Dịch tễ học, sinh bệnh học và cơ chế di truyền học trong bệnh lao kháng thuốc

Bài viết tập trung đề cập đến những diễn biến mới về dịch tễ học, đặc điểm sinh bệnh học của bệnh LKT, và những phát hiện mới về cơ chế di truyền học của chủng vi khuẩn (VK) lao kháng thuốc cũng như trình bày một vài khuyến cáo mới trong điều trị LKT, nhằm làm tăng thêm sự hiểu biết về bệnh lý này.

Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 Tổng Quan DỊCH TỄ HỌC, SINH BỆNH HỌC VÀ CƠ CHẾ DI TRUYỀN HỌC TRONG BỆNH LAO KHÁNG THUỐC Ngơ Thanh Bình* Bệnh lao kháng thuốc (LKT), đặc biệt lao đa kháng thuốc (Multidrug Resistant Tuberculosis, MDR-TB), vấn đề y tế thời nghiêm trọng, không ngừng gia tăng tỉ lệ mắc bệnh tử vong toàn cầu Đây nguyên nhân gây nhiều khó khăn cho việc phát hiện, tầm soát, điều trị, quản lý kiểm soát bệnh lao cộng đồng Chương trình chống lao (CTCL) Trong phần tổng quan này, tập trung đề cập đến diễn biến dịch tễ học, đặc điểm sinh bệnh học bệnh LKT, phát chế di truyền học chủng vi khuẩn (VK) lao kháng thuốc trình bày vài khuyến cáo điều trị LKT, nhằm làm tăng thêm hiểu biết bệnh lý DỊCH TỄ HỌC LAO KHÁNG THUỐC Tình hình lao kháng thuốc giới Năm 1947, Pyle mô tả xuất VK lao kháng thuốc dùng Streptomycin để điều trị lao thời gian Vào thập kỷ 50, nghiên cứu chứng minh có VK lao kháng thuốc thuộc dòng hoang dại Mycobacterium tuberculosis (M tuberculosis), chưa dùng thuốc kháng lao Đến năm 1970, David cho LKT xuất phát từ xuất tự nhiên ngẫu nhiên nhiễm sắc thể VK lao Ông tính tỉ lệ đột biến kháng với loại thuốc kháng lao 106 VK lao sau: 40 VK lao kháng với SM; VK lao kháng với INH; 0,1 VK lao kháng với RIF; 10 VK lao kháng với EMB Khả đột biến ngẫu nhiên kháng lúc với thuốc RIF INH 0,1/106 x 5/106(1,2,8) Năm 1994, trước tình hình VK lao có xu hướng đề kháng với thuốc kháng lao ngày nhiều, Tổ chức Y tế giới (WHO) tiến hành Đề án khảo sát tình trạng LKT toàn giới với hai mục tiêu chính: (1) ước đốn mức độ đề kháng thuốc lao; (2) theo dõi chiều hướng tiến triển đề kháng thuốc lao Tổng cộng có báo cáo tồn cầu đề kháng thuốc lao tài liệu hướng dẫn thực khảo sát đề kháng thuốc lao(46) Đến năm 1997, kết khảo sát LKT toàn giới cho thấy tỉ lệ MDR-TB mắc phải Nepal 48%; Ấn độ (34%); NewYork (30%); Bolivia (15%), Hàn quốc (15%)(32) Năm 1999, chiến lược điều trị có kiểm sốt thời gian ngắn (DOTS) mở rộng (DOTS-Plus) cho MDR-TB triển khai nhằm chặng đứng lưu hành lan rộng VK LKT Năm 2000, nhóm làm việc chiến lược DOTS mở rộng thành lập Có yếu tố đảm bảo thành cơng DOTS: (1) Có cam kết quyền, lãnh đạo y tế; (2) Phát bệnh soi đàm trực tiếp; (3) Sử dụng phác đồ điều trị ngắn ngày, thống toàn quốc; (4) Cung ứng thuốc thường xuyên, đầy đủ đặn; (5) Có hệ thống sổ sách ghi chép, báo cáo, kiểm tra giám sát lượng giá chương trình tảng hoạt động phòng chống lao biện pháp phòng chống xuất lan rộng đề kháng thuốc Tuy nhiên, chiến lược DOTS không đủ kiềm chế dịch tễ lao nước mà tỉ lệ LKT tái trị cao Đồng thời, Ủy ban Ánh sáng xanh thành lập nhằm đẩy mạnh việc dùng thuốc kháng lao hàng thứ hai có chất lượng, sử dụng thích hợp CTCL Các kế hoạch DOTS mở rộng chứng minh can thiệp có hiệu quả, lợi ích khả thi cho việc điều trị MDR-TB nước phát triển(33,35) Từ 1999-2002, WHO khảo sát 55.779 trường hợp, tỉ lệ LKT sau: (1) Đối với BN chưa điều trị lao: tỉ lệ kháng thuốc lao * Bộ môn Lao Bệnh phổi - Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: TS Ngơ Thanh Bình ĐT: 0908955945 Email: bsthanhbinh@yahoo.com Chuyên Đề Nội Khoa I Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 hàng thứ 10,2% (0 - 57,1%); kháng SM 6,3%; INH (5,9%); RIF (1,4%); EMB (0,8%); kháng với nhiều thuốc lao 1,9%; tỉ lệ lao MDR-TB trung bình 1,1% (0 - 14,2%) (2) Đối với BN điều trị lao trước đó: tỉ lệ kháng thứ thuốc kháng lao: 18,4% (0 - 82,1%); kháng với nhiều thuốc lao 3,2%; tỉ lệ MDR-TB 7% (0 - 58,3%)(36) Năm 2002, Quỹ Toàn Cầu Chống AIDS, Lao Sốt Rét bắt đầu tài trợ cho CTCL DOTS mở rộng có nhiều kế hoạch liên quan đến MDR-TB Cuối năm 2004 có 30 kế hoạch trình bày Mục tiêu chiến lược DOTS mở rộng 2006 - 2015 điều tra, quản lý cung cấp dịch vụ chẩn đoán điều trị MDR-TB Theo thống kê WHO, vào năm 2004, giới tối thiểu có 104 nước có trường hợp MDR-TB, đó, đa số nước có từ 50 trường hợp MDR-TB trở lên Tỉ lệ MDR-TB số nước sau: cao Parkistan (9,6%); Afghanistan (7,3%); Nga (6,0%); Trung quốc (5,3%); Cambodia (4,2%); Ấn độ (3,4%); Philippines (3,25%); Việt nam (2,3%); Tanzania (2,1%); Zimbabwe (1,9%); Nam phi (1,5%); Myanmar (1,5%); Indonesia (0,7%); Thái lan (0,5%); Kenya (0%)(37) Theo báo cáo WHO, vào năm 2006, khu vực Tây Thái Bình Dương, có 82.087 MDRTB tổng số 1.882.930 BN lao (chiếm 4,4%) 70.601 MDR-TB tổng số 289.214 BN điều trị (chiếm 24,4%) Tỉ lệ MDR-TB BN lao thay đổi từ 0% (Cambodia) đến 11,1% (Northern Mariana Islands) BN điều trị từ 1% (Singapore) đến 