Bài viết trình bày đánh giá hiệu quả của Tocilizumab trong điều trị viêm khớp thiếu niên tự phát (VKTNTP) kháng trị ở trẻ em tại bệnh viện Nhi đồng 2 trong thời gian từ tháng 1/2008 đến tháng 4/2016.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số * 2017 Nghiên cứu Y học NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA TOCILIZUMAB TRONG BỆNH VIÊM KHỚP THIẾU NIÊN TỰ PHÁT KHÁNG TRỊ TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG TỪ THÁNG 1/2008 ĐẾN THÁNG 4/2016 Đặng Thị Ngọc Diễm*, Nguyễn Thị Thanh Lan* TÓM TẮT Mục tiêu: Đánh giá hiệu Tocilizumab điều trị viêm khớp thiếu niên tự phát (VKTNTP) kháng trị trẻ em bệnh viện Nhi đồng thời gian từ tháng 1/2008 đến tháng 4/2016 Phương pháp nghiên cứu: Mô tả loạt ca với 29 trường hợp VKTNTP kháng trị dùng Tocilizumab theo dõi đáp ứng sau 3, 6, 12, 18, 24 tháng dựa thang điểm JADAS-27 bệnh viện Nhi đồng từ tháng 1/2008 đến tháng 4/2016 Kết quả: Tỉ lệ VKTNTP kháng trị 4,7%, tỉ lệ nữ/nam 2,2/1, tuổi khởi phát trung bình 6,2 ± 3,2 tuổi, thời gian từ lúc chẩn đoán đến lúc kháng trị 28 ± 28,2 tháng Thể lâm sàng chủ yếu đa khớp hệ thống, với đa khớp ưu thế, chiếm 75,8%; số khớp viêm trung bình 7,2 ± 4,9 khớp, khớp gối, cổ chân, cổ tay, khớp bàn ngón khớp bị ảnh hưởng nhiều VS trung bình thời điểm kháng trị 70,3 ± 35,1 mm, IL6 cytokine tăng chủ đạo, RF(+) 13,8% bệnh nhi, ANA(+) 10,3% bệnh nhi, đa số bệnh nhân tổn thương xương giai đoạn II, III theo Steinbrocker, chiếm 89,3% Tất bệnh nhân có hoạt tính bệnh (HTB) nặng theo thang điểm JADAS-27, với điểm số trung bình 23,3 ± điểm thời điểm kháng trị Sau điều trị với Tocilizumab tháng thứ 6, 100% bệnh nhi đạt cải thiện HTB theo JADAS-27 Trước điều trị, hầu hết bệnh nhân dùng corticoid với liều cao, trung bình 0,8 ± 0,9 mg/kg/ngày; sau điều trị với Tocilizumab, 55,2% bệnh nhi ngưng corticoid, thời điểm ngưng corticoid trung bình 12 ± 7,8 tháng Tác dụng phụ Tocilizumab thường gặp viêm nhiễm hơ hấp (12,5%),rối loạn tiêu hóa (10%) Các tác dụng phụ nặng phải ngưng điều trị hay gây tử vong sốc phản vệ nhiễm trùng nặng, chiếm tỉ lệ 6,6% (2 trường hợp) 6,2% (1 trường hợp) Không ghi nhận biến chứng buộc phải ngưng điều trị khác lao, viêm gan siêu vi, thủng loét dày – ruột Kết luận: Tất bệnh nhân có HTB nặng thời điểm kháng trị theo JADAS-27, 100% bệnh nhân đạt cải thiện HTB sau tháng thứ điều trị với Tocilizumab Các tác dụng phụ Tocilizumab kiểm sốt được, thường khơng nguy hiểm tính mạng, tự hồi phục Từ khóa: Viêm khớp thiếu niên tự phát kháng trị, Tocilizumab, JADAS-27 ABSTRACT RESULTS OF REFRACTORY JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS TREATMENT WITH TOCILIZUMAB AT CHILDREN’S HOSPITAL FROM JANUARY 2008 TO APRIL 2016 Dang Thi Ngoc Diem, Nguyen Thi Thanh Lan * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement of Vol 21 - No - 2017: 300 - 308 Objectives: To assess the effectiveness of Tocilizumab in treating refractory juvenile idiopathic arthritis (JIA) at Children’s Hospital from January 2008 to April 2016 Methods: Case series 29 refractory JIA cases were treated with