Dược lý di truyền học: Cơ sở di truyền, ứng dụng cơ bản và triển vọng

Bài viết này nhằm giới thiệu khái niệm cơ bản về dược lý di truyền học, một số ví dụ cụ thể cũng như triển vọng và thách thức của lĩnh vực nghiên cứu này.

DTU Journal of Science and Technology 07(38) (2020) TRƯỜNG ĐẠI HỌC DUY TÂN Dược lý di truyền học: Cơ sở di truyền, ứng dụng triển vọng Pharmacogenetics: Genetical background, basic applications and prospects Phan Thị Kim Chia, Võ Trần Khánh Huyềna, Trần Thanh Việtb, Huỳnh Ngọc Thànhc, Vũ Thị Thu Hằngd, Nguyễn Thành Trunga, Nguyễn Huy Thuầna,* Phan Thi Kim Chi, Vo Tran Khanh Huyen, Tran Thanh Viet, Huynh Ngoc Thanh, Vu Thi Thu Hang, Nguyen Thanh Trung, Nguyen Huy Thuan Trung tâm Sinh học Phân tử, Trường Đại học Duy Tân, Đà Nẵng, Việt Nam Center for Molecular Biology, Duy Tan University, Da Nang, Vietnam b Khoa Y, Trường Đại học Duy Tân, Đà Nẵng, Việt Nam Department of Medicine, Duy Tan University, Da Nang, Vietnam c Khoa Khoa học Tự nhiên, Trường Đại học Duy Tân, Đà Nẵng, Việt Nam Department of Natural Science, Duy Tan University, Da Nang, Vietnam d Bộ môn Sinh lý bệnh Miễn dịch, Đại học Y Dược Thái Nguyên, Việt Nam Department of Pathophysiology and Immunology, Thai Nguyen University of Medicine and Pharmacy, Vietnam a (Ngày nhận bài: 15/11/2019, ngày phản biện xong: 22/11/2019, ngày chấp nhận đăng: 30/12/2019) Tóm tắt Dược lý di truyền học (pharmacogenetics) lĩnh vực khoa học nghiên cứu vấn đề liên quan dược lý học (pharmacology) di truyền học (genetics) nhằm đạt mục tiêu cuối “y học cá thể hóa” (personalised medicine) Dược lý di truyền học tập trung chủ yếu vào nghiên cứu tác động biến thể (biến dị) di truyền cá thể đến hiệu thuốc điều trị, thông qua việc nhận biết biến đổi mặt dược động học thuốc trình hấp thụ, phân phối, chuyển hóa tiết thơng qua điều tiết mặt dược lực học, ví dụ cải tiến mục tiêu tác động thuốc hay làm rối loạn đường tác động sinh học để thay đổi mức độ nhạy cảm thể ảnh hưởng thuốc mặt dược động học Bài viết nhằm giới thiệu khái niệm dược lý di truyền học, số ví dụ cụ thể triển vọng thách thức lĩnh vực nghiên cứu Từ khóa: Dược lý di truyền học, dược lý học, đa hình gen Abstract Pharmacogenetics is the study of related issues between pharmacology and genetics in order to achieve the final goal of “personalised medicine” Pharmacogenetics focuses mainly on studying the impacts of genetic variations of each individual on drug treatment effects through recognition of changes in drug pharmacokinetics, such as the absorption, distribution, metabolism and excretion of drug or through the regulation of pharmacodynamics, such as improving the drug-target interactions or disrupting the biological impact pathways in order to change the sensitivity level of the body on the pharmacokinetic drug effects This report introduces the basic concept of pharmacogenetics, some specific examples as well as the prospects and challenges of this research field Keywords: Pharmacogenetics, pharmacology, gene polymophism Email: nguyenhuythuan@dtu.edu.vn Khái niệm sở di truyền dược lý di truyền học Dược lý di truyền học khoa học nghiên cứu ảnh hưởng biến dị gen với đáp ứng thuốc bao gồm đa hình di truyền liên quan tới vận chuyển, chuyển hóa thụ thể tương tác với thuốc Đa hình đơn nucleotide (single nucleotide polymorphism, SNP) thay nucleotide cặp nucleotide bổ sung thường gặp tượng đa hình hệ gen người (Hình 1) Đa số biến thể di truyền tìm thấy enzyme chuyển hóa thuốc, thụ thể protein vận chuyển Các SNP làm biến đổi chế chuyển hóa thuốc, q trình sinh hóa thay đổi liên kết protein gây bệnh (như bệnh xơ nang, bệnh thiếu máu, v.v) [1] Do đó, nghiên cứu dược lý di truyền học phải quan tâm đến mối liên hệ gen di truyền với protein đóng vai