NHẬN xét kết QUẢ điều TRỊ và độc TÍNH của PHÁC đồ COG a9961 ở BỆNH NHÂN u NGUYÊN tủy bào từ 3 đến 18 TUỔI

PHẠM THỊ HỒNG NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ ĐỘC TÍNH CỦA PHÁC ĐỒ COG A9961 Ở BỆNH NHÂN U NGUYÊN TỦY BÀO TỪ 3 ĐẾN 18 TUỔI ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC... Vì vậytôi tiến hành đề tài ng

PHẠM THỊ HỒNG

NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ ĐỘC TÍNH CỦA PHÁC ĐỒ COG A9961 Ở BỆNH NHÂN

U NGUYÊN TỦY BÀO TỪ 3 ĐẾN 18 TUỔI

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHẠM THỊ HỒNG

NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ ĐỘC TÍNH CỦA PHÁC ĐỒ COG A9961 Ở BỆNH NHÂN

U NGUYÊN TỦY BÀO TỪ 3 ĐẾN 18 TUỔI

Chuyên ngành: Nhi khoa

Mã số: 60720135

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

TS Trần Đức Hậu

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1:TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 U nguyên tủy bào 3

1.1.1 Lịch sử 3

1.1.2 Dịch tễ 4

1.1.3 Phân loại 4

1.1.4 Triệu chứng 6

1.1.5 Chẩn đoán 7

1.1.6 Điều trị 9

1.1.7 Tiên lượng 9

1.2 Phác đồ A9961 12

1.2.1 Các thuốc dùng trong phác đồ và cơ chế tác dụng 12

1.2.2 Phác đồ 12

1.2.3 Độc tính của từng thuốc trên các cơ quan 14

1.2.4 Các tác dụng không mong muốn trong xạ trị và hóa trị đã được báo cáo 22

1.2.5 Thay đổi điều trị khi có một số độc tính của thuốc được ghi nhận.24 1.3 Các nghiên cứu trong và ngoài nước 26

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.1 Đối tượng nghiên cứu 28

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu 28

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu 28

2.2 Phương pháp nghiên cứu 28

2.3 Chọn mẫu 28

2.4 Các chỉ tiêu và biến số nghiên cứu 29

2.5 Sơ đồ nghiên cứu 33

2.6 Kĩ thuật và công cụ thu thập thông tin 34

2.8.1 Sai số hệ thống 34

2.8.2 Sai số ngẫu nhiên 34

2.9 Tính khả thi của đề tài 34

2.10 Hạn chế của đề tài 35

2.11 Đạo đức nghiên cứu 35

CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ 36

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 36

3.1.1 Tuổi, giới 36

3.1.2 Triệu chứng lâm sàng khi nhập viện 36

3.1.3 Đặc điểm khối u 37

3.2 Đánh giá kết quả điều trị 38

3.2.1 Tỷ lệ bệnh nhân tử vong đến thời điểm kết thúc nghiên cứu 38

3.2.2 Tỷ lệ bệnh nhân sống thêm ước lượng trên đường cong Kaplan - Meier 38

3.2.3 Tỷ lệ tử vong theo mô bệnh học 39

3.2.4 Tỷ lệ tử vong theo phân nhóm nguy cơ 39

3.2.5 Mức độ đáp ứng điều trị ở bệnh nhân còn sống 39

3.2.6 Kết quả phẫu thuật 40

3.2.7 Tỷ lệ bệnh nhân điều trị xạ trị 40

3.2.8 Tỷ lệ bệnh nhân xạ đủ liều 40

3.2.9 Tỷ lệ bệnh nhân điều trị đủ liệu trình hóa chất 40

3.3 Đánh giá các tác dụng phụ, mức độ 40

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 46

4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 46

4.2 Đánh giá hiệu quả điều trị 46

4.3 Đánh giá tác dụng không mong muốn 46

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 47

DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 3.1 Tuổi theo nhóm tuổi của đối tượng nghiên cứu 36

Bảng 3.2 Các triệu chứng lâm sàng tại thời điểm nhập viện 37

Bảng 3.3 Đặc điểm khối u 37

Bảng 3.4 Tỷ lệ tử vong theo mô bệnh học 39

Bảng 3.5 Tỷ lệ tử vong theo phân nhóm nguy cơ 39

Bảng 3.6 Mức độ đáp ứng điều trị ở bệnh nhân còn sống 39

Bảng 3.7 Kết quả phẫu thuật 40

Bảng 3.8 Mức độ nôn theo phân nhóm nguy cơ 40

Bảng 3.9 Mức độ ỉa cháy theo phân nhóm nguy cơ 40

Bảng 3.10 Mức độ viêm loét miệng theo phân nhóm nguy cơ 41

Bảng 3.11 Mức độ đái máu theo phân nhóm nguy cơ 41

Bảng 3.12 Mức độ rụng tóc theo phân nhóm nguy cơ 41

Bảng 3.13 Mức độ khó thở theo phân nhóm nguy cơ 42

Bảng 3.14 Mức độ tăng huyết áp theo phân nhóm nguy cơ 42

Bảng 3.15 Mức độ tăng cân theo phân nhóm nguy cơ 42

Bảng 3.16 Mức độ sụt cân theo phân nhóm nguy cơ 43

Bảng 3.17 Mức độ dị ứng theo phân nhóm nguy cơ 43

Bảng 3.18 Các độc tính ghi nhận được trên cận lâm sàng 43

Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ bệnh nhân tử vong đến thời điểm kết thúc nghiên cứu 38Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ bệnh nhân sống thêm ước lượng trên đường cong Kaplan

-Meier 38

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 U nguyên tủy bào 3Hình 1.2 Hình ảnh mô bệnh học của u nguyên tủy bào 5

ĐẶT VẤN ĐỀ

U nguyên tủy bào là u ác tính phổ biến nhất ở hệ thần kinh trung ương,chiếm tới 20% u não ở trẻ em và 30 - 40% u não ở vùng hố sau Bệnh có thểảnh hưởng đến nhiều lứa tuổi, nhưng thường gặp nhất là trẻ từ 5 - 9 tuổi Uxuất phát từ vùng tiểu não hay hố sau Nguồn gốc được coi như là một loại uthần kinh đệm, thuộc nhóm u thần kinh bì nguyên thủy (PNET - primaryneuroepidermal tumor) [1]

Bệnh có xu hướng di căn sớm, lên đến 40% số trường hợp lan rộng rakhoang dưới nhện và não thất Nếu được chẩn đoán điều trị sớm, bệnh có tiênlượng khá tốt Phương pháp điều trị phụ thuộc vào lứa tuổi, chia thành hainhóm nhóm trẻ ≥ 3 tuổi và nhóm trẻ < 3 tuổi Ở trẻ ≥ 3 tuổi điều trị bao gồm

sự kết hợp của phẫu thuật, hóa trị và xạ trị Nhóm bệnh nhân này được phânloại nguy cơ dựa vào khối lượng của khối u còn lại sau phẫu thuật và sự hiệndiện hoặc vắng mặt của di căn thành nguy cơ trung bình và nguy cơ cao với tỷ

lệ sống lâu dài tương ứng khoảng 85% và 70% Nhóm trẻ < 3 tuổi điều trị baogồm phẫu thuật và hóa trị, có tiên lượng nghèo nàn hơn [2]

Trước đây, sau khi trẻ mắc bệnh u não được chẩn đoán tại các bệnhviện, đa số các gia đình xin đưa bệnh nhân về để rồi sau đó tử vong tại nhà

