Hội chứng Dravet: Đặc điểm lâm sàng và di truyền học

Mô tả đặc điểm lâm sàng, điện não đồ, hình ảnh học sọ não, tỷ lệ đột biến gen SCN1A và các loại đột biến gen SCN1A, tìm mối liên quan giữa kiểu gen và kiểu hình của hội chứng Dravet.

Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số * 2017 Nghiên cứu Y học HỘI CHỨNG DRAVET: ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ DI TRUYỀN HỌC Huỳnh Thị Thúy Kiều*, Lê Thị Khánh Vân** TÓM TẮT Mở đầu: Hội chứng Dravet bệnh não sinh động kinh nghiêm trọng gặp Khoảng 70 - 80% bệnh nhân mắc hội chứng Dravet có đột biến gen SCN1A, gen mã hóa cho tiểu đơn vị alpha-1 kênh Natri Mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng, điện não đồ, hình ảnh học sọ não, tỷ lệ đột biến gen SCN1A loại đột biến gen SCN1A, tìm mối liên quan kiểu gen kiểu hình hội chứng Dravet Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Mô tả hàng loạt ca, 24 bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng Dravet, khảo sát điện não, hình ảnh học sọ não làm xét nghiệm máu tìm đột biến gen SCN1A khoa Thần Kinh Bệnh Viện Nhi Đồng II Kết quả: 24 bệnh nhân (15 nam, nữ) thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng Dravet, 96% khởi phát bệnh trước tuổi trẻ phát triển bình thường, tất bệnh nhân có sốt co giật tái phát nhiều lần, co giật không sốt, nhiều kiểu co giật khác nhau, chậm phát triển tâm thần vận động từ năm thứ 2, 88% động kinh kháng trị, 70,83% mang đột biến gen SCN1A gồm đột biến vô nghĩa, đột biến đoạn exon, đột biến sai nghĩa đồng hợp tử, 11 đột biến sai nghĩa, đột biến vùng intron Mối liên quan kiểu gen kiểu hình hội chứng Dravet chưa rõ ràng Kết luận: Hội chứng Dravet có biểu lâm sàng phức tạp, đột biến gen SCN1A, kiểu đột biến vô nghĩa, đoạn lớn exon thường gây bệnh cảnh nặng Từ khóa: hội chứng Dravet, đột biến gen SCN1A ABSTRACT DRAVET SYNDROME: CLINICAL CHARACTERISTICS AND GENETICS Huynh Thi Thuy Kieu, Le Thi Khanh Van * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement of Vol 21 - No - 2017: 129 - 133 Background: Dravet syndrome is a rare and severe epileptic encephalopathy It is found that up to 70 80% of cases, Dravet syndrome is caused by mutations in SCN1A, the gene encoding alpha-1 subunit of the sodium channel Objective: Description clinical characteristics, electroencephalography, image of brain, proportion of SCN1A mutations and types of SCN1A mutations Search correlation between genotype and phenotype of Dravet syndrome Methods: Case series, 24 patients are diagnosed Dravet syndrome, tested electroencephalography, image of brain and SCN1A mutations in the department of neurology of children’s hospital Nᵒ2 Results: 24 patients (15 males, females) diagnosed Dravet syndrome, 96% beginning before year with normal development, all of them have repeative febrile seizures, nonfebrile seizures, multiplex seizures, delay development after year, 88% resistant epilepsy, 70.83% had SCN1A mutations including nonsense mutations (3), deletion exon (1), missen homologous (1), missen mutations (11) and mutation intron (1) Conclusion: Dravet syndrome has complex clinical characteristics, caused by SCN1A mutations, nonsense and deletion exon mutations were associated with severe feature * Bệnh viện Nhi Đồng II, ** Đại học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch TPHCM Tác giả liên lạc: BS Huỳnh Thị Thúy Kiều ĐT: 0938292700 Email: thuykieu99a1@gmail.com Thần kinh 129 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số * 2017 Keywords: dravet syndrome, SCN1A mutation ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng Dravet bệnh não