27,5% (Mongolia) Các nước có tỉ lệ MDR-TB cao khu vực Trung Quốc, Philippines, Việt Nam Tổng số MDR-TB BN Trung Quốc, Philippines Việt Nam chiếm 97% trường hợp MDR-TB BN điều trị lao 98% trường hợp khu vực Tỉ lệ MDR-TB Trung Quốc chiếm 85% trường hợp MDR-TB khu vực Tỉ lệ MDR-TB BN BN điều trị 5% 25,5% Philippines nước có số MDR-TB (9%) cao đứng thứ hai khu vực Tỉ lệ MDR- TB BN 4% BN điều trị lao trước 20,9% Tóm lại, tình hình LKT khu vực Tây Thái Bình Dương sau: (1) Đối với BN chưa điều trị: tỉ lệ kháng thuốc lao hàng thứ 19,8%; kháng với nhiều thuốc 4%; MDR-TB 1,3%; (2) Đối với BN điều trị lao trước đó: tỉ lệ kháng thuốc lao hàng thứ 39,9%; kháng với nhiều thuốc 7,3%; MDR-TB 20,4% Ở khu vực Đơng Nam Á, tình hình LKT sau: (1) Đối với BN chưa điều trị: tỉ lệ kháng thuốc lao hàng thứ 19,8%; kháng với nhiều thuốc lao 4%; MDR-TB 1,3% (2) Đối với BN điều trị lao trước đó: tỉ lệ kháng thuốc lao hàng thứ 39,9%; kháng với nhiều thuốc lao 7,3%; MDR-TB 20,4%(37,40) Đồng thời, năm 2006, CTCL giới chưa giải tình trạng MDR-TB nhân loại phải đối mặt với tình trạng kháng thuốc lao mới, Lao siêu kháng thuốc (Extensively drug resistant-TB, XDR-TB) Song hành với gia tăng MDR-TB toàn giới, tỉ lệ XDR-TB xuất nhiều nước Chẳng hạn, tháng 5/2006, xuất trường hợp XDR-TB/HIV Nam Phi Từ 1/2005 đến 3/2006 có 221 trường hợp MDR-TB Tugela Ferry, 53 trường hợp XDR-TB số BN khơng có tiền điều trị lao Một nghiên cứu CDC WHO (2006), 17.690 mẫu làm KSĐ 49 nước có 20% MDR-TB, 2% XDR-TB(15,38,42) Đến năm 2007, tồn giới ước đốn có khoảng 0,5 triệu trường hợp MDR-TB, có 27 nước có tần suất mắc MDR-TB cao nhất, đứng hàng đầu Ấn độ (131.000 trường hợp), Trung quốc (112.000), Liên bang Nga (43.000), Nam phi (16.000) Bangladesh (15.000) Tỉ lệ MDR-TB năm 2007 4,9% Trong đó, (1) Đối với BN chưa điều trị lao: tỉ lệ MDR-TB 3,1% (2) Đối với BN điều trị lao trước đó: tỉ lệ MDR-TB 19% (41) Tháng 11/2007, có 41 nước báo cáo có XDR-TB (38) Tuy nhiên, đến cuối tháng 3/2009 có 55 nước báo cáo có XDR-TB đến tháng 11/2009, tăng Chuyên Đề Nội Khoa I Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 Tổng Quan lên 57 nước vùng lãnh thổ có trường hợp XDR-TB(44) WHO CDC tuyên bố XDR-TB mối đe dọa khẩn cấp nguy hiểm vấn đề kiểm soát bệnh lao sức khỏe cộng đồng Đồng thời, XDR-TB đưa thách thức kiểm soát HIV/AIDS toàn cầu(41,44) hợp MDR-TB nhận điều trị vào năm 2010 38.652 trường hợp, năm 2011 44.177 trường hợp, năm 2012 51.992 trường hợp Chính thế, việc chẩn đốn điều trị thích hợp trường hợp MDR-TB thách thức lớn khó khăn cho CTCL tồn cầu Theo báo cáo cáo WHO (2010)(45), vào năm 2008, giới có khoảng 440.000 trường hợp MDR-TB Đến năm 2011, theo báo cáo Liên đoàn chống lao bệnh phổi quốc tế (IUATLD)(46), cho số trường hợp MDRTB gia tăng vòng năm qua, cụ thể theo số liệu thống kê vào năm 2010, giới ước đốn có khoảng 650.000 trường hợp MDR-TB số 12 triệu người mắc lao có 5% BN MDR-TB làm kháng sinh đồ chẩn đốn (KSĐ), 2% MDR-TB 6% MDR-TB BN có tiền điều trị lao phát qua KSĐ Trong số 27 nước có tỉ lệ mắc MDR-TB cao giới, tổng số BN MDR-TB phát qua KSĐ vào năm 2010 46.748 trường hợp (chiếm 19% số 250.000 (160.000 – 340.000) trường hợp lao phổi nghi ngờ có MDR-TB) Các trường hợp MDR-TB làm KSĐ chẩn đoán chủ yếu xảy nước Châu Âu (13/15 nước), nước Đông Nam Á vùng Tây Thái Bình Dương tỉ lệ thấp Ở nước Châu Âu, có 30% (3 – 79%) trường hợp mắc MDR-TB 51% (23 – 90%) trường hợp mắc MDR-TB BN có tiền điều trị lao phát qua làm KSĐ Ở Nam Phi tỉ lệ MDR-TB làm KSĐ 20% Ở 11 nước lại tỉ lệ mắc MDR-TB chưa có số liệu thống kê để cơng bố, tỉ lệ MDR-TB BN có tiền điều trị lao phát qua làm KSĐ 5% Ngoài ra, kết điều trị MDR-TB chưa đạt mục tiêu đề ban đầu WHO Trên tồn giới, vào năm 2010, có 50.000 trường hợp MDRTB nhận điều trị (chiếm 18%) khoảng 290.000 (từ 210.000 – 380.000) trường hợp MDRTB có tổn thương lao phổi Nếu tính số 27 nước có tỉ lệ mắc MDR-TB cao nhất, số trường Năm 1978, bệnh viện Lao Bệnh phổi (BVL&BP) Trung ương tỉ lệ LKT BN 18,18% BN điều trị lao trước 88,98%(3) Đến năm 1988, tỉ lệ LKT BN BVL&BP Trung ương tăng lên 37,2%(18) Tại BVL&BP Thái nguyên, nghiên cứu 50 BN lao phổi AFB (+) từ tháng đến 10/2006, cho thấy tỉ lệ kháng thuốc lao chung 40%; kháng với loại thuốc lao INH, SM, RIF EMB 28%, 20%, 8% 4%; tỉ lệ kháng với 1, >3 thuốc 26%, 10% 4%; tỉ lệ MDR-TB 4%(7) Tình hình MDR-TB BN lao phổi Hải Phòng từ năm 2007 đến năm 2010, tỉ lệ MDR-TB chung 19,3%, tỉ lệ MDR-TB 14,1% tỉ lệ MDR-TB BN điều trị lao 33,6%(23) Chuyên Đề Nội Khoa I Tình hình LKT Việt Nam Tỉ lệ LKT Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch, TP Hồ Chí Minh(13,14) sau: năm 1996, tỉ lệ kháng thuốc lao 32,5%; kháng loại thuốc: INH 20,22%, SM (27%), RIF (2,4%), EMB (0,8%); MDR-TB 2,3% Năm 1998 - 2000: 1.433 BN lao mới, tỉ lệ kháng thuốc lao 36,6%; kháng với loại thuốc: INH 25,1%, RIF (4%), SM (29,4%), EMB (2%); MDR 3,8% Trong 401 BN điều trị lao, tỉ lệ kháng thuốc lao 65%; kháng với loại thuốc: INH 54%, RIF (27%), SM (54%), EMB (7%); MDR-TB 25% Năm 2003 – 2005, BN lao mới: tỉ lệ kháng thuốc lao 30%; kháng với loại thuốc lao: INH 18%, SM (25%), RIF (4%), EMB (1%); MDR-TB 3% Đối với BN điều trị lao, tỉ lệ kháng thuốc lao 60%; kháng với loại thuốc lao: INH (44%), SM (4%), RIF (15%), EMB (3%); MDR-TB 14% Việt Nam nước có số BN mắc MDR-TB nhiều thứ ba khu vực Tây Thái Bình Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 Dương Tỉ lệ MDR-TB BN lao tăng từ 2,3% (năm 1997) lên 2,7% (năm 2007) tỉ lệ MDR-TB BN điều trị lao tăng từ 14% (năm 1997) lên 19% (năm 2007)(4,37,41) Theo WHO ước đoán tỉ lệ MDR-TB phát qua làm KSĐ Việt nam có chiều hướng tăng theo thời gian, cụ thể vào năm 1995 37% (29 – 49%), đến năm 2010 54% (43 – 71%) Vào năm 2010, tổng số BN MDR-TB phát qua KSĐ Việt nam 101 trường hợp (chiếm 2,8% số 3.600 (2.900 – 4.300) trường hợp lao phổi nghi ngờ có MDR-TB) Đồng thời, số trường hợp MDR-TB nhận điều trị vào năm 2010 101 trường hợp, năm 2011 700 trường hợp, năm 2012 ước đoán 1.500 trường hợp(46) SINH BỆNH HỌC TRONG LAO KHÁNG THUỐC Các yếu tố nguy gây bùng phát bệnh LKT Kể từ streptomycin (SM) phát sử dụng thuốc kháng lao điều trị lao vào năm 1944, phần lớn việc điều trị lao đạt kết lành bệnh cách ngoạn mục Tuy nhiên, sau thời gian, xuất trường hợp bệnh lao tái phát Điều lý giải sử dụng đơn trị liệu SM làm bùng phát chủng VK LKT với SM tầm quan trọng VK LKT điều trị trở nên rõ ràng Đối với chủng hoang dã VK lao, biết có khoảng 1/106 VK đề kháng tự nhiên với thuốc kháng lao BN lao phổi có hang chứa 1/1061/109 VK lao tổn thương đơn độc Do đó, BN điều trị lao với loại thuốc kháng lao có nguy cao xuất chủng VK lao đề kháng với loại thuốc Một số BN đơn hóa trị liệu nguyên nhân tạo kháng thuốc lao mắc phải Đây nguyên nhân thường gặp dẫn đến bệnh lao đề kháng thuốc hậu tất yếu lây truyền chủng kháng thuốc cộng đồng(22,25,26,30) Điều trị đơn với thuốc kháng lao, phác đồ điều trị lao khơng hợp lý, khơng đầy đủ, khơng có gắn kết người bệnh với phác đồ điều trị lao chọn, thầy thuốc BN không tuân thủ nguyên tắc điều trị lao, BN thiếu kiến thức (thiếu thông tin không giải thích cặn kẽ trước bắt đầu điều trị) thuốc kháng lao cung cấp không đặn, phẩm chất, yếu tố nguy làm tăng khả đột biến kháng thuốc lao trường hợp phát triển thành “LKT mắc phải” Sự phát triển LKT mắc phải thường xảy hang phổi có số lượng lớn VK lao nhanh chóng sinh sản Hiếm khi, hấp thu với nhiều thuốc kháng lao xem có liên quan đến LKT mắc phải Đồng thời, hậu lan truyền VK LKT từ người sang người khác gây “LKT tiên phát” Ngoài ra, thời gian điều trị kéo dài, điều trị lặp lặp lại làm cho VK lao kháng lúc với nhiều thuốc kháng lao(10,22,25,26,32,36) Đồng thời, bệnh LKT hậu nhiều yếu tố chương trình chống lao chồng chéo giám sát điều trị lao không hiệu quả, thiếu công thức điều trị lao chuẩn; lồng ghép chương trình chống lao chăm sóc sức khỏe ban đầu không tốt; nguồn lực không đủ; bất ổn thiếu cam kết trị; CTCL khơng hỗ trợ và/hoặc quản lý yếu (khi điều trị lao khơng theo dõi kiểm sốt trực tiếp, đặc biệt giai đoạn công) dẫn đến làm bùng phát bệnh LKT(10,18,22,32,34,36) Ngoài ra, nguy khác gây LKT thấy BN có tiền điều trị lao BN bị lao tái phát, lan truyền LKT di dân từ vùng có độ lưu hành lao cao, BN bị tù, nhà dưỡng lao, mắc bệnh suy giảm miễn dịch nhiễm HIV, đái tháo đường,… Sự lây lan M.tuberculosis đề kháng thuốc lao với người tiếp xúc tạo trường hợp mắc lao có kháng thuốc tiên phát, cuối dẫn đến đề kháng với nhiều loại thuốc kháng lao Chuyên Đề Nội Khoa I Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 Điều khơng nhìn nhận vấn đề năm 1990, có vài đợt bùng phát bệnh MDR-TB ghi nhận vùng khác giới Sự lan rộng bệnh MDR-TB gia tăng thêm CTCL không hiệu quả, thiếu nguồn tài chính, giải yếu vấn đề thơng khí, chậm trễ việc phát MDRTB(2,8,24,25,32,41) Cơ chế sinh bệnh học LKT Về phương diện sinh học, dòng VK gọi kháng thuốc số lượng VK kháng thuốc đạt tỉ lệ  1% VK dùng số chế để đạt kháng thuốc Những chế chia thành ba nhóm: (1) Cơ chế làm vững thành tế bào (giảm tính thấm thuốc bơm đẩy), (2) Tiết men làm giảm hay bất hoạt tác dụng thuốc, chẳng hạn men -lactamases, (3) Làm thay đổi mục tiêu tác dụng thuốc đột biến đơn độc “gen quan trọng” Thông tin di truyền tính chất đòi hỏi theo yếu tố di truyền di động ngoại sinh plasmids transposons nhiễm sắc thể VK lao không khác biệt so với nhiều VK khác, chúng sử dụng chế kháng thuốc Thứ nhất, VK lao biến chuyển thành tế bào làm giảm tính thấm thuốc Thứ hai, VK lao tiết men làm giảm hoạt tính thuốc men -lactamases men làm giảm mục tiêu thuốc Những chế chứng minh để giải thích đề kháng tự nhiên nhiều loại VK lao thuốc kháng lao sử dụng thường xuyên Đề kháng thuốc kháng lao dùng điều trị lao nói chung phụ thuộc