Từ năm 2008, bệnh viện Nhi Trung ương đã có đủ điều kiện để chẩn đoán vàđiều trị cho trẻ em mắc bệnh u não, số bệnh nhân được điều trị ngày càng tănglên Từ đó đến nay, đã có một vài đề tài nghiên cứu đánh giá đặc điểm lâmsàng, kết quả điều trị của u não nói chung và một số u não cụ thể Như nghiêncứu của Trần Văn Học, Nguyễn Thị Thảo, Nguyễn Thanh Liêm và cộng sựnăm 2012 nghiên cứu về kết quả điều trị của u nguyên tủy bào nói chung [3].Hay nghiên cứu của Trần Văn Học 2016 nghiên cứu về lâm sàng, mô bệnhhọc và kết quả điều trị u tiểu não [4] Tuy nhiên chưa có đề tài nghiên cứu nào

đánh giá về các tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị Vì vậy

tôi tiến hành đề tài nghiên cứu: “Nhận xét kết quả điều trị và độc tính của phác đồ COG A9961 ở bệnh nhân u nguyên tủy bào từ 3 đến 18 tuổi” với

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 U nguyên tủy bào

1.1.1 Lịch sử

U nguyên tủy bào còn gọi là u biểu mô thần kinh nguyên phát ở vùng hốsau của trẻ em, được thông báo như một thể trong phân loại bệnh đặc biệt doBarley và Cushing năm 1925 báo cáo 29 bệnh nhân u não tế bào tròn nhỏnguyên phát, tế bào đậm sắc khi nhuộm với haematoxylin và eosin Trong sốnày 24 bệnh nhân khu trú tại thùy nhộng tiểu não, lúc đầu được coi như nhómnhỏ của u thần kinh đệm (glioma) đ.00ược gọi là u nguyên bào bọt tiểu não(cerebellar spongioblastoma) Khối u này sau đó được đặt tên là u nguyên tủybào (medulloblastoma) [5]

U nguyên tủy bào lúc đầu được xem như một nhóm của u ngoại bì thầnkinh nguyên thủy (primary neuroepidermal tumour - PNET) Sau đó theophân loại của WHO 2007 u nguyên bào tủy là một nhóm của u phôi U phôibao gồm u nguyên tủy bào, u ngoại bì thần kinh nguyên thủy của thần kinhtrung ương, và u ác tính dạng cơ vân không điển hình (Atypical teratoidrhabdoid tumor – ATRT) [6]

A Hình ảnh chụp CHT B Hình ảnh mô bệnh học

Hình 1.1 U nguyên tủy bào

Theo Peter C Burger (2007) [7]

1.1.2 Dịch tễ

U nguyên tủy bào là u ác tính phổ biến nhất ở hệ thần kinh trung ương,chiếm tới 20% u não ở trẻ em và 30 - 40% u não ở vùng hố sau Bệnh có thểảnh hưởng đến nhiều lứa tuổi, nhưng thường gặp nhất là trẻ từ 5 - 9 tuổi [1]

Tỉ lệ mắc u nguyên tủy bào là 1,5 - 2 trường hợp trên 100.000 dân, với

350 trường hợp mới mắc tại Hoa Kì mỗi năm

Nguyên nhân còn chưa rõ ràng Một nhóm nhỏ bệnh nhân có đột biếndòng mầm của gen ức chế khối u như trong hội chứng Gorlin, Turcort, hộichứng Nevi mụn nước cao su xanh (blue rubber bleb nevus syndrome),Rubinstein-Taybi

Tỉ lệ mắc bệnh không khác nhau giữa các chủng tộc

Phổ biến ở nam giới hơn so với nữ giới (1,5 : 1) Nam giới cũng cókhuynh hướng tiên lượng kém hơn [8]

1.1.3 Phân loại

Theo WHO 2007, dựa trên mức độ ác tính của tế bào u, phân chia u nãolàm 4 độ (độ I, độ II, độ III, độ IV) U nguyên tủy bào thuộc độ IV

Độ I: U phát triển chậm, phẫu thuật lấy hết u sẽ cho kết quả tiên lượng tốt.

Độ II: U phát triển lan toả, tỷ lệ tái phát cao, thời gian sống thường trên

nơ hoa hồng thần kinh Homer-Wright (mũi tên)

- Thể xơ nốt: Thể nốt bao gồm các cấu trúc nốt nhạt màu (được gọi làđảo nhạt) với các mẫu phân biệt với mô não xung quanh bởi dày đặc các tếbào với chất nhiễm sắc đậm (mũi tên) Các cấu trúc nốt sần này tạo ra mộtmạng lưới sợi dày đặc, được gọi là vùng xơ hóa

- Thể tế bào lớn bất thục sản: Thể tế bào lớn bất thục sản được đặc trưngbởi các tế bào đa dạng về hình dạng, kích thước, nhân to, chất nhiễm sắc đậmkhông đều nhau (mũi tên) Tế bào khối u phân bào mạnh, chen chúc nhau, cónhiều tế bào hoại tử

- Thể nốt lan rộng: Thể nốt lan rộng là cấu trúc dạng thùy múi với cácvùng rộng lớn, kéo dài không có chất lưới giữa các nốt (mũi tên) Vùng giữacác nốt bao gồm các tế bào tròn nhỏ giống tế bào thần kinh trên nền xơ

Hình 1.2 Hình ảnh mô bệnh học của u nguyên tủy bào [9].

c Thể tế bào lớn bất thục sản d Thể nốt lan rộng

1.1.4 Triệu chứng

1.1.4.1 Hội chứng tăng áp lực nội sọ

U nguyên tủy bào phát sinh phổ biến nhất từ vùng thùy nhộng tiểu não,nên các triệu chứng thần kinh do khối u này phát triển lan vào não thất IV gâytắc lưu thông dịch não tủy và sự thâm nhiễm mô tiểu não Khoảng 2/3 bệnhnhân có dấu hiệu tế bào u lan vào màng não khi được chẩn đoán [10]

Thời gian từ khi xuất hiện triệu chứng đến khi được chẩn đoán thường là

2 tháng hoặc ít hơn

Triệu chứng phổ biến nhất của u nguyên tủy bào là các dấu hiệu tăng áplực nội sọ không đặc hiệu và không có liệt khu trú Phù gai thị, nhức đầu, nôn(thường nôn nhiều vào buổi sáng) và thất điều chiếm đến 90% số trường hợpCác triệu chứng của tăng áp lực nội sọ liên quan đến tuổi của bệnh nhân Ở trẻnhỏ bao gồm sự thờ ở, khó chịu, nôn nhiều và giảm tương tác với mọi thứxung quanh Trẻ lớn hơn và người lớn thường phàn nàn về đau đầu, nhất làkhi thức dậy vào buổi sáng Đầu to, rộng đường nối khớp, thóp phồng và dấuhiệu mặt trời lặn là biểu hiện đặc trưng ở trẻ rất nhỏ tuổi

Song thị có thể thứ phát do liệt dây thần kinh sọ số VI hoặc do khối u dicăn vào thân não

Nhìn mờ là triệu chứng phổ biến do hậu quả của phù gai thị [8]

1.1.4.2 Hội chứng tiểu não

Phổ biến nhất ở trẻ em, khối u thường liên quan đến thùy nhộng tiểu não vàgây mất cân bằng dáng đi hay gặp hơn là các rối loạn vận động ở một phía cơthể Trẻ đi không vững, với khuynh hướng ngã về phía sau hoặc phía trước

Sự nghiêng đầu về một phía và dấu hiệu cứng gáy, gây ra bởi kích thíchmàng não, là biến chứng của thoát vị hạnh nhân tiểu não Ngoài ra, dấu hiệunghiêng đầu về một phía có thể do khối u chèn ép dây thần kinh ròng rọc (dây

IV) nhưng nguyên nhân này thường không phổ biến.