sinh động kinh gặp, xảy trẻ nhỏ với tần xuất 1/20.000 – 1/40.000 Bệnh thường khởi phát sớm, có biểu lâm sàng phức tạp, ảnh hưởng nặng nề đến phát triển tâm thần vận động trẻ, thường chẩn đoán muộn hội chứng động kinh kháng thuốc(1) Khoảng 70%-80% HC Dravet gây đột biến gen SCN1A, mã hóa cho tiểu đơn vị α1 kênh Natri(3,4) Ở Việt Nam, nghiên cứu động kinh dừng lại mơ tả lâm sàng…chưa có nghiên cứu gen sinh động kinh vấn đề chẩn đoán nguyên nhân xét nghiệm gen Do đó, nghiên cứu “hội chứng Dravet: đặc điểm lâm sàng di truyền học” Mục tiêu nghiên cứu Mơ tả đặc điểm lâm sàng, EEG, hình ảnh học sọ não hội chứng Dravet Bv Nhi Đồng II Mô tả loại đột biến gen SCN1A tỷ lệ loại đột biến hội chứng Dravet Mô tả mối liên quan kiểu gen kiểu hình hội chứng Dravet Co giật thường kéo dài 15 phút, thành trạng thái động kinh Động kinh kháng thuốc Phát triển bình thường năm đầu, sau chựng lại diễn tiến thối lui EEG lúc đầu bình thường, sau gai sóng khu trú đa ổ hay toàn thể MRI não bất thường ban đầu không ghi nhận Tiêu chuẩn chọn vào bệnh nhân ≥ tiêu chuẩn Bệnh nhân thực xét nghiệm máu tìm đột biến gen SCN1A Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân không làm xét nghiệm gen Bệnh nhân gia đình khơng đồng ý tham gia nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu Mô tả hàng loạt ca Các bước tiến hành Phỏng vấn bố mẹ theo câu hỏi ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Thu thập kết EEG, hình ảnh học sọ não, xét nghiệm tìm đột biến gen SCN1A Đối tượng nghiên cứu KẾT QUẢ 24 bệnh nhân chẩn đoán hội chứng Dravet, làm xét nghiệm gen SCN1A điều trị khoa Nội Thần Kinh, BV Nhi Đồng II từ tháng 12/2015 -06/2016 Đặc điểm dân số nghiên cứu Tiêu chuẩn chọn mẫu Các bệnh nhi thỏa mãn tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng Dravet năm 2001: Bệnh khởi phát năm đầu đời Cơn khởi đầu: co giật toàn thể, co giật nửa người nửa người luân phiên, giật cơ, cục xoay mắt xoay đầu, vắng ý thức Cơn co giật kèm sốt khơng Co giật bị kích thích mạnh sốt, giai đoạn khởi phát 130 Tuổi khởi phát bệnh: Đa số bệnh nhân khởi phát bệnh co giật lần đầu 12 tháng tuổi chiếm 96%, có trường hợp khởi phát trễ lúc 18 tháng tuổi Giới: Tỷ lệ nam/ nữ= 1,66/1, bệnh nhân nam chiếm tỷ lệ 62% ưu so với nữ Tiến sốt co giật động kinh: Về sốt co giật chiếm 33%, có gia đình có 1-2 bị sốt co giật, đặc biệt có gia đình có đến 10 người bị sốt co giật,96% không ghi nhận tiền động kinh Đặc điểm co giật sốt 100% khởi đầu với sốt co giật, co giật phức tạp với nhiều kiểu khác nhau, kiểu Chuyên Đề Nội Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số * 2017 Nghiên cứu Y học gặp nhiều co cứng co giật (100%), cục (62,5%) giật (54,17%) triển từ năm thứ 2, 65% kèm rối loạn phát Bảng 1: Phân bố kiểu co giật sốt triển khác Kiểu sốt co giật Cơn co cứng co giật Cơn cục Cơn giật Cơn vắng ý thức Cơn trương lực Cơn co cứng Cơn co giật Tần số (n=24) 24 15 13 Tỉ lệ (%) 100 62,5 54,2 29,2 20,8 4,2 Đặc điểm co giật không sốt Tần số (n=24) 24 6 Các rối loạn phát triển chiếm tỷ lệ không nhỏ hội chứng Dravet, tăng động chiếm tỷ lệ nhiều 67%, tự kỷ chiếm 13% Điện não đồ: Tất EEG năm đầu không ghi nhận bất thường Sau thời gian diễn tiến với co giật tái phát nhiều lần, nhiều loại động kinh… EEG có bất thường (54%) Hình ảnh học sọ não: MRI 21/24, CT 3/24 Bảng 2: Phân bố kiểu co giật không sốt Kiểu co giật Cơn co cứng co giật Cơn cục Cơn giật Cơn trương lực Cơn co giật Cơn vắng ý thức Cơn co cứng Tất bệnh nhân Dravet chậm phát Tỉ lệ (%) 100 37,5 33,3 29,7 25 25 8,3 100% bệnh nhân có co giật khơng khởi phát bệnh, tất bình thường Có trường hợp khảo sát lại MRI não sau trạng thái