NHẬN xét kết QUẢ điều TRỊ và độc TÍNH của PHÁC đồ COG a9961 ở BỆNH NHÂN u NGUYÊN tủy bào từ 3 đến 18 TUỔI

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI -*** - PHẠM THỊ HỒNG NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ ĐỘC TÍNH CỦA PHÁC ĐỒ COG A9961 Ở BỆNH NHÂN U NGUYÊN TỦY BÀO TỪ ĐẾN 18 TUỔI ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2018 BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI -*** - PHẠM THỊ HỒNG NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ ĐỘC TÍNH CỦA PHÁC ĐỒ COG A9961 Ở BỆNH NHÂN U NGUYÊN TỦY BÀO TỪ ĐẾN 18 TUỔI Chuyên ngành: Nhi khoa Mã số: 60720135 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS Trần Đức Hậu HÀ NỘI - 2018 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1:TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3 1.1 U nguyên tủy bào 1.1.1 Lịch sử .3 1.1.2 Dịch tễ .4 1.1.3 Phân loại 1.1.4 Triệu chứng .6 1.1.5 Chẩn đoán .7 1.1.6 Điều trị 1.1.7 Tiên lượng .9 1.2 Phác đồ A9961 12 1.2.1 Các thuốc dùng phác đồ chế tác dụng 12 1.2.2 Phác đồ 12 1.2.3 Độc tính thuốc quan .14 1.2.4 Các tác dụng không mong muốn xạ trị hóa trị báo cáo 22 1.2.5 Thay đổi điều trị có số độc tính thuốc ghi nhận 24 1.3 Các nghiên cứu nước 26 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .28 2.1 Đối tượng nghiên cứu 28 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu 28 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu .28 2.2 Phương pháp nghiên cứu .28 2.3 Chọn mẫu 28 2.4 Các tiêu biến số nghiên cứu 29 2.5 Sơ đồ nghiên cứu 33 2.6 Kĩ thuật công cụ thu thập thông tin 34 2.7 Xử lý số liệu 34 2.8 Dự kiến sai số .34 2.8.1 Sai số hệ thống 34 2.8.2 Sai số ngẫu nhiên 34 2.9 Tính khả thi đề tài 34 2.10 Hạn chế đề tài .35 2.11 Đạo đức nghiên cứu 35 CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ 36 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 36 3.1.1 Tuổi, giới .36 3.1.2 Triệu chứng lâm sàng nhập viện .36 3.1.3 Đặc điểm khối u 37 3.2 Đánh giá kết điều trị .38 3.2.1 Tỷ lệ bệnh nhân tử vong đến thời điểm kết thúc nghiên cứu 38 3.2.2 Tỷ lệ bệnh nhân sống thêm ước lượng đường cong Kaplan - Meier 38 3.2.3 Tỷ lệ tử vong theo mô bệnh học 39 3.2.4 Tỷ lệ tử vong theo phân nhóm nguy 39 3.2.5 Mức độ đáp ứng điều trị bệnh nhân sống 39 3.2.6 Kết phẫu thuật 40 3.2.7 Tỷ lệ bệnh nhân điều trị xạ trị .40 3.2.8 Tỷ lệ bệnh nhân xạ đủ liều 40 3.2.9 Tỷ lệ bệnh nhân điều trị đủ liệu trình hóa chất .40 3.3 Đánh giá tác dụng phụ, mức độ 40 CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 46 4.