưa triển khai xét nghiệm chuyên sâu miễn dịch học khảo sát miễn dịch tế bào T, B hay naturall killer cells đo nồng độ cytokines …, bệnh viện Nhi Đồng, bệnh viện địa phương, trang thiết bị huyết học máy đếm tế bào máu đơn giản 18- 24 thơng số Do chúng tơi thực dễ dàng, nhanh chóng số liệu hemoglobin, bạch cầu, tiểu cầu Như vậy, bạch cầu < 5x109/L tiêu chuẩn chẩn đoán ban đầu HCTB, bạch cầu thấp bệnh nhân có tiên lượng xấu hơn, Về khảo sát lượng tiểu cầu, nhóm tử vong có số lượng tiểu cầu giảm thấp so với nhóm sống (p=0,03), tương tự phân tích nhóm tử vong sớm, tử vong muộn nhóm sống (số lượng tiểu cầu 33 x 109/L, 52x109/L 69 x109/L,với p= 0,04), Như đếm tiểu cầu < 100,x109/L tiêu chuẩn chẩn đoán ban đầu HCTB, tiểu cầu giảm nặng nguy tử vong cao Dựa vào sinh lý bệnh HCTB giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu nặng thường tương ứng với tình thực bào tủy nặng, đại thực bào tủy tăng hoạt động bắt giữ bạch cầu tiểu cầu tủy, làm tủy bị giảm sản ( Su2008), Về nhiễm trùng phối hợp thực bào máu (infection associated Hemophagocytic syndrome =IAHS), nhóm tử vong có tỉ lệ cấy máu cao nhóm sống với mức có ý nghĩa (p= 0,03), phân tích tỉ lệ cấy máu dương tính nhóm tử vong sớm, tử vong muộn nhóm sống cho thấy khác biệt nhóm (p= 0,03) Khảo sát kết cấy máu ghi nhận hầu hết tác nhân vi khuẩn thường trú môi trường bệnh viện như:6 ca Coagulase- negative Staphyloccus; ca Acinobacter spp; ca Streptococcus; ca 14 Pseudomonas aeruginosa; ca nấm Candida albicans và1 ca Staphylococcus aureus, So với bệnh nhân bị nhiễm trùng phối hợp HCTB, số quốc gia Ấn độ, tác nhân nhiễm trùng ghi nhận Mycobacterium tuberculosis, Klesiella, Leptospira, Pneumococcus Sphinomonas, nhiên tác giả không bàn diễn tiến ca nhiễm trùng (15).Tại Thái lan, tác nhân nhiễm trùng phối hợp báo cáo Salmonella, Staphyloccus, Enterobacter, Dengue virus, Malaria , EBV, Serratia marcesens, Penicillium maneffei (19)…Như đặc điểm nhiễm trùng có thay đổi theo vùng cư trú, bệnh viện Nhi Đồng TPHCM, kết qủa cấy máu với tác nhân Coagulase- negative Staphylococcus, Acinetobacter, Pseudomonas phối hợp thời gian chẩn đoán HCTB dài, dấu hiệu lâm sàng nặng nhập viện, dấu hiệu giảm bạch cầu, tiểu cầu nặng cho thấy khả nhiễm khuẩn bệnh viện cao cho thấy vấn đề khó khăn chẩn đốn ban đầu bệnh nhiễm trùng khởi phát đến HCTB hay bệnh lý HCTB có sẵn gặp điều kiện nhiễm trùng kích phát.Kết cấy máu dương tính cho biết tiên lượng nặng tử vong cao vào viện báo động mức độ kiểm soát nhiễm trùng bệnh viện ca nằm viện lâu ngày tuyến Ngồi nhiễm trùng có cấy máu dương tính, chúng tơi ghi nhận nhiễm EBV CMV hai tác nhân virus có tỉ lệ phối hợp cao, nhiên vào thời điểm nghiên cứu, bệnh viện khơng có khả phân tích PCR real time hàng loạt cho bệnh nhân nên khảo sát huyết phản ảnh tượng có mang kháng thể kèm theo Chứng minh nhiễm EBV hoạt động cần định lượng PCR nghiên cứu tiếp tương lai chuyên đề nhiễm EBV phối hợp HCTB , Tuy khơng có điều kiện để khảo sát