Rung giật nhãn cầu có thể gặp trong một vài trường hợp, nhưng không đặchiệu

1.1.4.3 Sự di căn màng mềm

Mặc dù, tỷ lệ khá thường gặp là sự xâm lấn lan tỏa màng mềm ở lúc chẩnđoán Hầu hết bệnh nhân này không có triệu chứng đặc hiệu, có thể quy cho tổnthương màng mềm Đôi khi bệnh nhân có đau lưng, hoặc đau rễ thần kinh dokhối u lan đến.Một số triệu chứng xâm lấn màng nhện như co giật, thiếu sót thầnkinh cục bộ, yếu vận động và chèn ép dây tủy thường hiếm gặp [11]

Đôi khi, khối u có biểu hiện chảy máu làm cho dễ dẫn đến tình trạng mấttri giác và hôn mê

không điển hinh (atypical teratoid rhabdoid tumor – ATRT) [12].

- Chụp cộng hưởng từ (MRI).

Trên xung T1 u nguyên tủy bào là vùng đồng tín hiệu hoặc giảm tín hiệu sovới chất xám và tăng tín hiệu sau khi tiêm thuốc đối quang từ Trên xung T2, tínhiệu thay đổi đa dạng, từ tăng tín hiệu đến giảm tín hiệu so với chất xám

Trong phân biệt u nguyên tủy bào với u tế bào hình sao (astrocytoma) và

u màng não thất (ependymoma), u nguyên tủy bào gồm các tế bào tròn nhỏ,dày đặc với tế bào chất tối thiểu, chứa rất ít nước nên giảm cường độ tín hiệutrên xung T1 Trong khi đó, u tế bao hình sao và u màng não thất thì lại tăngtín hiệu trên T1 [12]

U nguyên tủy bào và u ác tính dạng cơ vân không điển hình đều có giảmtín hiệu trên xung T1 Dựa trên lứa tuổi nhỏ, vị trí xuất hiện giữa cầu não vàtiểu não, xuất huyết trong u có thể giúp phân biệt hai loại u này [12]

MRI sọ não nên được chụp lại 72 giờ sau phẫu thuật hoặc sau 2 tuần sauphẫu thuật vì khối u còn lại trên 1,5 cm² có thể tương quan với nguy cơ caohơn của bệnh Nếu được thực hiện từ 3-14 ngày thì có nguy cơ dương tính giảcao [12]

Do 40% u nguyên tủy bào có di căn tại thời điểm chẩn đoán [12], chụpMRI cột sống là cần thiết để đánh giá giai đoạn bệnh

+ Nhiều nhân chia, mô nền có tơ sợi.

+ Có thể thấy hình ảnh hoa hồng điển hình (Homer-Wright rosettes).Nhuộm dương tính: Synaptophysin, NSE, GFAP khu trú

c Chọc dịch não tủy

U nguyên bào tủy có xu hướng di căn qua khoang dưới nhện Sự có mặtcủa u di căn làm thay đổi cả tiên lượng và điều trị Do đó chọc dò tủy sống làmột xét nghiệm thường quy trong chấn đoán

Dịch tủy sống được thu thập để đếm và phân loại tế bào, xét nghiệm tếbào học tìm các tế bào ác tính, định lượng glucose, protein

1.1.6 Điều trị

Điều trị u nguyên tủy bào là đa trị liệu bao gồm phẫu thuật, hóa trị và xạtrị Việc kết hợp các phương pháp điều trị phụ thuộc lứa tuổi của bệnh nhân.Chia thành hai nhóm tuổi: nhóm trẻ < 3 tuổi và nhóm trẻ ≥ 3 tuổi

Nhóm trẻ < 3 tuổi, do nguy cơ cao bị suy giảm nhận thức trầm trọng dotác dụng của xạ trị nên điều trị bao gồm phẫu thuật và hóa trị

Nhóm trẻ ≥ 3 tuổi, điều trị bao gốm phẫu thuật, hóa trị và xạ trị [2]

1.1.7 Tiên lượng

* Kich thước khối u

Hệ thống giai đoạn Chang đánh giá kích thước khối u, xâm lấn tại chỗ và

di căn đã được phát triển từ năm 1969 và vẫn là hệ thống được sử dụng rộngrãi nhất để đánh giá tiên lượng Mặc dù kích thước khối u (“T” stage) đã đượcbáo cáo có tiên lượng xấu hơn trong một vài nghiên cứu, nhưng những nghiêncứu khác đã không chỉ ra được kích thước khối u có liên quan đến kết quả Có

vẻ như kích thước khối u liên quan nhiều hơn đến việc cắt bỏ hoàn toàn khối

u hơn là mang ý nghĩa tiên lượng độc lập

*Phạm vi của bệnh

Giai đoạn “M” của Chang là một yếu tố tiên lượng có ý nghĩa trong tất

cả các nghiên cứu lớn Trẻ có u phát triển vượt ra ngoài hố sau chắc chắn có tỉ

lệ sống thấp hơn và đã được báo cáo tỉ lệ sống không bệnh sau 5 năm là 36%

so với 59% đối với trẻ có khối u khu trú [13]

Bảng 1.1 Hệ thống phân loại Chang cho u nguyên tủy bào hố sau

T1 Khối u < 3 cm và giới hạn ở đường giữa, trong thùy nhộng,

trần não thất 4 và ít gặp tới bán cầu tiểu não

T2 Khối u > 3 cm, xâm lấn xa hơn một cấu trúc liền kề hoặc lấp

đầy một phần não thất 4

T3a Khối u xâm lấn hai cấu trúc liền kề hoặc lấp đầy hoàn toàn

não thất 4, xâm lấn vào cống Sylvius, lỗ Magendie hoặc lỗLuska, vì vậy gây nên não úng thủy rõ

T3b Khối u xuất phát từ sàn não thất 4 hoặc thân não và lấp đầy

não thất 4

T4 Khôi u lan tràn xa hơn qua cống Sylvius, làm tổn thương não

thất hay não giữa hoặc khối u lan đến tủy cố trên

M0 Không có bằng chứng di căn dưới màng nhện hoặc theo

đường máu trên đại thể

M1 Có tế bào u trong dịch não tủy

M2 Tổn thương dạng nốt đại thể ở khoang dưới nhện tiểu não

hoặc não thất 3, não thất bên.