vào chế đề kháng thuốc thứ ba làm giảm mục tiêu thuốc cách gây đột biến “gen đích quan trọng” (key target gens) Vì vậy, đề kháng VK lao có đột biến xảy nhiễm sắc thể MDR-TB phản ánh tích tụ đột biến riêng rẽ vài gen độc lập khơng ghi nhận có nghẽn tắc “block” lao đa kháng thuốc Khi nghiên Chuyên Đề Nội Khoa I Tổng Quan cứu đặc điểm sinh học VK LKT so với VK lao thụ cảm, cho thấy có số đặc điểm VK LKT sau: (1) Xuất số khâu chuyển hóa mới, ức chế mắt xích hoạt động chuyển hóa chất, (2) Tăng sản phẩm chuyển hóa với chất, chống lại trình ức chế tế bào, (3) Tăng chất ức chế hoạt động hệ thống men tế bào, (4) Tạo nên hệ thống men có tác dụng làm suy yếu trình ức chế tế bào, (5) Giảm thẩm thấu chất VK qua màng tế bào Đối với VK lao kháng SM, có gia tăng hoạt động men aspartamino-transferase valinaminotransferase làm giảm hoạt tính men alaniaminotransferase, giảm khả tổng hợp inozid Đối với VK lao kháng INH giảm tính kháng cồn toan M tuberculosis, giảm độc lực giảm khả gây bệnh Đối với VK lao kháng RIF, hoạt động men catalase giữ nguyên (Meisner; Schrider, 1971) Dadi (1967) Mancini (1971) lại thấy VK lao giảm độc lực thí nghiệm chuột Năm 1993, hiểu biết phân tử cho thấy chế kháng thuốc vài loại thuốc Zang cộng báo cáo biến gen riêng rẽ mã hóa phản ứng catalase peroxydase tạo nên kháng với INH Năm 2003, phát cho thấy tượng kháng thuốc chuyển vị hay nhiều gen nhiễm sắc thể VK lao Nhiều nghiên cứu cho thấy tượng VK lao kháng với nhiều loại thuốc kết thay đổi gen mã hóa protein bia tác dụng thuốc kháng lao Vấn đề nói lên phức tạp điều trị MDR-TB cần phát sớm MDR-TB – vấn đề thời Với phương pháp cổ điển, trình cấy làm kháng sinh đồ phải – tháng có kết Nhưng nay, với kỹ thuật BACTEC, cho biết kết đề kháng hay nhạy cảm VK lao với thuốc – 10 ngày Cùng với phương pháp sinh học phân tử, có phương pháp giúp phát VK lao thụ cảm hay kháng thuốc đời Trong đó, hai kỹ thuật dựa Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 khuyếch đại gen vùng chốt gen phối hợp với tượng kháng thuốc Các đoạn ADN khuyếch đại phân tích với đoạn ADN (PCR – SSCP) Những thay đổi gen liên quan đến kháng thuốc so sánh với đoạn PCR có từ VK lao thụ cảm Kỹ thuật thứ ba dựa đoạn chứa gen luciferase flux Những đoạn luciferase cho phép lây bệnh cho VK lao Kỹ thuật thịnh hành để tìm thuốc kháng lao để đánh giá khả thụ cảm thuốc Điều mở nhiều triển vọng điều trị bệnh lao tương lai gần, đặc biệt bệnh LKT(1,6,9,11,21,26,29,31) Những chủng hoang dại M tuberculosis mà chưa tiếp xúc với thuốc kháng lao đề kháng phương diện lâm sàng Tuy nhiên có vài ngoại lệ, ngoại lệ khơng xem có đóng góp đáng kể đến toàn vấn đề LKT Chẳng hạn, chủng M tuberculosis tìm thấy Madras, Ấn độ có mức độ đề kháng cao thiacetazone (TB1) para-aminosalicylic acid (PAS) chủng VK lao Anh Hầu hết chủng Bovine kháng tự nhiên với PAS PZA, phần lớn Mycobacteria khác khơng gây bệnh lao có khuynh hướng đề kháng với thuốc kháng lao ưu tiên hàng thứ nhất(17,22,34) Bệnh LKT định nghĩa VK lao M tuberculosis kháng với loại thuốc kháng lao hàng thứ Năm 2008, Liên đoàn chống lao bệnh phổi quốc tế (IUATLD) chia bệnh LKT thành loại(42):  Lao đơn kháng thuốc (Mono–resistant Tuberculosis): VK lao M tuberculosis kháng với loại thuốc kháng lao hàng thứ  Lao kháng nhiều thuốc (Poly–resistant Tuberculosis): VK lao M tuberculosis kháng với hai loại thuốc kháng lao hàng thứ không bao gồm hai Rifampicin Isoniazid  Lao đa kháng thuốc (Multidrug–resistant Tuberculosis, MDR-TB): VK lao M tuberculosis kháng với hai Rifampicin Isoniazid  Lao siêu kháng thuốc (Extensively Resistant Tuberculosis, XDR-TB) gồm MDRTB kết hợp với kháng thứ thuốc fluoroquinolones kháng tối thiểu với ba thuốc kháng lao loại chích hàng thứ hai (như capreomycin, amikacin, kanamycin) Đồng thời, ngày nay, LKT khơng phân nhóm LKT tiên phát LKT mắc phải trước Vì để thuận lợi cho việc quản lý bệnh LKT theo CTCL nên IUATLD(42) phân LKT thành nhóm: (1) LKT mới: BN chưa điều trị lao trước điều trị lao tháng có tiếp xúc với chủng VK LKT; (2) LKT xảy BN có điều trị lao lao tái phát, lao bỏ trị, lao thất bại với phác đồ I II (thường điều trị lao không nguyên tắc BN tự ý bỏ trị, dùng thuốc lao không đủ liều, không đủ thời gian, địa BN mắc bệnh nặng trầm trọng gây suy giảm miễn dịch nhiễm HIV/AIDS, đái tháo đường, sử dụng corticoid kéo dài, bệnh lý ác tính…) CƠ CHẾ DI TRUYỀN HỌC TRONG LAO KHÁNG THUỐC Trong năm gần có số đáng kể cơng trình nghiên cứu để làm sáng tỏ chế kháng thuốc để xác định gen bị ảnh hưởng Sử dụng sở liệu phân tử giúp phát triển phương pháp để phát MDR-TB sớm hơn(1,6,9,11,12,19,21,26,29,31) Đề kháng RIF RIF có phổ kháng khuẩn rộng, có tác dụng ngăn cản tổng hợp mARN cách gắn với ARN polymerase Đối với VK thường Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Neisseria meningitidis kháng với RIF cách gây đột biến gen tiểu đơn vị  (rpoB) chuỗi ARN polymerase Đối với VK lao M tuberculosis M leprae, tìm thấy đột biến gen rpoB 97% trường hợp LKT Mặc dù, ghi nhận có đột Chuyên Đề Nội Khoa I Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 Tổng Quan biến gen rpoB M avium M intra-cellulare kháng RIF, đề kháng tự nhiên RIF, kết chế thoái biến thường xảy VK lao tăng trưởng nhanh hoạt động đề kháng INH gen kasA (ketoacid synthase), gen ceoA (UDP galactopyranose reductase), gen chi phối NADH men dehydrogenase VK lao Đề kháng INH Đề kháng PZA Hiện có nhiều thơng tin với bước tiến vượt bậc di truyền học lẫn hóa sinh học, đề cập đến q trình hoạt hóa tiền chất INH thành dẫn suất mạnh, hoạt động cuối tổng hợp sinh học acid mycolic INH tiếp nhận M tuberculosis cách tích cực oxýt hóa men catalase-peroxidase VK lao Sự thiếu vắng hoạt động men catalase kéo dài điểm cho kháng INH ngày biết có đột biến gen chi phối men Hiện tượng quan sát khoảng 50% trường hợp lâm sàng Đồng thời, với diện men catalase-peroxidase, chất trung gian hoạt động tạo ra, ức chế hoạt động men enol-ACP reductase, ký hiệu inhA, có ảnh hưởng việc tổng hợp acid mycolic Đột biến gen inhA có liên quan đến đề kháng INH khoảng 25% trường hợp Sự đề kháng Isoniazid xảy với nồng độ thấp (MIC  1mg/ml) Phần lớn đột biến gen gây nên điều chỉnh biểu gen inhA Vì vậy, số lượng men tương ứng gia tăng làm hoàn toàn hoạt động tác dụng ức chế thuốc Ngoài ra, đột biến xảy vị trí tương tác với dạng hoạt hóa INH Chính cấu trúc không gian ba chiều men enol-ACP reductase cho phép phân tích chi tiết tương tác men với INH để từ đề phác đồ điều trị hợp lý tương lai Ngoài ra, sau xác định gen katG inhA, có 10 – 20% trường hợp đề kháng INH bị thiếu đột biến gen Khi nghiên cứu gen hỗ trợ phát gen ahpC, ký hiệu men alkyl hydroperoxide reductase Đột biến gen ahpC xác định khoảng 10 – 15% trường hợp nguyên nhân gây đột biến kháng thuốc Khoảng 10% trường hợp LKT INH khơng rõ chế Có vài gen nghiên cứu có ảnh hưởng lớn đến Có hiểu biết rõ chế đề kháng thuốc M.tuberculosis (mắc phải) M.bovis (tiên phát) cách phá vỡ men pyrazinamidase/nicotinamidase Những chủng M tuberculosis nhạy cảm tạo men pyrazinamidase chuyển đổi PZA thành acid pyrazinoic, xem chất bán hoạt động Hoạt động acid pyrazinoic cho có ảnh hưởng kết hợp tính hoạt động chun biệt khả làm pH thấp mức dung nạp quan đích Tuy nhiên, chế hoạt động xác thuốc chưa rõ ràng Chuyên Đề Nội Khoa I Đề kháng EMB EMB đặc biệt ức chế sinh tổng hợp thành tế bào VK lao Sự kháng EMB liên quan đến thay đổi vùng thuộc hệ gen xác định embCAB, ký hiệu men arabinosyl-transferases, có tác dụng tổng hợp thành phần thành tế bào VK lao arabino-galactan lipoarabinomannan Sự kháng thuốc tích lũy mức kiện di truyền định biểu protein Emb đột biến cấu trúc EmbB Sự đột biến gen liên quan đến đề kháng nồng độ cao, xảy 65% trường hợp kháng thuốc M tuberculosis Trong đó, đề kháng nồng độ thấp (< 10 mg/ml) thường xảy 35% trường hợp kháng thuốc khơng có biểu đột biến gen EmbB Sự kháng thuốc hay nhạy cảm tự nhiên với EMB nontuberculous mycobacteria xác định vùng gen Emb Đề kháng SM Cơ chế kháng aminoglycosides thường gặp VK men làm giảm hoạt tính aminoglycosides plasmids transposons Tuy nhiên, yếu tố định gây Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 nên đề kháng ngoại sinh khơng mơ tả VK lao M tuberculosis gây kháng thuốc cách gây đột biến gen mục tiêu SM ribosome Vị trí đột biến gen yếu gen rpsL (là ký hiệu ribosomal protein S12) gen rrs (là ký hiệu 16S rARN) Những vòng 16S rARN tương tác với ribosomal protein S12 tạo nên vị trí đột biến gen thứ phát Sự đột biến gen cấu trúc xác định 50% 20% trường hợp LKT Bảng 1: Cơ chế di truyền học đề kháng thuốc lao Mycobacterium tuberculosis Thuốc kháng lao Cơ chế tác dụng Những gen bị ảnh hưởng INH Ức chế sinh tổng hợp acid mycolic katG (catalaseperoxidase) inhA (enol-acyl carrier protein reductase) ahpC (alkyl hydroperoxide reductase) rpoB RIP SM EMB PZA Fluoro quinolones 21 – 34% 10 – 15% Ức chế trình chép Ức chế tổng hợp protein rpsL (ribosomal protein S12) rrs (16S rARN) Ức chế sinh tổng hợp embCAB (arabinosyl rabinogalactan transferase) lipoarabinomannan Không biết 96 – 98% 52 – 59% – 21% 47 – 65% pncA (pyrazinamidasenicotinamidase) 72 – 97% Ức chế chuỗi xoắn kép gyrA (tiểu đơn vị A DNA ADN) gyrB (tiểu đơn vị B ADN) 75 – 94% Đề kháng Fluoroquinolones Bùng nổ MDR-TB sử dụng Fluoroquinolones thuốc kháng lao hàng thứ hai Bởi sử dụng thường xuyên Fluoroquinolones cộng đồng thuốc kháng sinh toàn thân nên sử dụng Fluoroquinolones điều trị bệnh nhân bị MDR-TB, tạo chủng M tuberculosis kháng fluoroquinolones Mặt khác, chế phân tử đề kháng fluoroquinolones trình phức tạp gồm nhiều bước Nghiên cứu vi khuẩn thường cho thấy biểu gen đột biến kháng thuốc xảy ở: (1) chuỗi xoắn kép ADN (bao gồm hai tiểu đơn vị gen gyrA gyrB), (2) men đồng phân hóa định khu IV Tần suất đột biến gen 42 – 58% Cơ chế kháng thuốc -Gây đột biến gen katG dẫn đến thất bại tạo chất trung gian hoạt động INH -Biểu mức inhA cho phép tiếp tục tổng hợp acid mycolic -Đột biến ahpC vừa chất điểm sang thương katG Đột biến gen rpoB để ngăn cản tương tác với rifampicin Đột biến để ngăn cản tương tác với SM Sự đề kháng không liên hệ với đột biến rpsL rrs thường mức độ thấp Biểu mức đột biến gen embB cho phép tiếp tục sinh tổng hợp arabinan Sự đề kháng không liên hệ với đột biến embB thường mức độ thấp Làm tác dụng PZA dẫn đến làm giảm chuyển đổi PZA thành acid pyrazinoic Đột biến gen gyrA để ngăn cản tương tác với fluoroquinolones Đột biến gen gyrB bơm đẩy góp phần gây nên kháng thuốc (Topoisomerase IV), (3) protein màng tế bào điều chỉnh nồng độ thuốc tế bào cách dung hòa tính hấp thụ tính đẩy thuốc Sự tích lũy đột biến vài gen cần thiết để đạt kháng thuốc mức độ cao Khi thí nghiệm với M tuberculosis cho thấy kiểu phát triển kháng thuốc quen thuộc bao gồm q trình, diện đột biến gen gyrA kháng ciprofloxacin kháng chéo fluoroquinolones khác ofloxacin Gần đây, phát đặc tính bơm đẩy VK lao, đột biến gen gyrA (gây kháng quinolones mức độ thấp) gyrB đóng góp hiểu biết hồn chỉnh chế kháng fluoroquinolones VK lao Chuyên Đề Nội Khoa I Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 Tổng Quan MỘT VÀI KHUYẾN CÁO MỚI VỀ DI TRUYỀN HỌC TRONG ĐIỀU TRỊ LAO KHÁNG THUỐC đạt tế bào Vì vậy, mặc Đầu tiên, tính chất phân tử cung cấp dùng kết hợp với thuốc kháng lao hàng hai thông tin khả độc hại chuỗi đặc dù tính nhạy cảm chưa thích hợp, INH EMB gây tổn thương thành tế bào nhằm nâng cao hiệu điều trị LKT biệt Vì vậy, chủng VK lao kháng INH Có báo cáo nghiên cứu cách gây đột biến gen inhA (catalase dương tính) giai đoạn thử nghiệm ủng hộ vai trò biểu mối đe dọa lớn cho BN kháng sinh nhóm  -lactam imipenem người tiếp xúc chủng VK lao amoxicilline-clavulanate điều trị bệnh kháng INH bị đột biến gen chi phối men catalase nhân MDR-TB Điều phản peroxidase Chủng VK lao đột biến gen inhA ánh hiệu thuốc tính diện mức độ đề kháng thấp ( thấm tương tác thành tế bào với men  - g/ml), tình mà quyền lactamase bị làm giảm Những chiến lược khác lựa chọn điều trị bị giới hạn cho phép tính thấm thành tế bào sử dụng dùng thuốc ức chế bơm đẩy (reserpin, tiếp INH phác đồ điều (1,9,11,12,16,21,26,31 trị ) thuốc ức chế kênh calcium, cycloserine, Đối với RIF, thầy thuốc lâm sàng thuốc khác) chưa hiểu dựa vào ưu đột biến gen rpoB biết rõ mặt VK học Vai trò điều trị riêng biệt sử dụng tính nhạy cảm hợp chất clarythromycin rifabutin dẫn chất rifamycin (KRM thuốc điều chỉnh miễn dịch 1648) Điều quan trọng việc quản lý interferon  chưa biết chủng VK lao kháng RIF có đột biến gen chuyên biệt Cuối cùng, phát triển thuốc tiếp tục nghiên cứu chuyên sâu Đối với EMB, EMB thuốc cần quan sinh học phân tử nhằm tạo thuốc tâm, đặc biệt EMB hữu dụng quản kháng lao mới, hiệu thuốc kháng lý nhiễm M avium kết tính nhạy lao Các thuốc hàng đầu cảm thí nghiệm thấp Điều EMB nghiên cứu – chloropyrazinoic esters làm cho thành tế bào không tổ chức hóa Pyrazinamide có tác dụng chống lại làm tăng tính nhạy cảm thuốc chủng kháng pyrazinamide; PA824 dạng khác Thật ra, gen đột biến kháng thuốc tăng tương tự nitroimidazolpyran liên quan đến trưởng diện EMB làm metronidazole; oxazolidinones U – lipoarabinomannan thành tế bào Một 100480, U – 100592 U – 100766; quan điểm khác cho EMB liên quan đến thiolactomycins Sự khám phá gen hoàn tồn gen đột biến nồng độ thấp biểu chỉnh M tuberculosis góp phần quan mức protein Emb có giá trọng phát triển thuốc kháng lao trị MIC < 10 g/ml Trong nồng độ tương lai EMB đạt huyết tương, Chuyên Đề Nội Khoa I Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 Bảng 2: Thuốc kháng lao hàng thứ hai dùng điều trị LKT Thuốc Thuốc nhóm hai cũ mới: Fluoroquinolones, Ethionamide, Prothionamide PAS, Clofazimine, Kanamycin, Amikacin, Capreomycin, D-Cycloserine, Thiazetazone Imipenem Amoxicilline-clavulanate Clarythromycin Dùng trường hợp chuyên biệt: Isoniazid Ethambutol Rifabutin KRM1648 Interferon  Đang nghiên cứu – chloropyrazinoic esters PZA PA824 Oxazolidinomes Thiolactomycins Chú thích Fluoroquinolones thuốc tác dụng mạnh nhóm Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng thí nghiệm ủng hộ vai trò kháng sinh -lactam quản lý MDR-TB Có tác dụng hợp lực điều trị phối hợp Mức đề kháng thấp ( g/ml), đột biến gen inhA Mức đề kháng thấp ( g/ml),khơng có đột biến gen embB Có thể hữu ích khơng tương ứng MIC Hữu ích diện đột biến gen rpoB gây kháng RIF Một vài sở lý luận ủng hộ cách sử dụng ngoại lệ Tác dụng chống chủng vi khuẩn lao kháng PZA Chất đồng đẳng Nitroimidazolpyran liên quan đến metronidazole Nhóm thuốc có tác dụng kháng lao Nhóm thuốc có tác dụng kháng lao KẾT LUẬN Bệnh lao đa kháng thuốc đe dọa sức khỏe cộng đồng, đặc biệt