Tocilizumab and evaluated after 3, 6, 12, 18, 24 months, based on JADAS-27 scale at Children’s Hospital from January 2008 to April 2016 * Bộ môn Nhi, Đại học Y Dược Tp Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: Đặng Thị Ngọc Diễm 300 ĐT: 0938078293 Email: ngocdiem121188@gmail.com Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số * 2017 Nghiên cứu Y học Results: Rate of refractory JIA was 4.7%, girl/boy ratio was 2.2 / 1, the average onset age was 6.2 ± 3.2 years, time from diagnosis to resistance was 28 ± 28.2 months Major clinical types were polyarticular JIA and systemic JIA in with polyarticular JIA was more common, accounting for 75.8% The average active joint count (AJC) was 7.2 ± 4.9 joints; knee, ankle, wrist, finger joint goals were the most affected joints Average VS was 70.3 ± 35.1 mm, IL6 was a key cytokine, RF was (+) in 13.8% of patients, ANA was (+) in 10.3% of patients The majority of patients (89.3%) had phase II, III bone lesions according to Steinbrocker All patients had severe disease activity based on JADAS-27 scale, with the average score was 23.3 ± point, at the time of treatment resistance After 6month treatment with Tocilizumab, 100% of patients achieved improvement in disease activity according to JADAS-27 Before treatment, most patients were treated with high-dose corticosteroid, average dose was 0.8 ± 0.9 mg/kg/day; after 12 ± 7.8 months treatment with Tocilizumab, 55.2% of patients were discontinued corticosteroids Common side effects of Tocilizumab were respiratory infections (12.5%), dyspepsia (10%) Serious side effects of treatment which lead to discontinue were fatal anaphylaxis 6.6% (2 cases) and serious infections, 6.2% (1 case) No other complications forced to stop treatment, such as tuberculosis, hepatitis, gastrointestinal ulcer perforation had been reported Conclusions: All patients in our research had severe disease activity at the time of treatment resistance according JADAS-27, 100% of patients achieved improvement in disease activity after months being treated with Tocilizumab The side effects of Tocilizumab can be controlled, not life-threatening, and self-recovery Key words: Refractory juvenile idiopathic arthritis, JADAS-27, Tocilizumab dùng Tocilizumab điều trị viêm khớp ĐẶT VẤN ĐỀ thiếu niên tự phát kháng trị thể hệ thống(11), năm Viêm khớp thiếu niên tự phát (VKTNTP) 2013 dùng điều trị cho thể đa khớp trẻ bệnh khớp mạn phổ biến trẻ em Bệnh em(5) Tại Việt Nam, trẻ em bị VKTNTP kháng định nghĩa theo Hiệp hội thấp khớp học trị, Tocilizumab dùng cho thấy có quốc tế (ILAR) viêm khớp không rõ nguyên hiệu thời gian đầu theo dõi(10) Tuy nhân khởi phát trước 16 tuổi kéo dài nhiên, theo dõi tác dụng phụ đánh giá tuần sau loại trừ nguyên nhân khác đáp ứng thời gian sau chưa ghi gây viêm khớp mạn Hầu hết bệnh nhân viêm nhận nghiên cứu Chúng tiến hành khớp thiếu niên thể hệ thống thể đa khớp cần nghiên cứu nhằm đánh giá hiệu phải phối hợp thêm nhóm thuốc điều trị Tocilizumab nhóm bệnh nhân VKTNTP kháng hay nhóm thuốc làm thay đổi diễn tiến bệnh