động kinh kháng trị kéo dài, ghi nhận: teo não lan tỏa, xơ hồi hải mã Điều trị động kinh: đa trị liệu chiếm 88% Bảng 5: Phân bố thuốc chống động kinh trước khởi phát bệnh (trước tuổi): 100% trẻ Thuốc điều trị VPA TPA LVT OBZ PHB LMT CBZ CLB STP phát triển bình thường đánh giá dựa VPA sử dụng nhiều nhất, sốt, kiểu co giật phức tạp, thường gặp kiểu cơn: co cứng co giật (100%), cục (37,5%) giật (33,3%) Trạng thái động kinh: kèm sốt 14/24 (58,33%), không kèm sốt 9/24 (37,5 %) Đặc điểm phát triển tâm thần vận động Tần số (n=24) 24 13 1 Tỉ lệ (%) 100 54,2 33,3 25,0 20,8 12,5 8,3 4,2 4,2 mốc phát triển bình thường theo tuổi thuốc sử dụng tất Đặc điểm phát triển tâm thần vận động sau tuổi trường hợp, TPA(54,2%), LVT (33,3%), Bảng 3: Phân bố mức độ chậm phát triển sau tuổi hợp lựa chọn thuốc chưa phù hợp CBZ, Mức độ chậm phát triển tâm thần vận động Nhẹ Trung bình Nặng OXB, LMT thuốc làm nặng thêm Tần suất Tỉ lệ % 10 25 42 33 Thần kinh động kinh làm tăng tỷ lệ kháng thuốc bệnh nhân hội chứng Dravet Xét nghiệm gen SCN1A Bảng 4: Các rối loạn khác Các rối loạn khác Tự kỷ Tăng động Kém ý Khác có trường hợp sử dụng STP, có trường Tần suất 10 Tỉ lệ % 13 67 13 Qua kết phân tích gen SCN1A, chúng tơi ghi nhận có 17/24 trường hợp mang đột biến gen SCN1A dân số nghiên cứu, chiếm tỷ lệ khoảng 70,83% 131 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số * 2017 Nghiên cứu Y học Bảng 6: Phân bố loại đột biến gen Loại đột biến Đột biến vô nghĩa Đột biến đoạn exon Tần suất Tỷ lệ% 18 Đột biến sai nghĩa 12 70 Đột biến vùng intron Kết phân tích gen SCN1A có 17 đột biến, gồm đột biến vơ nghĩa, đột biến gây đoạn lớn exon 7, 12 đột biến sai nghĩa đột biến vùng intron Mối liên quan có đột biến gen chậm phát triển, động kinh Khơng có mối liên quan có đột biến gen hay khơng, loại đột biến gen với mức độ chậm phát triển mức độ động kinh (kiểm định Fisher với P ≤ 0,05) BÀN LUẬN Đặc điểm dân số nghiên cứu Tuổi giới Hội chứng Dravet xuất hai giới, giới nam ưu Bệnh khởi phát sớm trước tuổi, chiếm tỷ lệ 96%, tuổi trung bình 6,9 tháng, nhỏ tháng tuổi, lớn 18 tháng Kết tương tự báo cáo Kwong AK(6), Claudia CB(5), Okumura A(7)., Wu YW(9) Như tuổi khởi phát bệnh nghiên cứu tương đồng với nghiên cứu khác Tiến sốt co giật động kinh Kết có 33,33 % có tiền sốt co giật 4,17% có tiền gia đình bệnh động kinh Đặc điểm đề cặp đến vài báo cáo trường hợp lâm sàng Tang S(8) Đặc điểm co giật Tất bệnh nhân có co giật sốt kiểu thường gặp bệnh nhân hội chứng Dravet co cứng co giật, cục giật Kết tương tự báo cáo hàng loạt ca tác giả Kwong AK, Wu YW Catarino CB(5,6,9) Điều cho thấy đặc tính nhạy sốt kiểu sốt co giật phức tạp hội chứng Dravet 132 Trạng thái động kinh Chúng ghi nhận 14/ 24 bệnh nhân bị trạng thái động kinh kèm theo sốt, 9/ 24 bệnh nhân bị trạng thái động kinh khơng kèm sốt, có trường hợp xảy trạng thái động kinh kéo dài 55 phút, 2,5 2,5 giờ, kháng với thuốc điều trị, phải hỗ trợ hô hấp thở máy Kết thấp báo cáo tác giả Kwong AK(6), Chipaux M(2), Okumura A(7) Tỷ lệ ghi nhận thấp điều kiện chẩn đốn chưa xác, gia đình khơng ghi nhận thời gian co giật trẻ, gia đình chủ quan, khơng ý với kiểu co giật dạng giật cục bộ, mức độ nhẹ kéo dài hay co giật ngắn, lặp lại nhiều lần… Phát triển tâm thần vận động sau tuổi Tất bệnh nhân có biểu chậm phát triển kèm theo rối loạn phát triển khác tăng động 67%, ý 13%, tự kỷ 13%.Kết có khác biệt so với báo cáo tác giả Kwong AK(6), Catarino CB(5) Điều trị động kinh Tỷ lệ kháng thuốc bệnh nhân hội chứng Dravet cao 87,5 %, đa số bệnh nhân sử dụng loại thuốc chống động kinh, tương tự tác giả Okumura A(7), Catarino CB(5)… Xét nghiệm gen