vùng có tỉ lệ mắc lao cao hoạt động CTCL khơng hiệu Do đó, hiểu biết sâu sắc dịch tễ học, sinh bệnh học bệnh lao kháng thuốc nắm vững chế di truyền học VK lao kháng thuốc sở khoa học giúp giải vấn đề quan trọng phát hiện, chẩn đoán sớm bệnh lao kháng thuốc, phát minh thuốc kháng lao chiến lược điều trị lao thích hợp quản lý kiểm soát tốt bệnh lao kháng thuốc cộng đồng, đặc biệt MDRTB XDR-TB TÀI LIỆU THAM KHẢO Anandi Martin et al (2007), “Drug resistance and Drug resistance detection”, Textbook of Tuberculosis, pp 635-660 Aziz MA, Wright A, Laszlo A, et al (2006), “Epidemiology of antituberculosis drug resistance (the Global Project on Antituberculosis Drug Resistance Surveillance): an updated analysis”, Lancet, (368), pp.2142-54 Bộ Y tế - CTCLQG (2001), Phát điều trị bệnh lao (sách dịch), Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 221-235 Bộ Y tế (2009), Hướng dẫn quản lý bệnh lao, Chương trình chống lao quốc gia Việt nam, Nhà xuất Y học Hà nội Chaulet P, Boulahbal F, Grosset J (1995), “Surveillance of drug resistance for tuberculosis control: why and how?”, Tubercle and Lung Disease 76, pp: 487-492 Cheng, AF, Yew WW, Chan EW et al (2004), “Multiplex PCR amplimer conformation analysis for rapid detection of gyrase mutations in fluoroquinolone-resistant Mycobacterium 10 11 12 13 14 15 16 10 tuberculosis clinical isolates”, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48, pp: 596–601 Chu Thị Mão, Hoàng Hà (2007), “Đặc điểm lâm sàng, Xquang tính chất vi khuẩn kháng thuốc bệnh nhân lao phổi AFB (+) Thái Ngun”, Tạp chí Thơng Tin Y Dược, Nhà xuất TU, Hà Nội, tr 153-158 Crofton J (1994), “Multidrug resistance: danger for the Third World” In Porter JDH, McAdam, KDNJ Editors: “Tuberculosis back to the future”, Chichester, John Wiley & Sons Ltd, 231-233 Espasa M, Gonzalez-Martin J, Alcaide F, et al (2005), “Direct detection in clinical samples of multiple gen mutations causing resistance of Mycobacterium tuberculosis to isoniazid and rifampicin using fluorogenic probes”, J Antimicrob Chemother (55), pp.860-5 Espinal MA, Laszlo A, Simonsen L, Boulahbal F, Kim SJ (2001), “Global trends in resistance to antituberculosis drugs” New England Journal of Medicine, 344, pp: 1294-1302 Hazbon MH (2004), “Recent advances in molecular methods for early diagnosis of tuberculosis and drug-resistant tuberculosis”, Biomedica, (24), pp.149-62 Hillemann D, Weizenegger M, Kubica T, Richter E, Niemann S (2005), “Use of the genotype MTBDR assay for rapid detection of rifampin and isoniazid resistance in Mycobacterium tuberculosis complex isolates”, J Clin Microbiol., (43), pp.3699-703 Hoàng Thị Phượng, Trần Văn Sáng, Lê Thị Kim Hoa, Phạm Thị Thái Hà (2009), “Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng lao phổi có vi khuẩn lao kháng đa thuốc”, Kỷ yếu Hội nghị khoa học bệnh phổi toàn quốc lần thứ III-11/2009, tp.HCM, tr 265-271 Hoàng Thị Quý, D.C Giang, N.C Quy, M BorgDorff (2004) “Phân tích kết điều tra nhóm bệnh nhân lao mạn tính thành phố Hồ Chí Minh giai đoạn 1997-2000” Kỷ yếu cơng trình nghiên cứu khoa học lao bệnh phổi năm 2004 Jeon CY et al (2008), “Extensively drug-resistant tuberculosis in South Korea: risk factors and treatment outcomes among patients at a tertiary referral hospital”, Clinical Infectious Diseases, 46(1), pp.42–49 Kim SY, Park YJ, Song E, et al (2006), “Evaluation of the Chuyên Đề Nội Khoa I Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 CombiChip Mycobacteria Drug-Resistance detection DNA chip for identifying mutations associated with resistance to isoniazid and rifampin in Mycobacterium tuberculosis”, Diagn Microbiol Infect Dis., (54), pp.203-10 Kochi A, Vareldzis B, Styblo K (1993), “Multi-drug resistant tuberculosis and its control”, Research in Microbiology, 73, pp: 219-224 Lê Ngọc Vân (1996), “Tình hình kháng thuốc ban đầu Mycobacterium tuberculosis phân lập từ BN lao phổi phát số địa phương phía bắc Việt nam (1989 - 1992)”, Luận án phó tiến sỹ Y học, Viện Vệ sinh Dịch tễ học, Hà Nội Mailaender C, Reiling N, Engelhardt H et al (2004), “The MspA porin promotes growth and increases antibiotic susceptibility of both Mycobacterium bovis BCG and Mycobacterium tuberculosis” Microbiology, 150: 853-64 Martin A, Portaels F, Palomino JC (2007), “Colorimetric redoxindicator methods for the rapid detection of multidrug resistance in Mycobacterium tuberculosis: a systematic review and meta-analysis”, J Antimicrob Chemother., (59), pp.175-83 Micheal LR (2006), “Diagnosis and treatment of MultidrugResistant Tuberculosis”, Reichman and Hershfield’s Tuberculosis, pp.417-458 Mitchison DA (1998), “How drug resistance emerges as a result of poor compliance during short course chemotherapy for tuberculosis”, Int J Tuberc Lung Dis; 2, pp: 10–15 Phan Xuân Trường, Trần Quang Phục, Vũ Ngọc Trường