trị đáp ứng thuốc protein tiếp nhận, vận chuyển chuyển đổi Ngoài ra, phải đặc biệt lưu ý đến biến thể di truyền đa hình có ảnh hưởng đến tính hiệu tính độc thuốc Cơ sở liệu hình thành nghiên cứu dược lý di truyền học thường bao gồm bước sau [2,3]: i) Nghiên cứu gen quy định tính trạng cụ thể protein phiên mã có liên quan, yếu tố gây biến đổi giai đoạn chuyển hóa, vận chuyển, phân phối đào thải thuốc thể người (kể chất hữu nhỏ hay đại phân tử peptide oligonucleotide) Việc có vai trị phát biến thể di truyền cá nhân tương tác thuốc Ví dụ gen mã hóa cho protein cytochrome P4502D6 (CYP2D6) liên quan tới chuyển hóa codeine gan Có 100 loại biến thể CYP2D6 phát ii) Nghiên cứu di truyền học hệ thống phân tích phả hệ, phân tích cặp sib (sib pair), liên kết allen sử dụng kỹ thuật sàng lọc hệ gen để xác định gen chịu trách nhiệm thể sai khác đáp ứng thuốc (dựa kiểu hình) iii) Phát triển đánh giá hiệu lực thuốc điều kiện in-vivo in-vitro Dược lý hệ gen học (pharmacogenomics) khoa học nghiên cứu thay đổi đáp ứng thuốc liên quan tới khác biệt di truyền cá thể Đây ngành tương đối kết hợp dược học (pharmacology, khoa học phương thức tác động thuốc điều trị) với hệ gen học (genomics, nghiên cứu hệ gen chức nó) để phát triển phương pháp trị liệu với liều lượng hiệu an toàn cho người bệnh Thuật ngữ dược lý hệ gen giới thiệu vào cuối năm 1990 trước toàn trình tự hệ gen người giải mã người ta biết có nhiều gen đa hình Tính đa hình gen biến thể khác trình tự DNA cá thể Trên phương diện di truyền học, đa hình định nghĩa tồn gen với nhiều dạng biến thể có tần số ≥ 1% quần thể Nếu tần số ≤ 1% biến thể coi đột biến Cho tới nay, 14 triệu SNP phát hầu hết chức chúng chưa khám phá Ngoài thay nucleotide cặp bổ sung cịn có kiểu biến thể DNA khác, bao gồm chèn, xóa thay đổi số lượng gen vùng DNA Người ta biết khác cá thể trạng thái ngoại di truyền hệ gen (ví dụ methyl hóa cải biến histone) góp phần tạo khác biệt phản ứng với thuốc thông qua điều khiển biểu gen Mặc dù nghiên cứu nhiều nhiên vai trò hầu hết biến thể DNA dược động lực học thuốc, hiệu độc tính chưa làm sáng tỏ hoàn toàn [4,5] 5 alcohol so với người Châu Âu Châu Mỹ [5] Hình Đa hình đơn nucleotide gen trình tự biến thể gen khác nucleotide theo thứ tự A, G T với xác suất bắt gặp quần thể 75, 23 2% (từ xuống dưới) Lịch sử phát triển Dược lý di truyền học Vào năm 510 trước Công nguyên, Pythagoras ghi chép lại số người ăn đậu tằm (đậu fava) bị thiếu máu dẫn đến tử vong số người khác lại không mắc triệu chứng Sau này, người ta phát ngun nhân thiếu hụt có tính di truyền glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) - enzyme chuyển hóa để giải độc, bị ảnh hưởng [3] Năm 1909, nghiên cứu loài đậu Phaseolus vulgaris dược sĩ người Đan Mạch Wilhelm Johannsen nêu thuật ngữ kiểu gen, kiểu hình phát có kiểu gen liên quan với chất hữu dễ bay hơi, xem chứng tiên phong dược lý di truyền học Một nhóm enzyme chuyển hóa thuốc nhóm lồi hoạt động mạnh mẽ biến đổi số lượng thành phần gen di truyền [6] Năm 1932, Snyder thực nghiên cứu quy mơ tồn cầu thiếu hụt vị giác dân tộc khác đưa kết luận kiểu hình thiếu hụt vị giác có đặc tính di truyền Tần số mắc phải khác người Mỹ da trắng (30%), người Mỹ da đen (2-23%), người Trung Quốc da vàng (6%) người Eskimo (40%) Sau đó, khác biệt mặt di truyền thiếu hụt enzyme tham gia vào q trình chuyển hóa rượu aldehyde dehydrogenase alcohol dehydrogenase phát hiện, giải thích cho vấn đề người Châu Á nhạy cảm với độc tính Năm 1959, Friedrich Vogel người đặt thuật ngữ “Dược lý di truyền học” (pharmacogenetics), dựa nghiên cứu quan trọng Elliott Vesell George Page Hai nhà khoa học phát cặp đôi song sinh khác trứng chịu tác động dược động học thuốc antipyrine nhiều so với cặp song sinh trứng Các nghiên