SCN1A Kết phát 17/24 trường hợp đột biến, chiếm 70,83 % Kết trùng hợp với y văn báo cáo nhiều tác giả trước OkumuraA(7), Kwong AK(6) Trong nghiên cứu này, tác giả tìm đột biến gen phương pháp giải trình tự DNA Mối liên quan có đột biến gen chậm phát triển, động kinh Chúng nhận thấy mối liên quan có đột biến gen chậm phát triển, động kinh chưa rõ ràng, tương tự báo cáo Okumura A(7), Wu YW, Chipaux M Tang S(2,8,9).Tuy nhiên nghiên cứu mơ tả hàng loạt ca, cỡ mẫu nhỏ nên khó đánh giá mối liên quan Hiện chưa có nghiên cứu mối liên quan Chuyên Đề Nội Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số * 2017 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 24 bệnh nhân hội chứng Dravet, chúng tơi nhận thấy có đặc điểm bật sau: đoạn exon 7, đột biến sai nghĩa đồng hợp tử, 11 đột biến sai nghĩa đột biến intron Về mối liên quan kiểu gen kiểu hình động kinh Chưa rõ ràng Về lâm sàng Bệnh khởi phát sớm, 96% trước tuổi, trung bình 6,9 tháng tuổi Khởi phát bệnh trẻ phát triển bình thường TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiền sử gia đình sốt co giật (33%), động kinh (4%) 100% bệnh nhân có co giật kèm sốt, tái phát nhiều lần, 100% co giật không sốt Kiểu động kinh đa dạng, kiểu thường gặp co cứng co giật, cục giật Trạng thái động kinh biến chứng thường gặp, dẫn đến bệnh não cấp, để lại di chứng thần kinh nặng nề 100% bệnh nhân chậm phát triển tâm thần, vận động sau năm bệnh diễn tiến, kèm rối loạn khác, tăng động (67%), tự kỷ (13%) MRI não, EEG đa số bình thường Nghiên cứu Y học Akiyama M, Kobayashi K, et al (2012) Dravet syndrome: a gentic epileptic disorder Acta Med Okayama, 66 (5), pp 369-376 Chipauxa M, Villeneuve N, et al (2010) Unusual consequences of status epilepticus in Dravet syndrome.Seizure, 19, pp 190– 194 Claes L, Del-Favero J, et al (2001) De novo mutations in the sodium-channel gen SCN1A cause severe myoclonic epilepsy in infancy.Am J Hum Gent, 68 (6), pp 1327–1332 Claes LR, Deprez L, et al (2009) The SCN1A variant database: a novel research and diagnostic tool Hum Mutat, 30 (10), pp 904-920 Claudia CB, Liu JY, et al (2011) Dravet syndrome as epileptic encephalopathy: evidence from long-term course and neuropathology Brain, 134, pp 2982–3010 Kwong AK, Fung CW, et al (2012) Identification of SCN1A and PCDH19 Mutations in Chinese Children with Dravet Syndrome PLoS ONE, (7), pp e41802 Okumura A, Uematsu M, et al (2012) Acute encephalopathy in children with Dravet syndrome Epilepsia, 53 (1), pp 79–86 Takayanagi M, Haginoya K, et al (2010) Acute Tang S, Lin JP, et al (2011) Encephalopathy and SCN1A mutations Epilepsia, 52 (4), pp 26–30 Wu YW, Sullivan J, et al (2015) Incidence of Dravet Syndrome in a US Population Pediatrics, 136 (5), pp 1310-1315 Động kinh kháng trị (88%), 43% sử dụng đa trị liệu loại thuốc chống động kinh Ngày nhận báo: 18/11/2016 Ngày phản biện nhận xét báo: 17/12/2016 Về xét nghiệm gen Ngày báo đăng: 01/03/2017 70,83% bệnh nhân mang đột biến gen SCN1A, gồm đột biến vô nghĩa, đột biến Thần kinh 133 ... dừng lại mô tả lâm sàng chưa có nghiên cứu gen sinh động kinh vấn đề chẩn đốn ngun nhân xét nghiệm gen Do đó, nghiên cứu chúng tơi hội chứng Dravet: đặc điểm lâm sàng di truyền học Mục tiêu... tả đặc điểm lâm sàng, EEG, hình ảnh học sọ não hội chứng Dravet Bv Nhi Đồng II Mô tả loại đột biến gen SCN1A tỷ lệ loại đột biến hội chứng Dravet Mô tả mối liên quan kiểu gen kiểu hình hội chứng. .. tiền gia đình bệnh động kinh Đặc điểm đề cặp đến vài báo cáo trường hợp lâm sàng Tang S(8) Đặc điểm co giật Tất bệnh nhân có co giật sốt kiểu thường gặp bệnh nhân hội chứng Dravet co cứng co giật,