M3 Tổn thương dạng nốt khoang dưới nhện tủy sống

M4 Di căn ngoài trục não tủy

Phân nhóm nguy cơ u nguyên tủy bào ở trẻ ≥ 3 tuổi

Nguy cơ trung bình: Khối u còn lại sau mổ < 1,5 cm² và M0

Nguy cơ cao: khối u còn lại sau mổ > 1,5 cm² hoặc M1 - 4

Bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao có tỷ lệ sống trong 5 năm là 50 60% so với 80 - 90% đối với những người có nguy cơ trung bình [14]

-*Tế bào dịch não tủy

Ý nghĩa của tế bào dịch não tủy dương tính đơn thuần (Chang M1) khikhông có bằng chứng tổn thương dưới màng nhện trên Xquang tủy sống làkhông rõ ràng Mặc dù mẫu dịch não tủy trong và sớm sau mổ thường thấy tếbào u, sự xuất hiện của chúng vào thời gian này có vẻ không liên quan đếnviệc bệnh lan rộng trong trục thần kinh Các nghiên cứu gần đây đã không thểđánh giá giá trị của tế bào học dương tính đơn thuần và thông thường đã kếthợp những bệnh nhân này vào một nhóm M1 - 3

*Tuổi

Bệnh nhân nhỏ hơn 2 - 5 tuổi thường được báo cáo có tiên lượng xấuhơn trẻ lớn Vì bệnh nhân nhỏ hơn có tần suất di căn cao hơn lúc chẩn đoán,tuổi có thể không phải là một yếu tố tiên lượng xấu độc lập mà có thể liênquan đến giai đoạn “M” cao hơn và thường ít được điều trị tấn công hơn Tuynhiên những bệnh nhân được báo cáo có tỉ lệ sống không khác biệt so vớibệnh nhân lớn [15]

*Phạm vi phẫu thuật

Có thể liên quan đến giai đoạn “T” và ảnh hưởng trực tiếp đến tiên lượng

và điều trị Trẻ có khối u lớn và tổn thương thân não ít khả năng cắt bỏ đượctoàn bộ u, có tiên lượng xấu hơn trẻ được cắt bỏ toàn bộ hoặc gần toàn bộ u

*Mô bệnh học

U nguyên bào tủy có một vài biến thể: cổ điển, xơ nốt, tế bào lớn bấtthục sản và thể nốt lan rộng Thể xơ nốt thường gặp ở trẻ nhỏ ( ≤ 4 tuổi) vàngười lớn (≥ 16 tuổi ) hơn là trẻ em từ 5 - 15 tuổi và có thể có tiên lượng tốthơn thể cổ điển Thể nốt lan rộng thường gặp ở trẻ nhỏ và có tiên lượng tốt.Thể tế bào lớn bất thục sản thường có tiên lượng xấu Gần đây u nguyên bàotủy có độ bất thục sản đáng kể sẽ được coi như nguy cơ cao và xu hướng này

có khả năng phổ biến trong các thử nghiệm tương lai [9]

1.2 Phác đồ A9961

1.2.1 Các thuốc dùng trong phác đồ và cơ chế tác dụng

1.2.1.1 Ciplastin

Là thuốc hóa trị liệu có bạch kim đầu tiên

Có tác dụng làm gãy các liên kết ngang giữa các sợi DNA Bên cạnh đó,thuốc gắn liền với sao chép DNA làm vỡ sợi đơn

1.2.1.2 Vincristine

Vincristine là một alcaloid chiết xuất từ cây Dừa cạn Catharanthusroseus (L.) G Don có tác dụng chống ung thư Mặc dù cơ chế tác dụng củathuốc còn chưa thật sáng tỏ, giả thuyết đưa ra Vincristine thể hiện tác dụngđộc tế bào bằng cách ức chế sự tạo thành các vi ống trên thoi phân bào dẫn tớingừng phân chia tế bào ở pha giữa (pha M) Ở nồng độ cao, Vinblastin cònthể hiện nhiều tác dụng phức tạp trên tổng hợp acid nucleic và protein

1.2.1.3 Cyclophosphamide

Là thuốc alkyl hóa

Cyclophosphmide cần quá trình chuyển hóa bởi hệ thống P450 ở ganthành dạng hoạt động, cuối cùng dẫn đến giải phóng hai thành phần làacrolein và phosphoramide mustard trong tế bào

Phosphoramide mustard tạo ra liên kết ngang giữa các sợi DNA

1.2.2 Phác đồ

Bệnh nhân được phẫu thuật

Sau khi phẫu thuật 14 - 30 ngày, điều trị tia xạ não tuỷ với liều: Trục nãotủy 2340 cGy Xạ trị tại chỗ vào vị trí khối u nguyên phát 3240 cGy để đạtđược tổng liều 5580 cGy Sử dụng Vincristine hàng tuần trong thời gian xạ trịtổng cộng 8 liều Sử dụng Vincristine bắt đầu trong vòng 7 ngày sau khi tiếnhành xạ trị Liều lượng 1,5mg/m²/ngày (tối đa 2mg) tiêm tĩnh mạch hàngtuẩn, tổng cộng 8 liều

Sau tia xạ 4 - 6 tuần, điều trị hóa chất theo phác đồ như sau:

- Vincristine 1,5mg/ m²/ ngày (tối đa 2mg), tiêm tĩnh mạch chậm cácngày 1, 7, 14

- Cisplatin 75mg/ m²/ ngày, truyền tĩnh mạch trong 6 giờ, ngày 1

- Cyclophosphamide 1000mg/m²/ngày, truyền tĩnh mạch trong 1 giờngày 21, 22 Sau đó nghỉ 3 tuần

- Bắt đầu bổ sung magiê 24 giờ sau khi bệnh nhân bắt đầu điều trị bằngCisplatin Liều dùng magnesium sulfate là 0,5 - 1,0 mEq/kg/ngày, bắt đầu vớiđợt điều trị Cisplastin đầu tiên Lưu ý 1g magnesium sulfate tương đương với8,0 mEq Các dạng thay thế bằng magiê khác như magiê magnesiumgluconate và magnesium oxide được cho phép Theo dõi chặt chẽ nồng độmagie và bổ sung magiê được khuyến khích trong suốt quá trình điều trị.Magnesium Oxide: 10-30 mg/kg/ngày (400 mg/viên nén có 19,86 mEqMg; 140 mg/viên nang có 6,9 mEq Mg)

Magnesium Gluconate: 90-150 mg/kg/ngày (500 mg/viên nén có 27 mg

Mg nguyên tố {2,2 mEq Mg})

- G-CSF (Granulocyte colony stimulating factor) - Yếu tố kích thíchbạch cầu hạt 5 microgam/kg/ngày, duy trì hàng ngày bắt đầu vào ngày 23 củachu kỳ (ít nhất 24 giờ sau liều cyclophosphamide thứ 2) và tiếp tục hàng ngày

trong ít nhất 10 ngày và sau đó cho đến khi số lượng bạch cầu trung tính tuyệtđối lớn hơn 750 tế bào/ml trong 2 ngày liên tiếp G-CSF phải ngừng ít nhất 48giờ trước khi chu kỳ hóa trị tiếp theo bắt đầu và có thể được quản lý tại nhàsau khi được hướng dẫn thích hợp

- Mesna 360 mg/m² tiêm tĩnh mạch 15 phút trước khi dùngCyclophosphamide và lặp lại (360 mg/m² tiêm tĩnh mạch) ở 3 giờ và 6 giờsau dùng Cyclophosphamide

Điều trị 8 đợt như trên

1.2.3 Độc tính của từng thuốc trên các cơ quan

1.2.3.1 Vincristine

* Độc tính thần kinh

Độc tính đặc trưng trên thần kinh ngoại vi, tổn thương cảm giác - vậnđộng đối xứng hai bên và đa dây thần kinh Bệnh lý tiên phát liên quan đếnthoái hóa sợi trục và giảm dẫn truyển sợi trục do có khả năng gây ra tổnthương chức năng các vi ống Biểu hiện: nhầm lẫn, thay đổi trạng thái tâmthần, trầm cảm, ảo giác, kích động, mất ngủ, co giật, hôn mê, hội chứng tiếthormone chống bài niệu (ADH) không phù hợp và rối loạn thị giác hiếm gặp,

có thể gặp liệt dây thần kinh thanh quản Sự can thiệp có hiệu quả của độctính thần kinh gây ra bởi Vincristine là ngừng điều trị hoặc giảm liều hay sốlần dùng thuốc Một số thuốc giải độc được khuyến cáo bao gồm thiamine,vitamin B12, acid folinic, pyridoxine được áp dụng nhưng không thấy đượcđược kết quả rõ ràng, các triệu chứng độc thần kinh nghiêm trọng ít đượcquan sát thấy