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 46 4.2 Đánh giá hiệu điều trị 46 4.3 Đánh giá tác dụng không mong muốn 46 DỰ KIẾN KẾT LUẬN 47 DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ .47 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Tuổi theo nhóm tuổi đối tượng nghiên cứu 36 Bảng 3.2 Các triệu chứng lâm sàng thời điểm nhập viện 37 Bảng 3.3 Đặc điểm khối u 37 Bảng 3.4 Tỷ lệ tử vong theo mô bệnh học .39 Bảng 3.5 Tỷ lệ tử vong theo phân nhóm nguy 39 Bảng 3.6 Mức độ đáp ứng điều trị bệnh nhân sống 39 Bảng 3.7 Kết phẫu thuật 40 Bảng 3.8 Mức độ nơn theo phân nhóm nguy 40 Bảng 3.9 Mức độ ỉa cháy theo phân nhóm nguy .40 Bảng 3.10 Mức độ viêm loét miệng theo phân nhóm nguy 41 Bảng 3.11 Mức độ đái máu theo phân nhóm nguy 41 Bảng 3.12 Mức độ rụng tóc theo phân nhóm nguy .41 Bảng 3.13 Mức độ khó thở theo phân nhóm nguy 42 Bảng 3.14 Mức độ tăng huyết áp theo phân nhóm nguy .42 Bảng 3.15 Mức độ tăng cân theo phân nhóm nguy .42 Bảng 3.16 Mức độ sụt cân theo phân nhóm nguy .43 Bảng 3.17 Mức độ dị ứng theo phân nhóm nguy 43 Bảng 3.18 Các độc tính ghi nhận cận lâm sàng .43 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ bệnh nhân tử vong đến thời điểm kết thúc nghiên cứu 38 Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ bệnh nhân sống thêm ước lượng đường cong Kaplan -Meier 38 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 U ngun tủy bào Hình 1.2 Hình ảnh mơ bệnh học u ngun tủy bào ĐẶT VẤN ĐỀ U nguyên tủy bào u ác tính phổ biến hệ thần kinh trung ương, chiếm tới 20% u não trẻ em 30 - 40% u não vùng hố sau Bệnh ảnh hưởng đến nhiều lứa tuổi, thường gặp trẻ từ - tuổi U xuất phát từ vùng tiểu não hay hố sau Nguồn gốc coi loại u thần kinh đệm, thuộc nhóm u thần kinh bì nguyên thủy (PNET - primary neuroepidermal tumor) [1] Bệnh có xu hướng di sớm, lên đến 40% số trường hợp lan rộng khoang nhện não thất Nếu chẩn đoán điều trị sớm, bệnh có tiên lượng tốt Phương pháp điều trị phụ thuộc vào lứa tuổi, chia thành hai nhóm nhóm trẻ ≥ tuổi nhóm trẻ < tuổi Ở trẻ ≥ tuổi điều trị bao gồm kết hợp phẫu thuật, hóa trị xạ trị Nhóm bệnh nhân phân loại nguy dựa vào khối lượng khối u lại sau phẫu thuật diện vắng mặt di thành nguy trung bình nguy cao với tỷ lệ sống lâu dài tương ứng khoảng 85% 70% Nhóm trẻ < tuổi điều trị bao gồm phẫu thuật hóa trị, có tiên lượng nghèo nàn [2] Trước đây, sau trẻ mắc bệnh u não chẩn đoán bệnh viện, đa số gia đình xin đưa bệnh nhân để sau tử vong nhà Từ năm 2008, bệnh viện Nhi Trung ương có đủ điều kiện để chẩn đoán điều trị cho trẻ em mắc bệnh u não, số bệnh nhân điều trị ngày tăng lên Từ đến nay, có vài đề tài nghiên cứu đánh giá đặc điểm lâm sàng, kết điều trị u não nói chung số u não cụ thể Như nghiên cứu Trần Văn Học, Nguyễn Thị Thảo, Nguyễn Thanh Liêm cộng năm 2012 nghiên cứu kết điều trị u nguyên tủy bào nói chung [3] Hay nghiên cứu Trần Văn Học 2016 nghiên cứu lâm sàng, mô bệnh học kết điều trị u tiểu não [4] Tuy nhiên chưa có đề tài nghiên cứu đánh giá tác dụng khơng mong muốn q trình điều trị Vì tơi tiến hành đề tài nghiên cứu: “Nhận xét kết điều trị độc tính phác đồ COG A9961 bệnh nhân u nguyên tủy bào từ đến 18 tuổi” với hai mục tiêu: Nhận xét kết điều trị theo phác đồ COG A9961 regimen B bệnh nhân u nguyên tủy bào từ đến 18 tuổi Nhận xét số độc tính q trình điều trị theo phác đồ COG A9961 regimen B bệnh nhân u nguyên tủy bào từ đến 18 tuổi CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 U nguyên tủy bào 1.1.1 Lịch sử U nguyên tủy bào gọi u biểu mô thần kinh nguyên phát vùng hố sau trẻ em, thông báo thể phân loại bệnh đặc biệt Barley Cushing năm 1925 báo cáo 29 bệnh nhân u não tế bào tròn nhỏ nguyên phát, tế bào đậm sắc nhuộm với haematoxylin eosin Trong số 24 bệnh nhân khu trú thùy nhộng tiểu não, lúc đầu coi nhóm nhỏ u thần kinh đệm (glioma) đ.00ược gọi u nguyên bào bọt tiểu não (cerebellar spongioblastoma) Khối u sau đặt tên u nguyên tủy bào (medulloblastoma) [5] U nguyên tủy bào lúc đầu xem nhóm u ngoại bì thần kinh nguyên thủy (primary neuroepidermal tumour - PNET) Sau theo phân loại WHO 2007 u nguyên bào tủy nhóm u phơi U phơi bao gồm u nguyên tủy bào, u ngoại bì thần kinh nguyên thủy thần kinh trung ương, u ác tính dạng vân khơng điển hình (Atypical teratoid rhabdoid tumor – ATRT) [6] A Hình ảnh chụp CHT B Hình ảnh mơ bệnh học Hình 1.1 U ngun tủy bào Theo Peter C Burger (2007) [7] 11 Packer R.J., Cogen P., Vezina G et al (1999) Medulloblastoma: clinical and biologic aspects Neuro-Oncol, 1(3), 232 - 250 12 Aksungur B (2016) Medulloblastoma: Diagnosis, Treatment And Prognosis Luận văn Tiến sĩ Y học, trường Đại học Y Zagreb 13 Dufour C., Beaugrand A., Pizer B et al (2012) Metastatic Medulloblastoma in Childhood: Chang’s Classification Revisited International Journal of Surgical Oncology 14 Packer R.J., Macdonald T., Vezina G et al (2012) Medulloblastoma and primitive neuroectodermal tumors Handb Clin Neurol, 105, 529 - 548 15 Rutkowski S., von Hoff K., Emser A cộng (2010) Survival and Prognostic Factors of Early Childhood Medulloblastoma: An International Meta-Analysis J Clin Oncol, 28(33), 4961 - 4968 16 Gurney J.G., Kadan-Lottick N.S., Packer R.J et al (2003) Endocrine and cardiovascular late effects among adult survivors of childhood brain tumors: Childhood Cancer Survivor Study Cancer, 97(3), 663 - 673 17 Packer R.J., Gurney J.G., Punyko J.A et al (2003) Long-term neurologic and neurosensory sequelae in adult survivors of a childhood brain tumor: childhood cancer survivor study