thường qui yếu tố di truyền tất bệnh nhân bị HCTB, kết qủa phân lập trước cho thấy tỉ lệ đột biến gen kèm theo HCTB không cao bệnh viện 3% (1/33) Kết qủa không giúp cho phân biệt yếu tố tử vong HCTB.Theo nghiên cứu HCTB quốc gia phát triển HCTB bệnh hiếm, Nhật cho thấy tỉ lệ mắc HCTB dân số 1/800000 người /năm, số tỉ lệ HCTB thứ phát chiếm đa số với nhiễm EBV, sau nhiễm trùng lymphoma (8) Tại Đài Loan, nghiên cứu HCTB 15 năm (1992 đến 2007) có 32 ca xác nhận HCTB khơng tìm thấy đột biến gen bệnh nhân (18) Trong Texas, tỉ lệ bị HCTB dân số Texas 1/100000 trẻ em tỉ lệ phát đột biến gen 18% (13) Điều cho thấy tiếp cận đa số bệnh nhân bị HCTB thứ phát nghiên cứu di truyền cần đặt tương lai để xây dựng đồ di truyền HCTB KẾT LUẬN Tóm lại, tỉ lệ tử vong HCTB giai đoạn công 25,8%, vấn đề quan trọng người thầy thuốc để hạn chế tối đa tỉ lệ tử vong HCTB trẻ em trước bệnh nhân sốt kéo dài liên tục ngày có gan lách to, nên theo dõi sát cơng thức bạch cầu, tiểu cầu, diễn tiến xét nghiệm khơng xuất lúc Khi bệnh nhân có biểu giảm hai ba dòng tế bào máu nên kiểm tra sớm ferritin, triglyceride định tủy đồ lúc, đồng thời tầm sốt tác nhân thơng thường gây nhiễm trùng lao, sốt rét, thương hàn, suy giảm miễn dịch bội nhiễm …vì nhiễm trùng phối hợp HCTB chiếm đa số Điều cần lưu ý yếu tố có liên quan tới tử vong đối tượng có tuổi nhỏ, có dấu hiệu xuất huyết tiêu hóa trầm trọng, dấu hiệu thần kinh bất thường, có bạch cầu thấp, tiểu cầu giảm MRI thay đổi, TÀI LIỆU THAM KHẢO 1.Allen CE et al (2011) Rate of decline of ferritin in patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis as a prognostic variable for mortality,Pediatric Blood Cancer 2011 Jan;56(1):154-5 15 2.Chih Jung Chen et al (2004),Hemophagocytic syndrome :a review of 18 pediatric cases,Journal Microbiology Immunology Infection,2004 -37: 157-163 3.Darteyre S et al (2010), Hemophagocytic lymphohistiocytosis and Epstein-Barr virus infection in children,Med Mal Infection ,2010 Jan; 40(1):18-26 4.De Armas R, Sindou P, Gelot A, Routon MC, Ponsot G, Vallat JM,(2004), Demyelinating peripheral neuropathy associated with hemophagocytic lymphohistiocytosis, An immuno-electron microscopic study,Acta Neuropathol,2004 Oct;108(4):341-4, Epub 2004 Jul 5.Goo HW, Weon YC,(2007) A spectrum of neuroradiological findings in children with haemophagocytic lymphohistiocytosis,Pediatr Radiol, 2007 Nov;37(11):1110-7, Epub 2007 Sep Imashuku S et al (2002),Low natural killer activity and central nervous system disease as a high-risk prognostic indicator in young patients with Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, American Cancer Society, 2002, 3023-3031 7.Ih-Jen Su (2008),Perpective on the pathogenesis and therapy of Hemophagocytic syndrome, J Formo Med Assocciation ,2008, 107:277-280 8.Ishii E et al (2007),Nationwide survey of hemophagocytic lymphohistiocytosis in Japan,Int J Hematology,2007 Jul,86(1):58-65 9.Jan-Inge Henter et al (2007),HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis, Pediatric Blood Cancer,2007 Feb;48(2):124-31 10.Kenneth L McClain (2011),Up to Date: Hemophagocytic lymphohistiocytosis,2011 Jan,1-33 11.Lee JS, Kang JH, Lee GK, Park HJ (2005),Successful treatment of Epstein-Barrvirus associated hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 protocol, J Korean Med sci, 2005 Apr;20(2) :209-14 12.Lee WI, Chen SH, Hung IJ, Yang CP, Jaing TH, Chen CJ, Li SP, Huang JL( 2009),Clinical aspects, immunologic assessment, and genetic analysis in Taiwanese children with hemophagocytic lymphohistiocytosis,Pediatr Infect Dis J, 2009 Jan;28(1):30-4 13.Niece JA et al (2010), Hemophagocytic lymphohistiocytosis in Texas: observations on ethnicity and race, Pediatric Blood Cancer,2010 Mar;54(3):424-8 14.Ohga S et al (2010),Hematopoietic stem cell transplantation for familial hemophagocytic lymphohistiocytosis and Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in Japan,Pediatric Blood Cancer,2010 Feb;54(2):299-306 15.Ramachandran B, Balasubramanian S, Abhishek N, Ravikumar KG, Ramanan AV,(2011) Profile of hemophagocytic lymphohistiocytosis in children in a tertiary care hospital in Indian Pediatr, 2011 Jan 7;48(1):31-5, Epub 2010 Aug 16 16.Stephan et al (1993), Treatment of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis with antithymocytes globulin, steroids,Blood,1993, 82(8):2319-23 17.Tadokoro R, Okumura A, Nakazawa T, Hara S, Yamakawa Y, Kamata A, Kinoshita K, Obinata K, Shimizu T, Acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion associated with hemophagocytic syndrome Acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion associated with hemophagocytic syndrome,Brain Dev, 2010 Jun;32(6):477-81, Epub 2009 Jun 24 18.Tang YM, (2011),Advances in hemophagocytic lymphohistiocytosis: pathogenesis, early diagnosis/differential diagnosis, and treatment, Scientific World Journal 2011 Mar 22;11:697-708 19.Veerakul G et al (2002),Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis in children: an analysis of etiology and outcome, J Med Association Thai, 2002 Aug; 85 Suppl 2:S 530-41 20.Yoon HS et al (2010),The outcome of hematopoietic stem cell transplantation in Korean children with hemophagocytic lymphohistiocytosis, Pediatric Transplatation, 2010 Sep 1;14(6):735-40, Epub 2010 Jan ... tốt (11 ) (14 )(20).Tuy nhi n, HCTB xem bệnh có tỉ lệ tử vong cao, có nhi u cơng trình sau đúc kết HCTB, đặt vấn đề khảo sát yếu tố liên quan tới tử vong như: yếu tố tuổi, địa, chủng tộc, (13 ) bệnh. .. (0,04 – 0, 71) 0,38 (0,02 – 1, 2) 0, 91 EBV ‡ (22,2) ( 31, 2) 16 (25) 0,923 CMV ‡ (0) (12 ,5) (10 ,9) 0,732 (33,3) (25) (7,8) 0,026 (11 ,1) (0) 10 (15 ,6) 0,265 (11 ,1) (25) (1, 6) 0,004 (11 ,1) (6,2) (3,2)... gian nằm viện lần đầu (ngày) 25 (3 -16 0) Thời gian sốt từ bệnh đến lúc nhập viện (ngày) (1- 120) Thời gian sốt từ bệnh đến lúc chẩn đoán (ngày) 14 (6 -12 1) Gan to 91 (93,8) Gan lách to 71 (73,2)