* Độc tính trên cơ quan tạo máu

Giảm bạch cầu hạt trung tính là độc tính chính của Vincristine Giảm tiểucầu và thiếu máu thường ít gặp hơn Suy tủy nặng hiếm gặp

* Độc tính đường tiêu hóa

Biểu hiện nôn, buồn nôn, đầy bụng, tiêu chảy, táo bón, tắc ruột và đaubụng Viêm niêm mạc miệng, dạ dày, tá tràng là biến chứng hay gặp khi dùngliều cao Vincrisstine

1.2.3.2 Cyclophosphamide

* Độc tính trên hệ tạo máu

Cyclophosphamide có thể gây ức chế tủy xương (giảm bạch cầu lympho,giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu và thiếu máu), suy tủy xương, và suy giảmmiễn dịch nặng có thể nghiêm trọng và đôi khi gây tử vong do nhiễm trùng,bao gồm nhiễm trùng huyết, sốc nhiễm trùng Các nhiễm trùng tiềm ẩn có thểbùng phát lại

Theo dõi tổng phân tích tế bào máu ngoại vi một cách đầy đủ là cần thiết

để chỉnh liều Cyclophosphamide nếu cần Không dùng khi bạch cầu trungtính ≤ 1.500/mm³ và tiểu cầu <50.000/mm³

Điều trị bằng Cyclophosphamide có thể không được chỉ định, hoặc dừnghoặc giảm liều ở những bệnh nhân đang có nhiễm trùng nghiêm trọng Yếu tốkích thích bạch cầu hạt (G-CSF) có thể được dùng để giảm nguy cơ giảmbạch cầu Dự phòng tiên phát và dự phòng thứ phát với G-CSF nên được xemxét trong tất cả các bệnh nhân có nguy cơ gia tăng biến chứng giảm bạch cầutrung tính Giảm tiểu cầu thường xuất hiện trong tuần 1 và 2 của điều trị Sốlượng tế bào máu ngoại vi thường sẽ về bình thường sau khoảng 20 ngày Suytủy xương đã được đã báo cáo Ức chế tủy xương nặng có thể xuất hiện ởnhững bệnh nhân được xạ trị trước đó hoặc đang hóa trị đồng thời với xạ trị

* Đường tiết niệu và độc tính thận

Viêm bàng quang xuất huyết, viêm bể thận, viêm niệu quản và đáimáu đã được báo cáo với Cyclophosphamide Điều trị hỗ trợ và/hoặc phẫuthuật có thể được chỉ định khi viêm bàng quang xuất huyết kéo dài Ngừng

điều trị Cyclophosphamide trong trường hợp viêm bàng quang xuất huyếtnghiêm trọng.

Độc tính trên thận (loét bàng quang, hoại tử, xơ hóa, co cứng, ung thưthứ phát) có thể phải ngừng điều trị Cyclophosphamide hoặc cắt bàng quang.Độc tính trên thận có thể gây tử vong Độc tính này có thể xảy ra với việc sửdụng Cyclophosphamide trong thời gian ngắn hoặc lâu dài

Trước khi bắt đầu điều trị, loại trừ hoặc sửa chữa bất kỳ bất thường nàocủa hệ tiết niệu Tế bào cặn nước tiểu nên được kiểm tra thường xuyên.Cyclophosphamide nên được sử dụng thận trọng, chú ý ở những bệnh nhânđang có nhiễm trùng đường tiết niệu Tăng cường kiềm hóa nước tiểu, bàiniệu cưỡng bức và làm rỗng bàng quang thường xuyên có thể làm giảm khảnăng xuất hiện và mức độ độc tính ở bàng quang Mesna được sử dụng đểngăn chặn độc tính nghiêm trọng trên bàng quang

Nguy cơ độc tính tim có thể tăng lên với liều cao Cyclophosphamide, ởnhững bệnh nhân có tuổi cao, và ở bệnh nhân trước đó điều trị bức xạ đếnvùng tim và / hoặc trước đó hoặc đồng thời điều trị với các tác nhân gây độctim khác

* Độc tính phổi

Viêm phổi, xơ phổi, bệnh tắc tĩnh mạch phổi và các dạng độc tính trênphổi khác dẫn đến suy hô hấp đã được báo cáo trong và sau khi điều trị vớiCyclophosphamide

Viêm phổi khởi phát muộn (hơn 6 tháng sau khi bắt đầu Cyclophosphamide)dường như có liên quan với tỷ lệ tử vong gia tăng Viêm phổi có thể phát triểnnhiều năm sau khi điều trị bằng Cyclophosphamide.

Theo dõi bệnh nhân về các dấu hiệu và triệu chứng ngộ độc phổi

* Các bệnh ác tính thứ phát

Cyclophosphamide là độc tố di truyền Các khối u ác tính thứ cấp (ungthư đường tiết niệu, rối loạn sinh tủy, bệnh bạch cầu cấp tính, u lympho, ungthư tuyến giáp và sarcom) đã được báo cáo ở bệnh nhân được điều trị bằngphác đồ chứa Cyclophosphamide Nguy cơ ung thư bàng quang có thể đượcgiảm bằng phòng ngừa viêm bàng quang xuất huyết

* Bệnh tắc tĩnh mạch gan

Bệnh tắc tĩnh mạch gan (VOD - Veno-occlusive Liver Disease) lànguyên nhân tử vong đã được báo cáo ở những bệnh nhân nhận phác đồ chứaCyclophosphamide Một chế độ diệt tế bào để chuẩn bị cho tủy xương cấyghép bao gồm Cyclophosphamide kết hợp với chiếu xạ toàn thân, busulfanhoặc các tác nhân khác đã được xác định là một yếu tố nguy cơ chính Bệnhtắc tĩnh mạch gan cũng đã được báo cáo phát triển dần dần trong bệnh nhândùng thuốc ức chế miễn dịch liều thấp (Cyclophosphamide liều thấp) Cácyếu tố nguy cơ khác liên quan đến sự phát triển của bệnh tắc tĩnh mạch ganbao gồm rối loạn chức năng gan trước đó, xạ trị vùng bụng và ít hoạt động

* Độc tính phôi thai

Cyclophosphamide có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữmang thai Tiếp xúc với Cyclophosphamide trong khi mang thai có thể gây dịtật bẩm sinh, sảy thai, thai chậm phát triển và các tác dụng gây độc cho thainhi ở trẻ sơ sinh Cyclophosphamide gây quái thai và độc phôi thai ở chuột,chuột, thỏ và khỉ

Tư vấn cho bệnh nhân nữ các biện pháp tránh thai trong thời gian điều trị

và cho đến 1 năm sau khi hoàn thành điều trị

* Vô sinh

Khả năng sinh sản có thể bị suy giảm ở những bệnh nhân được điều trịbằng Cyclophosphamide Cyclophosphamide ảnh hưởng đến cả trứng và tinhtrùng, có thể gây vô sinh trong cả hai giới