J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 21(17), 3255 - 3261 18 Mueller S., Fullerton H.J., Stratton K et al (2013) Radiation, Atherosclerotic Risk Factors and Stroke Risk in Survivors of Pediatric Cancer: a Report from the Childhood Cancer Survivor Study Int J Radiat Oncol Biol Phys, 86(4), 649 - 655 19.B Morris, S Partap et al (2009) Cerebrovascular disease in childhood cancer survivors Neurology, 73(22), 1906 - 1913 20 Packer R.J., Zhou T., Holmes E et al (2013) Survival and secondary tumors in children with medulloblastoma receiving radiotherapy and adjuvant chemotherapy: results of Children’s Oncology Group trial A9961 Neuro-Oncol, 15(1), 97 - 103 21 Trobaugh-Lotrario A.D., Smith A.A., and Odom L.F (2003) Vincristine neurotoxicity in the presence of hereditary neuropathy Med Pediatr Oncol, 40(1), 39 - 43 22 Legha S.S (1986) Vincristine neurotoxicity Pathophysiology and management Med Toxicol, 1(6), 421 - 427 23 Li Y., Womer R.B., and Silber J.H (2004) Predicting cisplatin ototoxicity in children: the influence of age and the cumulative dose Eur J Cancer Oxf Engl 1990, 40(16), 2445 - 2451 24 Yock et al (2016) Long-term toxic effects of proton radiotherapy for paediatric medulloblastoma: a phase single-arm study Lancel Oncol, 7(3):287 - 298 PHỤ LỤC I BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I Hành Họ tên:…………………………………………………………………… Mã số bệnh án:……………………………………………………………… Ngày sinh (dương lịch):……………………………………………………… Giới tính: Nam Nữ Dân tôc.:……………………………………………………………………… Địa chỉ:……………………………………………………………………… Ngày vào viện:………………………………………………………………… Ngày viện:………………………………………………………………… Điện thoại liên hệ :…………………………………………………………… II Một số đặc điểm lâm sàng đánh giá kết điều trị Tuổi mắc bệnh (được tính từ lúc sinh đến thời điểm chẩn đoán xác định bệnh): tuổi ( .tháng) ( năm) Thời gian từ khởi phát đến nhập viện lần đầu: ngày Các triệu chứng thời điểm chẩn đoán: Triệu chứng Triệu chứng Có Có Khơng Không Nôn Đau đầu Hội chứng tiểu não Phù gai thị Liệt dây thần kinh sọ Liệt chi Rối loạn tri giác Nhìn đơi Co giật Nghẹo cổ Đầu to Dấu hiệu Babinski Rung giật nhãn cầu Đường kính TB khối u: mm Giãn NT: Có Khơng Nếu có: 5a Mức độ giãn: Giãn nhẹ Giãn vừa 3.Giãn rộng 6.Xâm lấn thân não 1.Có 2.Khơng 3.Khơng xác định Khơng Khơng xác định Di tuỷ sống: Có Phẫu thuật đặt van NT – OB: Có Khơng Nếu có: 8a Thời gian từ nhập viện đến đặt van NT – OB:………………… 8b Thời điểm đặt van NT - OB: Trước PT cắt u Sau PT cắt u 8c Nhiễm trùng sau đặt van NT – OB: Có Khơng Phẫu thuật cắt u: Có Nếu có Khơng 9a Thời gian từ nhập viện đến phẫu thuật cắt u: …………………… 9b Số lần phẫu thuật cắt u: lần 9c Kết phẫu thuật: Hết u Còn phần u 3.Như