trị bệnh viện Nhi đồng thời điểm sau (DMARDs) với NSAIDs và, glucocorticoid điều trị 3, 6, 12, 18 tháng sau 24 tháng dựa Những bệnh nhân không đáp ứng với phác đồ thang điểm JADAS-27 số cận lâm điều trị chuẩn bậc thứ hai (DMARDs, sàng khác Từ đó, có sở để can thiệp sớm Corticoid tồn thân), có đáp ứng lệ LPSH cho nhóm bệnh nhân VKTNTP kháng trị thuộc Corticoid xem kháng trị(3) Trên giới, có nhiều nghiên cứu đặc điểm nhóm VKTNTP kháng trị, đặc biệt liệu pháp sinh học (LPSH) điều trị thuốc ức chế TNF-alpha, kháng interleukin (Tocilizumab) Các thuốc ức chế TNF-alpha chứng minh hiệu điều trị VKTNTP kháng trị, sử dụng rộng rãi giới Từ năm 2011, quan quản lý thuốc thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp nhận Nhi Khoa Với mục tiêu nghiên cứu cụ thể bao gồm Xác định tỉ lệ đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng cận lâm sàng nhóm viêm khớp thiếu niên tự phát kháng trị trước điều trị với Tocilizumab So sánh số hoạt tính bệnh dựa thang điểm JADAS-27 trước sau điều trị Tocilizumab 3, 6, 12, 18 tháng sau 24 tháng 301 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số * 2017 Xác định tỉ lệ tác dụng phụ trình điều trị với Tocilizumab ĐỐITƯỢNG–PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Phương pháp nghiên cứu bạch cầu trung tính < 2000/mm3, tiểu cầu < 100 000/mm3, ALT hay AST > 1,5 lần giới hạn giới hạn bình thường theo tuổi, bệnh nhân suy thận, tổn thương phổi mạn tính Nội dung nghiên cứu Mơ tả loạt ca Đối tượng nghiên cứu Tất trẻ nhập viện vào khoa Tim mạch bệnh viện Nhi đồng 2, chẩn đoán VKTNTP (tiêu chuẩn ILAR), có biểu kháng trị thời gian nghiên cứu từ tháng 1/2008 đến tháng 4/2016 Cỡ mẫu Trong thời gian nghiên cứu, có 30 trường hợp thỏa tiêu chuẩn kháng trị, đồng ý điều trị với Tocilizumab, số có bé bị sốc phản vệ sau lần truyền nên tiến hành nghiên cứu 29 bé lại Tiêu chuẩn chọn mẫu Tiêu chuẩn đưa vào Tất bệnh nhi thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán VKTNTP thỏa tiêu chuẩn kháng trị, đồng ý điều trị Tocilizumab, thời gian điều trị tối thiểu tháng Tiêu chuẩn loại • Các bệnh án hồ sơ ngoại trú hồi cứu thỏa tiêu chuẩn VKTNTP kháng trị khơng có đầy đủ thơng tin theo mẫu bệnh án soạn sẵn bệnh nhân bỏ tái khám sau hay đợt truyền Actemra • Có chống định Tocilizumab: Phản ứng mẫn với thành phần thuốc • Bệnh nhân kháng trị thuộc nhóm khớp giới hạn • Loại trừ bệnh nhân bị nhiễm trùng, viêm gan B hay C tiến triển, lao, số lượng Tham khảo bệnh án lưu trữ hồ sơ tái khám ngoại trú bệnh nhân VKTNTP đến khám nhập viện vào khoa Tim mạch Bệnh viện Nhi Đồng từ tháng 01/2008 đến tháng 04/2016 Chọn bệnh nhân VKTNTP kháng trị thu thập số liệu bệnh án lưu trữ phiếu tái khám Bệnh viện Nhi Đồng theo mẫu soạn sẵn Thăm khám bệnh nhân vấn bệnh nhân cha mẹ theo bảng câu hỏi soạn sẵn Đánh giá bệnh nhân tái khám định kỳ để truyền thuốc vào thời điểm 3, 6, 12, 18, 24 tháng sau truyền Tocilizumab KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc điểm dân số nghiên cứu Tỉ lệ kháng trị 4,7% Tuổi khởi phát bệnh trung bình 6,2 ± 3,2 Phân bố giới tính với nữ chiếm 69%, nam chiếm 31% Thời gian bệnh 28 ± 28,2 tháng Phân bố thể lâm sàng với nhóm đa khớp RF (-) chiếm 62,1%, nhóm RF (+) chiếm 13,8% nhóm hệ thống chiếm 24,1% Tại thời điểm kháng trị, IL6 TNF- α tăng, với IL-6 cytokine tăng chủ đạo ANA(+), chiếm 10,3%; RF(+), chiếm 13,8% Tổn thương xương theo phân giai đoạn Steinbrocker chủ yếu giai đoạn chiếm 62,1% 27,2% Thay đổi điện di đạm chủ yếu giảm albumin máu (51,7%), tăng α2 globulin (96,5%), giảm A/G (58,6%); tốc độ lắng máu trung bình 70,3 mm, điểm số JADAS-27 trung bình 23,3 điểm Bảng 1: Đặc điểm dân số nghiên cứu N (%) Dịch tễ học Tỉ lệ kháng trị Tỉ lệ điều trị với Tocilizumab Tuổi 302 m ± SD [n(min-max)] 52 (4,7) 30 (2,7) 10,8 ± Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số * 2017 Giới tính: nữ / nam Tuổi khởi phát bệnh Thời gian chẩn đoán bệnh (tháng) Lâm sàng Thể VKTNTP Đa khớp RF(+) Đa khớp RF(-) Hệ thống Số khớp viêm hoạt động Thời gian cứng khớp (phút) Cận lâm sàng TNF-α (pg/ml) IL-6 (pg/ml) Số bệnh nhi tăng TNF-α Số bệnh nhi tăng IL-6 Cytokine chủ đạo ANA (+) RF (+) Tổn thương xương (Steinbrocker) GĐ GĐ GĐ GĐ Thay đổi điện di đạm Albumin giảm α2 globulin tăng A/G giảm Gamma globulin tăng Chỉ số đánh giá HTB: PGA (điểm) PtGA (điểm) VS (mm) AJC (khớp) Tổng điểm JADAS-27 (điểm) Nghiên cứu Y học N (%) 20 (69) / (31) m ± SD [n(min-max)] 6,2 ± 3,2 28 ± 28,2 (13,8) 18 (62,1) (24,1) 7,2 ± 4,9 30 (0-150) 11,8 (3-118) 261 (5,6-1288) 23 (79,3) 24 (82,8) IL6 (10,3) (13,8) (7,2) 18 (62,1) (27,2) (3,4) 15 (51,7) 28 (96,5) 17 (58,6) (31) 5,5 ± 1,4 5,7 ± 1,5 70,3 ± 35,1 7,2 ± 4,9 23,3 ± So sánh hoạt tính bệnh dựa thang điểm JADAS-27 số số cận lâm sàng trước sau điều trị Tocilizumab 3, 6, 12, 18 24 tháng Điểm số thành phần PGA, PtGA, VS, AJC, tổng điểm JADAS-27 giảm dần qua tháng, giảm có ý nghĩa thống kê sau 3, tháng điều trị với Tocilizumab, p < 0,001 Từ tháng thứ 6, điểm số thành phần khác khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) T0 T3 T6 PGA (điểm) 5,5 ± 1,4 2,31* 0,7* PtGA (điểm) 5,7 ± 1,5 2,9* 1,4* VS (mm) 70,3±35,1 32,9* 26 T12 T18 T24 0,5 0,88 0,9* 1,2 # 0,2 17,8 27,3 25,2 Thay đổi điểm số JADAS-27 Hiệu điểm JADAS-27 tháng 3, 6, 12, 18, 24 Nhi Khoa AJC (khớp) 7,2 ± 4,9 1,1* # 0,5 0,6 0,2 0,2 JADAS-27 23,3 ± 7,32* 2,91* 1,18 2,55 1,73 *: p < 0,001 #: p < 0,05 Bảng 2: So sánh điểm số HTB JADAS-27 qua thời điểm theo dõi so với trước điều trị -16; -20,5; -21; -24; -21,8 điểm, đạt cải thiện bệnh theo 303 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số * 2017 Bulatovic (cải thiện bệnh đạt hiệu số tháng sau so với tháng trước -5,5 điểm, tiến triển xấu hiệu số + 1,7 điểm) Sau tháng thứ 6, 100% bệnh nhi đạt cải thiện HTB so với trước điều trị Tocilizumab Thay đổi Hemoglobin số lượng tiểu cầu qua tháng Bảng 3: Thay đổi Hemoglobin số lượng tiểu cầu T0 T3 T6 T12 T18 T24 Hemoglobin (g%) Tiểu cầu (/mm 11,4 480 000 # 12 370 000* # # 12,7 330 000 12,8 330 000 12,5 430 000 12,6 370 000 #: p < 0,05; *: p < 0,001 Nồng độ hemoglobin sau 3, tháng gia tăng có ý nghĩa thống kê (p< 0,05), tiểu cầu giảm sau tháng có ý nghĩa thống kê (p