Sự phát triển của vô sinh dường như phụ thuộc vào liều Cyclophosphamide,thời gian điều trị và tình trạng của chức năng tuyến sinh dục tại thời điểm điềutrị Cyclophosphamide gây ra vô sinh có thể không thể đảo ngược ở một sốbệnh nhân Tư vấn cho bệnh nhân về nguy cơ vô sinh khi điều trị thuốc

* Suy giảm chữa lành vết thương

Cyclophosphamide có thể gây trở ngại cho việc chữa lành vết thươngbình thường

* Hạ huyết áp

Hạ natri máu kết hợp với tăng tổng lượng nước trong cơ thể, nhiễm độcnước cấp tính và hội chứng giống như SIADH (hội chứng tiết hormon chốngbài niệu không phù hợp), có thể gây tử vong, đã được báo cáo

1.2.3.3 Vincristine

* Độc tính trên thận

Suy thận liên quan đến liều và tích lũy, bao gồm cả suy thận cấp, là độctính chính giới hạn liều của Ciplastin Độc tính thận đã được ghi nhận trong28% đến 36% bệnh nhân được điều trị với liều duy nhất 50 mg / m² Thườngđược ghi nhận đầu tiên trong tuần thứ hai sau liều đầu và được biểu hiện bằngtăng ure, creatinin và acid uric máu và / hoặc giảm độ thanh thải creatinin Độc tính thận trở nên kéo dài và nghiêm trọng với đợt điều trị lặp đi lặplại của thuốc Chức năng thận phải trở lại bình thường trước khi có một liềuCiplastin khác Bệnh nhân cao tuổi có thể dễ bị nhiễm độc thận Suy giảmchức năng thận có liên quan đến tổn thương ống thận Truyền Ciplastin trong

6 đến 8 giờ với hydrat hóa tĩnh mạch và mannitol đã được sử dụng để làm

giảm độc tính trên thận Tuy nhiên, độc tính thận vẫn có thể xảy ra.

* Độc tính trên tai

Độc tính trên tai đã được quan sát thấy tới 31% bệnh nhân được điều trịbằng một liều duy nhất Ciplastin 50 mg / m² và được biểu hiện bằng chứng ùtai và/ hoặc mất thính giác ở dải tần số cao (thường 4000 đến 8000 Hz) Giảmkhả năng nghe cuộc trò chuyện bình thường có thể xảy ra Điếc sau liềuCiplastin ban đầu đã được báo cáo Tác dụng gây độc tính trên tai có thể nặnghơn ở trẻ em Mất thính giác có thể đơn phương hoặc song phương và có xuhướng trở nên nhiều hơn thường xuyên và nghiêm trọng với liều lặp lại Độctính trên tai có thể được tăng cường với trước hoặc chiếu xạ sọ đồng thời.Không rõ liệu độc tính trên tai có thể đảo ngược hay không Tác dụng độctrên tai có thể liên quan đến nồng độ đỉnh trong huyết tương của Ciplastin.Giám sát thính lực nên được thực hiện trước khi bắt đầu điều trị và trước liềuCiplastin tiếp theo

Độc tính tiền đình cũng đã được báo cáo

Độc tính trên tai có thể trở nên nghiêm trọng hơn ở những bệnh nhânđược điều trị bằng các loại thuốc khác có khẳ năng gây độc thận

* Huyết học

Suy tủy xảy ra ở 25% đến 30% bệnh nhân được điều trị bằng Ciplastin.Giảm tiểu cầu và bạch cầu thường xảy ra từ ngày thứ 18 đến 23 (khoảng 7,5 đến45) với hầu hết bệnh nhân và hồi phục vào ngày thứ 39 (khoảng từ 13 đến 62).Giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu rõ rệt hơn ở liều cao hơn (> 50 mg / m²) Thiếumáu (giảm 2 g hemoglobin/100 ml) xảy ra ở cùng liều lượng và với cùng thờigian như giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu Sốt và nhiễm trùng cũng đã được báocáo ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính Nguy cơ tử vong do nhiễm trùng (suytủy thứ phát) đã được báo cáo Bệnh nhân cao tuổi có thể dễ bị suy tủy

Ngoài thiếu máu thứ phát do suy tủy, thiếu máu huyết tán test Coombs

dương tính cũng được báo cáo

Sự phát triển của bệnh bạch cầu cấp tính trùng với việc sử dụng Ciplastin

đã được đã báo cáo Trong các báo cáo này, Ciplastin thường được báo cáokết hợp với các tác nhân gây ung thư khác

* Tiêu hóa

Đau đầu, buồn nôn và nôn xảy ra ở hầu hết các bệnh nhân được điều trịbằng Ciplastin, có thể nghiêm trọng đến mức phải ngừng thuốc Buồn nôn vànôn có thể bắt đầu trong vòng 1 đến 4 giờ sau khi điều trị và kéo dài tối đa 24giờ Nhiều mức độ nôn, buồn nôn và / hoặc chán ăn có thể kéo dài đến 1 tuầnsau khi điều trị

Buồn nôn và nôn chậm trễ (bắt đầu hoặc kéo dài 24 giờ hoặc hơn sau khihóa trị) đã xảy ra ở những bệnh nhân đã được dùng chống nôn vào ngày trịliệu Ciplastin.Tiêu chảy cũng đã được báo cáo

* Rối loạn điện giải

Hạ kali máu, hạ calci máu, hạ natri máu và hạ phospho máu đã được báocáo xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị bằng Ciplastin và có lẽ có liênquan đến tổn thương ống thận

Cơn tetany đã được báo cáo ở những bệnh nhân bị giảm calci máu vàgiảm magie máu Nói chung, điện giải được phục hồi bởi bổ sung các chấtđiện giải và ngừng Ciplastin

Hội chứng hormone chống bài niệu không phù hợp cũng đã được báo cáo.Tăng acid uric máu Tăng acid uric máu đã được báo cáo xảy ra cùng vớităng ure và creatinin máu Tăng rõ rệt hơn với liều liều lớn hơn 50 mg/m².Nồng độ axit uric tăng tối đa thường xảy ra từ 3 đến 5 ngày sau khi dùngCiplastin Liệu pháp allopurinol cho tăng acid uric máu có hiệu quả làm giảmnồng độ acid uric

* Độc tính thần kinh

Độc tính thần kinh, thường được đặc trưng bởi các bệnh thần kinh ngoại vi,

đã được báo cáo Các bệnh thần kinh thường xảy ra sau khi điều trị kéo dài (4đến 7 tháng); tuy nhiên, triệu chứng thần kinh đã được báo cáo xảy ra sau mộtliều duy nhất Mặc dù các triệu chứng và dấu hiệu bệnh lý thần kinh củaCiplastin thường phát triển trong khi điều trị, tuy nhiên các triệu chứng của bệnhthần kinh cũng có thể xuất hiện từ 3 đến 8 tuần sau liều Ciplastin cuối cùng Điều trị Ciplastin nên ngưng khi xuất hiện các triệu chứng thần kinh đầutiên Tuy nhiên, bệnh thần kinh có thể tiến triển hơn nữa sau khi ngừng điềutrị Bằng chứng sơ bộ cho thấy bệnh thần kinh ngoại vi có thể không thể đảongược ở một số bệnh nhân Bệnh nhân cao tuổi có thể dễ bị bệnh thần kinhngoại biên hơn