trước PT Khơng xác định Nếu không phẫu thuật: 9d Lý không phẫu thuật: Khơng thể phẫu thuật Gia đình xin không PT Lý khác 10 Kết mô bệnh học: Có Khơng Nếu có: 11a Xếp loại mô bệnh học Cổ điển Xơ nốt Tế bào lớn bất thục sản Thể nốt lan rộng 11 Phân nhóm nguy cơ: Nguy trung bình Nguy cao 12 Điều trị xạ: Có Khơng 12a Nếu có: Xạ dở dang Xạ hết liều 12b Nếu xạ dở dang: Do tai biến 12c Nếu không xạ: Do phác đồ Do tình trạng BN Do gia đình Do tình trạng BN 13 Điều trị hố chất: Có Do gia đình Khơng 13a Liệu trình Đủ liều Dở dang Nếu dở dang 13b Lý Tử vong Nặng lên GĐ 14 Thay đổi khối u sau trình xạ trị hóa trị: u sau phẫu thuật hết sau xạ, hóa chất nhỏ đi, không thay đổi, tiến triển lên (thất bại) 15 Tình trạng nay: Sống Tử vong Mất liên lạc Nếu tử vong: 15a Ngày tử vong: / ./ 20 (thời gian từ bắt đầu điều trị đến tử vong – tính ngày) 15b Thời điểm tử vong: Trước phẫu thuật Đang/sau phẫu thuật Đang điều trị xạ Đang điều trị hóa chất Sau điều trị 15c Nguyên nhân tử vong: Không điều trị Liên quan phẫu thuật Điều trị xạ Điều trị hóa chất U tái phát di Khác 16 Mức độ đáp ứng điều trị bệnh nhân sống: Khơng thay đổi Tốt lên Xấu III Đánh giá mức độ độc tính theo bảng mức độ độc tính hiệp hội ung thư Hoa Kì : Tuần :…………………………………… .…………………… Mức độ độc tính Nơn khơng lần / 24h 2-5lần/ 6-10 24h 24h lần/ >10 lần/ 24h, yêu cầu hỗ trợ cha mẹ Giá trị Ỉa chảy Không Tăng 2-3 Tăng lần/ ngày 4-6 7-9 lần/ ≥10 lần/ ngày/ ngày, phân ngày, lần/ / đại tiện toan/ đau phân máu/ đêm/ đau bụng cần hỗ trợ quặn bụng từ cha mẹ nhiều Giá trị Viêm lt khơng Lt khơng ban đỏ Ban đỏ Đòi hỏi miệng đau, đỏ da/ đau, phù đau, phù phải tiêm đau nhẹ loét nề/ loét truyền nề/ hỗ trợ ăn ăn đường ruột Giá trị Đái máu- không Đái máu vi Đái máu Đái máu Yêu HC niệu thể thể, đại thể+ phải truyền đại khơng cục Giá trị Rụng tóc khơng Rụng tóc Rụng vón cục tóc - cầu máu - nhiều/ tồn tóc Giá trị Khó thở khơng Khơng Khó triệu chứng, sức thở Khó gắng thở Khó thở hoạt động bình nghỉ ngơi CNHH thường bình thường Giá trị Tăng huyết không Không HA tăng Tăng huyết Tăng huyết áp triệu dai dẳng áp chứng,HA 20 điều trị tăng thoáng mmHg so cần áp phát kịch qua 20 với GHBT mmHg so với GHBT >150/100 không cần >150/100, điều trị không cần điều trị Giá trị Tăng cân Giá trị Sụt cân Giá trị Dị ứng - 10.0-19.9% 20.0% - - - 10.0-19.9% 20.0% - - không Ban da Mề đay, Bệnh thời, sốt < sốt ≥ huyết 38oC 38oC, thắt Giá trị Mức độ độc tính Giá trị Bạch cầu 4.0 Giá trị Bạch cầu hạt 2.0 Giá trị Bạch cầu 2.0 lympho Giá trị Tiểu cầu co thanh, phế thắt Sốc vệ co phế quản nhẹ quản 3.0-3.9 2.0-2.9 1.0-1.9 3.0- 1.5×GHD 3.0×GHD 6.0×GHD 10 g/l GHBT >GHD2.5×GHD GHBT >GHD- khơng >3.0GHD >20.0GHD >6.0×GHD