cộng (2011), “Tình hình đa kháng thuốc bệnh nhân lao phổi Hải Phòng từ năm 2007 đến năm 2010”, Tạp chí Lao Bệnh phổi, Kỷ yếu Hội nghị khoa học bệnh phổi toàn quốc lần thứ IV- 11/2011, tr.120 Portaels F, Rigouts L, Shamputa IC, Van Deun A, Aziz M (2006), “Tuberculosis drug resistance in the world”, Chapter 32, 0-8493-9271-3-Raviglione-CH32-R1-050206, in press Rieder HL (1993); “Drug-resistant tuberculosis: issues in epidemiology and challenges for public health”, Tuber Lung Dis; 75, pp: 321–323 Riska E, Jacobs WR, Alland D (2000); “Molecular determinants of drug resistance in tuberculosis”; Int J Tuberc Lung Dis;42, pp: S4–S10 Rusch-Gerdes S, Pfyffer GE, Casal M, Chadwick M, Siddiqi S (2006), “Multicenter laboratory validation of the BACTEC MGIT 960 technique for testing susceptibilities of Mycobacterium tuberculosis to classical second-line drugs and newer antimicrobials”, J Clin Microbiol., (44), pp.688-92 Sajduda A, Brzostek A, Poplawska M, et al (2004), “Molecular characterization of rifampin- and isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis strains isolated in Poland”, J Clin Microbiol., (42), pp.2425-31 Shamputa IC, Rigouts L, Portaels F (2004), “Molecular gentic methods for diagnosis and antibiotic resistance detection of mycobacteria from clinical specimens”, APMIS, (112), pp.72852 Snider DE, Castro DK (1998); “The global threat of drugresistant tuberculosis”; N Engl J Med; 338, pp: 1689–1690 Traore H, van Deun A, Shamputa IC, Rigouts L, Portaels F (2006), “Direct Detection of Mycobacterium tuberculosis- Chuyên Đề Nội Khoa I 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 Tổng Quan complex DNA and Rifampin Resistance in Clinical Specimens from Tuberculosis Patients by the Line Probe Assay; a Large Scale Study”, J Clin Microbiol., (44), pp.4384-8 World Health Organization (1997), Anti-tuberculosis drug resistance in the world Report No Prevalence and trends WHO/ TB/97.229, 1997 World Health Organization (2000) Guidelines for establishing DOTS- PLUS pilot projects for the management of multi-drug resistant tuberculosis (MDR-TB) Geneva, (WHO/CDS/ TB/2000 279) World Health Organization (2001) Global Strategy for Containment of Antimicrobial Resistance, Geneva, 2001 World Health Organization (2002) DOTS-Plus: Preliminary Results and Emerging Issues Proceedings of the Meeting of the Stop TB Working Group on DOTS-Plus for MDR TB WHO/CDS/TB/2002 307 World Health Organization (2003), Guidelines for surveillance of drug resistance in tuberculosis, WHO, Geneva (WHO/TB/2003.320), (WHO/CDC/ CSD/RND/2003.3), pp 7-8 World Health Organization (2006), Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, WHO, Geneva (WHO/HTM/TB/2006 361), pp 57-74 World Health Organization (2007), “MDR-TB surveillance and control”, Global tuberculosis control: Serveillance, planning, financing - WHO Report 2007, WHO, Geneva (WHO/HTM/TB/2007.376), pp 66-67 World Health Organization (2007), The Global MDR-TB & XDR-TB Response Plan 2007-2008, WHO-Stop TB Partnership (WHO/HTM/TB/2007 387), pp 5-10 World Health Organization (2008), “Epidemiology, treatment outcomes”, Tuberculosis Control in the Western Pacific Region 2008 Report, WHO, Western Pacific Region, pp 3-21 World Health Organization (2008), “TB/HIV, MDR-TB and other challenges”, Global tuberculosis control: Serveillance, planning, financing-WHO Report 2008, WHO, Geneva (WHO/HTM/TB/ 2008.393), pp 50-55 World Health Organization (2008), Anti-tuberculosis drug Resistance in the world The fourth global report Genva, World Health Organization (WHO/HTM/TB/ 2008.394) World Health Organization (2009), Global tuberculosis control: epidemiology, strategy, financing, WHO Report 2009 Genva, World Health Organization (WHO/HTM/TB/ 2009.411) World Health Organization (2009), “Countries that had report at least one XDR-TB case by end March 2009”, © WHO 2009, WHO-The Stop TB Department World Health Organization (2010), Guidelines for the surveillance of drug resistance in tuberculosis – 4th ed Geneva, World Health Organization, 2010 (WHO/HTM/TB/2009.422) World Health Organization (2011) WHO Global TB control report 2011, Geneva, World Health Organization (WHO/HTM/TB/2011.16) 11 ... vùng có tỉ lệ mắc lao cao hoạt động CTCL khơng hiệu Do đó, hiểu biết sâu sắc dịch tễ học, sinh bệnh học bệnh lao kháng thuốc nắm vững chế di truyền học VK lao kháng thuốc sở khoa học giúp giải vấn... MDRTB(2,8,24,25,32,41) Cơ chế sinh bệnh học LKT Về phương di n sinh học, dòng VK gọi kháng thuốc số lượng VK kháng thuốc đạt tỉ lệ  1% VK dùng số chế để đạt kháng thuốc Những chế chia thành ba nhóm: (1) Cơ chế. .. 50% 20% trường hợp LKT Bảng 1: Cơ chế di truyền học đề kháng thuốc lao Mycobacterium tuberculosis Thuốc kháng lao Cơ chế tác dụng Những gen bị ảnh hưởng INH Ức chế sinh tổng hợp acid mycolic katG