Bệnh lý cột sống lưng và bệnh thần kinh tự động cũng đã được đã báo cáo.Mất vị giác và co giật cũng đã được báo cáo

* Độc tính mắt

Viêm dây thần kinh thị giác, phù gai thị và mù trung ương đã được báocáo ở bệnh nhân nhận được liều khuyến cáo tiêu chuẩn của Ciplastin Cảithiện và/hoặc phục hồi hoàn toàn thường xảy ra sau khi ngừng Ciplastin.Steroid có hoặc không có mannitol đã được sử dụng; tuy nhiên, hiệu quả chưađược thiết lập

Thị lực mờ và nhận thức màu thay đổi đã được báo cáo sau khi sử dụngphác đồ với liều cao hơn Ciplastin hoặc tần suất liều cao hơn so với khuyếncáo Sự nhận biết màu sắc thay đổi biểu hiện như là một sự mất phân biệt màusắc, đặc biệt là trong trục màu xanh - vàng

* Phản ứng giống như phản vệ

Phản ứng giống như phản vệ đã được báo cáo ở những bệnh nhân đãtừng tiếp xúc với Ciplastin Các phản ứng bao gồm phù mặt, thở khò khè,nhịp tim nhanh, và hạ huyết áp trong vòng vài phút sau khi dùng thuốc

* Nhiễm độc gan

Tăng thoáng qua của các enzym gan, đặc biệt là GOT (GlutamatOxaloacetat Transaminase), cũng như bilirubin, đã được báo cáo khi dùngCiplastin ở liều khuyến cáo

* Các độc tính khác

Độc tính mạch máu ở bệnh nhân sử dụng Ciplastin kết hợp với thuốcchống ung thư khác đã được báo cáo Các dấu hiệu về mặt lâm sàng khôngđồng nhất và có thể bao gồm nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não, vimạch (hội chứng tan máu-urê huyết cao [HUS]), hoặc viêm động mạch não.Ngoài ra còn có báo cáo hiện tượng Raynaud xảy ra ở những bệnh nhânđược điều trị bằng sự kết hợp của Bleomycin, Vinblastine có hoặc không cóCiplastin

Bất thường về tim, nấc cụt, tăng amylase huyết thanh, phát ban, rụng tóc,khó chịu, suy nhược, và mất nước đã được báo cáo

Độc tính mô mềm cục bộ đã được báo cáo sau khi dừng Ciplastin

Mức độ nghiêm trọng của độc tính mô tại chỗ dường như có liên quanđến nồng độ của Ciplastin Truyền dung dịch có nồng độ Ciplastin lớn hơn0,5 mg/ml có thể dẫn đến viêm mô tế bào, xơ hóa và hoại tử

1.2.4 Các tác dụng không mong muốn trong xạ trị và hóa trị đã được báo cáo

Di chứng lâu dài của xạ trị và hóa trị liệu đã được mô tả rõ ràng

Các bệnh nội tiết cũng như suy giảm nhận thức và giác quan có thể xảy

ra do chiếu xạ nội sọ, với tần suất và mức độ nghiêm trọng phụ thuộc tuổibệnh nhân và liều bức xạ [16], [17]

Bệnh mạch máu não, bao gồm đột quỵ xảy ra muộn, bệnh tắc mạch, biếndạng mạch máu và các biến chứng đau nửa đầu giống như đột quỵ, cũng đượcbiết là xảy ra với tần suất tăng ở những người bị ung thư còn sống có tiền sửchiếu xạ nội sọ Dữ liệu từ nghiên cứu Survivor Cancer Childhood đã chứng

minh rằng tỷ lệ đột quỵ xảy ra muộn tăng lên trong tất cả những người bị unão còn sống bất kể có phơi nhiễm bức xạ hay không (267,6 trên 100.000người /năm) Tuy nhiên, những người sống được điều trị bằng chiếu xạ nội sọ

có tỷ lệ đột quỵ cao hơn đáng kể (339,5 trên 100.000 người /năm) Nguy cơđột quỵ tăng theo thời gian phụ thuộc liều bức xạ cũng như theo tuổi, với tỷ lệ1,3% sau 10 năm chẩn đoán tăng lên 14,2% sau 30 năm chẩn đoán ở nhữngngười sống sót của các khối u hệ thần kinh trung ương được điều trị bằng bức

xạ nội sọ ≥ 50 Gy [18], [19]

Ngoài ra, có nguy cơ gia tăng các khối u ác tính thứ hai liên quan đếnbức xạ Các loại thuốc hóa trị, đặc biệt là các tác nhân alkyl hóa, cũng liênquan đến sự phát triển của các bệnh ung thư liên quan đến điều trị Một đánhgiá năm 2013 của 379 bệnh nhân với u nguyên tủy bào chưa di căn trong thửnghiệm COG A9961 cho thấy một tỷ lệ tích lũy của khối u ác tính thứ cấp là4,2% trong mười năm, cao hơn một chút so với nguy cơ ước tính 1 - 2% [20].Vincristine được biết là gây ra nhiều loại độc thần kinh, bao gồm bệnhthần kinh tự chủ biểu hiện như táo bón, liên quan đến dây thần kinh sọ(thường là dây thần kinh vận động), dị cảm da và mất phản xạ gân sâu Nhữngtriệu chứng này biểu hiện với mức độ nghiêm trọng gia tăng ở những bệnhnhân mắc bệnh thần kinh đã có từ trước, được mô tả rõ nhất là bệnh Charcot-Marie-Tooth [21] Bệnh lý thần kinh do Vincristine thường không phải là vĩnhviễn, ngoại trừ mất phản xạ mắt cá chân ở một số bệnh nhân Thời gian hồiphục hoàn toàn có thể kéo dài và các triệu chứng có thể tiếp tục tiến triểntrong vài tháng trước khi được giải quyết, mặc dù trẻ em thường hồi phụcnhanh hơn người lớn [22] Cisplatin liên quan đến độc tính thần ngoại vithường được nhìn thấy sau khi tổng liều tích lũy 300mg / m² và có thể biểuhiện với dị cảm bắt đầu từ ngoại vi về trung tâm cùng với mất phản xạ gânxương mắt cá chân sâu Độc tính trên tai có liên quan đến việc sử dụng

Cisplatin được đặc trưng bởi mất thính lực ở dải tần số cao Nguy cơ độc tínhtrên tai, thường không thể đảo ngược, cao nhất ở trẻ em dưới năm tuổi và cóliên quan đến liều tích lũy Tác động của mất thính lực đến hiệu suất học tập

và tương tác xã hội-tình cảm có thể đáng kể [23]

1.2.5 Thay đổi điều trị khi có một số độc tính của thuốc được ghi nhận

1.2.5.1 Độc tính của Vincristine

* Độc tính thần kinh của Vincristine

Đối với co giật, giữ một liều, sau đó giảm liều ở mức 1,0 mg /m² (tối đa1,5 mg) trong khi thuốc chống động kinh được duy trì Nếu cơn động kinhkhông tái diễn, tăng dần đến đủ liều Hội chứng tiết hormon chống bài niệukhông phù hợp (SIADH) là nguyên nhân gây co giật

Độc tính thần kinh mức 3/4, liệt gấp mu chân, liệt nặng, dị cảm hoặc liệtruột: giữ một liều, tiếp tục Vincristine ở liều 1 mg /m² (tối đa 1,5 mg) và sautăng dần đến đủ liều khi các triệu chứng giải quyết

* Độc tính trên hệ tạo máu

Mỗi chu kỳ hóa trị phải bắt đầu khi bach cầu hạt > 1000/ml và tiểu cầu

> 100.000/ml

Trong trường hợp phục hồi số được bạch cầu hạt và tiểu cầu bị trì hoãnthì theo dõi số lượng hàng tuần Nếu sự khôi phục số lượng diễn ra vào ngày

thứ 49 (tức là thêm một tuần của chu kì hóa trị liệu) thì chu kì sau đó khônggiảm liều Cyclophosphamide.