Hội chứng thận hư Giá trị fibrinogen GHBT 0.990.75×N Giá trị Prothrombin GHBT PT (s) Giá trị APTT 1.25×N 1.1GHBT 1.01- 1.01- 1.66×N 0.74- 0.49- 0.24×N 0.50×N 0.25×N 1.26- 1.51- 1.5×N 2.00×N 1.67- 2.34- 2.33×N 3.00×N >2.00×N >3.00×N Giá trị PHỤ LỤC II Bảng: Phân loại mức độ biến chứngvề lâm sàng theo bảng độc tính Hiệp hội ung thư Hoa Kì Mức độ độc tính Nơn không 1 lần / 24h 2-5lần/ 24h 6-10 24h lần/ >10 lần/ 24h, yêu cầu hỗ trợ cha mẹ Ỉa chảy Không Tăng từ 2-3 Tăng từ 4-6 Tăng từ 7- ≥10 lần/ ngày lần/ ngày/ lần/ lần/ ngày, / đại tiện đêm/ ngày, phân phân máu/ đau quặn toan/ đau cần hỗ trợ bụng bụng từ cha mẹ Viêm loét không nhiều Lt khơng ban đỏ đau, Ban đỏ Đòi miệng đau, đỏ da/ phù nề/ loét đau, phù phải đau nhẹ lt truyền ăn nề/ hỏi tiêm khơng thể hỗ trợ Đái máu- không ăn Đái máu vi Đái máu đại Đái đường ruột máu Yêu cầu HC niệu thể thể, thể+ phải truyền Rụng tóc cục Rụng vón cục tóc - nhiều/ Rụng tóc Khó thở khơng khơng khơng đại tồn tóc Khơng triệu Khó thở Khó chứng, gắng sức CNHH bình Tăng huyết áp khơng thở Khó động bình nghỉ ngơi dẳng 20 huyết tăng thoáng mmHg qua 20 với mmHg với thở hoạt thường thường Không triệu HA tăng dai Tăng chứng,HA máu - so cần GHBT trị so GHBT >150/100 không >150/100, điều trị cần Tăng huyết áp áp điều phát kịch không Tăng cân Sụt cân Dị ứng không cần điều trị 10.0-19.9% 20.0% 10.0-19.9% 20.0% Ban da Mề đay, sốt Bệnh Sốc thời, sốt < ≥ 38oC, co huyết vệ 38oC thắt quản nhẹ phế thanh, co thắt quản phế phản Bảng: Phân loại mức độ biến chứngvề xét nghiệm theo bảng độc tính Hiệp hội ung thư Hoa Kì Mức độ độc tính Bạch cầu 4.0 Bạch cầu hạt 2.0 Bạch cầu 2.0 lympho Tiểu cầu Hemoglobin Bilirubin Transamine (GOT,GPT) Creatinine Protein niệu fibrinogen Prothrombin time: PT (s) APTT 3.0-3.9 1.5-1.9 1.5-1.9 2.0-2.9 1.0-1.4 1.0-1.4 1.0-1.9 0.5-0.9 0.5-0.9 5.0- >20.0GHD GHBT 2.5×GHD >GHD- 5.0×GHD >1.5- 20.0GHD >3.0- >6.0×GH khơng 1.5×GHD 10 g/l D Hội chứng 0.49- thận hư 0.24×N 0.25×N 1.51- >2.00×N 1.01- 1.5×N 1.67- 2.00×N 2.34- >3.00×N 1.66×N 2.33×N 3.00×N GHBT 0.99- 0.74- GHBT 0.75×N 0.50×N 1.1- 1.25 1.26×N GHBT Bảng: Bảng giá trị hemoglobin theo lứa tuổi áp dụng bệnh viện Nhi trung ương Hb (g/dl) TB -2SD Cuống rốn (mới sinh) 16,0 13,5 1-3 ngày(máu mao mạch) 18,5 14,5 tuần 17,5 13,5 tuần 16,5 12,5 tháng 14,0 10,0 tháng 11,5 9,0 3-6 tháng 11,5 9,5 0,5-2 tuổi 12,0 10,5 2-6 tuổi 12,5 11,5 6-12 tuổi 13,5 11,5 Nữ 14,0 12,0 Nam 14,5 13,0 12-18 tuổi Giá trị khoảng tham chiếu xét nghiệm sinh hóa bệnh viện Nhi trung ương: Bảng: Giá trị khoảng tham chiếu xét nghiệm sinh hóa bệnh viện Nhi trung ương: ST Xét nghiệm Tuổi Giá trị bình thường T Bilirubin trực tiếp AST (GOT) ALT (GPT) Creatinine – tuổi