Nếu sau ngày 49, bạch cầu hạt ≥ 750/ml, bắt đầu chu kỳ hóa trị tiếp theo.Giữ nguyên Cisplatin và Vincristine nhưng giảm liều Cyclophosphamide 25%

so với ban đầu

Nếu sau ngày 49 bạch cầu hạt < 750/ml và tiểu cầu < 100.000/ml, thìtiếp tục theo dõi số lượng hàng tuần (hoặc hai lần một tuần nếu có thể), khibạch cầu hạt ≥ 750/ml bắt đầu chu kì hóa trị tiếp theo như hướng dẫn ở trên.Nếu sự phục hồi bạch cầu hạt và tiểu cầu vẫn diễn ra chậm trong chu kìtiếp theo thì giảm liều Cyclophosphamide 10% mỗi lần (giảm 25% ban đầu +Giảm thêm 10% = 35% tổng sốgiảm)

Trong mỗi chu kỳ dùng Cyclophosphamide (vào ngày 21 và 22) khi bạchcầu hạt ≥ 750/ml và tiểu cầu ≥ 75.000/ml Nếu việc dùng Cyclophosphamid

bị chận trễ khoảng 1 tuần , giảm liều Cisplatin xuống còn 60 mg/m²

Nếu số lượng tiểu cầu của bệnh nhân <75.000 / ml trong thời gian dàihơn bốn tuần, làm tủy đồ và sinh thiết tủy xương để phân biệt giữa sự xâm lấnkhối u, giảm sinh tủy hoặc các nguyên nhân khác gây giảm tiểu cầu

* Độc tính trên thận

Nếu độ thanh thải creatinin hoặc mức lọc cầu thận nhỏ hơn 50% giá trịbình thường thì Cisplatin không nên dùng Chỉ được dùng khi độ thanh thảicreatinin tăng lên trên 50% giá trị ban đầu

Nếu độ thanh thải creatinin hoặc mức lọc cầu thận nhỏ hơn 75% giá trị banđầu, thì liều Cisplatin phải là giảm 50% so với liều cần thiết tính toán được

Nếu độ thanh thải creatinin hoặc mức lọc cầu thận không tăng trên 30ml/phút/1,73 m2, phải bỏ Cisplatin trong điều trị hóa trị

Theo dõi rối loạn chức năng thận thoáng qua, như được định nghĩa ởtrên, Cisplatin nên được dùng lại ở mức 50% liều lượng cho đến khi độ thanhthải creatinin hoặc mức lọc cầu thận đã duy trì trên 50% giá trị ban đầu cho

hai chu kỳ hóa trị Sau hai chu kỳ điều trị, với độ thanh thải creatinin có thểchấp nhận được, Cisplatin nên được dùng với liều đầy đủ.

* Độc tính trên tai

Đối với sự giảm sức nghe, chỉ nghe được ở mức ≥ 30 decibel ở 4.000 8.000 Hz, liều Ciplastin nên giảm 50% so với liều ban đầu Giảm thính lực ởmức ≥ 20 decibel ở 500 - 3.000 Hz, giảm 50% liều Cisplatin nên được thựchiện Đối với độc tính trên tai ở mức 3, giảm liều Ciplastin 50% so với liềuban đầu nên được thực hiện Với độc tính tính cấp 4, điều trị Ciplastin nêndừng lại và không được dùng lại trừ khi theo dõi thính lực cho thấy cải thiệnchức năng nghe

-Với những bệnh nhân bị ngừng Cisplatin do độc tính trên tai cấp 4, cácchu kỳ hóa trị liệu nên được cho mỗi 4 tuần với liều Cyclophosphamide đượcđưa dùng vào ngày 0 và ngày 1 của mỗi chu kỳ và bỏ đi liều thứ ba củaVincristine vào ngày 14 Yếu tố kích thích bạch cầu hạt (GCS - F) nên đượcbắt đầu từ ngày thứ 2, 24 giờ sau khi dùng Cyclophosphamide

1.3 Các nghiên cứu trong và ngoài nước

- Nghiên cứu của Nguyễn Thanh Liêm và cộng sự năm 2010 [3], unguyên tuỷ bào được phát hiện chiếm 11,1% tổng số bệnh nhân u não trẻ em,64,9% u hố sau Tỷ lệ được điều trị tia xạ là 94% bệnh nhân có chỉ định, tỷ lệnày ở bệnh nhân điều trị hoá chất là 82,4% Bệnh nhân tử vong trong giaiđoạn 3 tháng đầu còn cao (chiếm 50%) Thời gian sống trung bình của nhữngbệnh nhân đã tử vong là 110,5 ngày

- Nghiên cứu của Trần Văn Học 2016 [4] Trong số 61 bệnh nhân unguyên tủy bào, có 35 (57,4%) bệnh nhân chỉ được phẫu thuật đơn thuần đã tửvong hết 26 bệnh nhân còn lại được kết hợp các liệu pháp điều trị Trong đókết hợp phẫu thuật + hóa chất + xạ trị có số trẻ sống nhiều nhất 15/19 (78,9%)

- Nghiên cứu của Gruney 2003, độc tính trên tim mạch ảnh hưởng đến

18% số bệnh nhân, liên quan tăng nguy cơ đột quỵ muộn, các triệu chứng

giống như đau thắt ngực [17]

- Một đánh giá năm 2013 của Rutkowski trên 379 bệnh nhân với u

nguyên tủy bào chưa di căn trong thử nghiệm COG A9961 cho thấy một tỷ lệtích lũy của khối u ác tính thứ cấp là 4,2% trong mười năm, cao hơn một chút

so với nguy cơ ước tính 1 - 2% [20]

- Nghiên cứu của Yock 2016 về ảnh hưởng lâu dài của điều trị u nguyêntủy bào cho thấy, có khoảng 12% bệnh nhân bị độc tính trên tai mức độ 2,3sau 3 năm và tăng lên là 16% sau 5 năm, ảnh hưởng đến chức năng thần kinhnội tiết thần kinh chiếm tới 55% số bệnh nhân trong đó thiếu hụt hoocmontăng trưởng là phổ biến nhất Không ghi nhận độc tính lâu dài trên tim, phổihoặc hệ tiêu hóa [24]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu

- Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu:

+ Bệnh nhi từ 3 tuổi đến 18 tuổi

+ Được chẩn đoán u nguyên tủy bào, đã được phẫu thuật và có kết quả

- Địa điểm nghiên cứu: Khoa Ung bướu, bệnh viện Nhi trung ương.

- Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 07/2018 đến tháng 6/2019.

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu.

- Tiêu chuẩn loại trừ:

+ Bệnh nhân điều trị không đúng theo phác đồ A9961: bệnh nhân khôngđược phẫu thuật, không có kết quả mô bệnh học Không được xạ trị đủ liều.Không được hóa trị

+ Gia đình từ chối các yêu cầu về thông tin cần nghiên cứu hoặc không hợp tác

2.2 Phương pháp nghiên cứu

- Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu hồi cứu và tiến cứu một loạt các ca bệnh