cứu lâm sàng dược lý di truyền học củng cố thêm loài khác biệt chuyển hóa thuốc kháng sinh isoniazid có tác dụng phụ viêm dây thần kinh ngoại vi di truyền tính trạng lặn Nhiều thập kỷ sau đó, tính di truyền đa hình chuyển hóa acetylisoniazid chứng minh biến đổi di truyền gen mã hóa N-acetyltransferase (NAT2) gây Trong khoảng thời gian 1960-1980, có nhiều nghiên cứu lâm sàng khác phát kiểu biến đổi đơn nucleotide ảnh hưởng đến hiệu tác dụng thuốc CYP2D6 kiểu gen biến thể chuyển hóa thuốc tách dòng nghiên cứu vào năm 1987 Đến năm 1990, cho dù điều kiện thực lâm sàng chưa phát triển đầy đủ tiềm dược lý di truyền học ứng dụng lâm sàng thể rõ nhiều đoạn gen, bao gồm thiếu hụt di truyền thiopurine-methyltransferase độc tính tạo máu từ mercaptopurine azathioprine 15 [6] Một số phát khác mơ tả tóm tắt Bảng Năm 2000, mơ hình hợp tác cơng tư (Publicprivate partnership) khám phá xây dựng thành công đồ gen người Sau nhóm nghiên cứu đồ SNP quốc tế (the international SNP map working group) cơng bố đồ trình tự biến thể gen người gồm 1,42 triệu SNP Cho đến nay, ngày có nhiều nghiên cứu dược lý di truyền cho hiệu tác dụng thuốc bị ảnh hưởng nhiều biến thể đoạn gen (điều hiếm) chịu tác động biến thể nhiều gen bệnh nhân Dự án 100,000 genomes Anh mạng lưới nghiên cứu dược lý học hệ gen thuộc viện Y học quốc gia Hoa Kỳ hai số nhiều đơn vị cố gắng liên tục để tạo điều kiện cho phép phát gen chẩn đoán bệnh từ hệ thống di truyền cách dễ dàng [6] Bảng Ảnh hưởng mặt dược lý di truyền số loại thuốc điều trị với hiệu lâm sàng ghi nhận Thuốc Phenylthiourea (PTU) Primaquine (kháng sốt rét) Dấu hiệu lâm sàng ghi nhận Mất khả vị giác phenylthiourea Chứng thiếu máu có liên quan tới primaquine Succinilcholine Ngưng thở liệt (giãn cơ) kéo dài Isoniazid Bệnh thần kinh ngoại vi (chống bệnh lao) gây isoniazid Debrisoquine Phản ứng bất lợi với (hạ huyết áp) debriquisone người trao đổi chất Thiopurines Tăng nguy suy tủy người trao đổi chất Gen liên quan Cơ chế phân tử Tài liệu tham khảo TAS2R1 mã hóa cho tính trạng khơng cảm nhận mùi vị PTU G6PD Mã hóa SNPs thụ thể vị giác Thiếu hụt G6PD [7] Gen BCHE bị đột biến Thiếu hụt pseudocholinesterase Biến thể NAT2 suy giảm chức Biến thể NAT2 suy giảm chức [9] NAT2 CYP2D6 TPMT (Các gen TAS2R1: Mã hóa tổng hợp thụ thể vị giác, type 2, thành viên số 1; G6PD: Mã hóa tổng hợp glucose-6-phosphate dehydrogenase; BCHE: Mã hóa tổng hợp butyrylcholinesterase; NAT2: Mã hóa tổng hợp N-acetyltransferase 2; CYP2D6: Mã hóa tổng hợp cytochrome P450, họ 2, họ phụ D, polypeptide số 6; TPMT: Mã hóa tổng hợp thiopurine S-methyltransferase) Một số ví dụ điển hình nghiên cứu dược lý di truyền học Cơ thể sản sinh nhóm enzyme cholinesterase điều hịa hệ thần kinh hoạt động bình thường, có pseudocholinesterase (hay butyrylcholinesterase) có tác dụng vơ hiệu hóa thuốc giãn succinylcholine thường dùng trước phẫu thuật Nhưng vài cá nhân có nồng độ pseudocholinesterase thể thấp gặp tác dụng kéo dài thuốc, gây bệnh tê liệt bắp dẫn đến ngưng thở kéo dài sau gây tê Quan sát lâm sàng nhận thấy thiếu hụt lượng pseudocholinesterase hệ di truyền có xuất sai khác đoạn Biến thể NAT2 suy giảm chức [8] [10] [11] [12] gen quy định sản sinh pseudocholinesterase Do đó, trước phẫu thuật người có tiền sử gia đình bị tình trạng ngưng thở kéo dài, y bác sĩ thường phải xét nghiệm hàm lượng pseudocholinesterase trước để tránh nguy bị biến chứng liên quan sử dụng thuốc succinylcholine [14] Thống kê cho thấy có khoảng 6-33% người dùng thuốc aspirin bị phản ứng phụ nhẹ ợ nóng, buồn nơn, nơn, nóng rát dày, v.v có số trường hợp dẫn đến nguy bị hen suyễn, viêm mũi mề đay Ngoài ra, nhà khoa học khuyến cáo hạn chế sử dụng thuốc cho trẻ em có khả cao mắc hội chứng Reye Có nhiều nghiên cứu chế giải thích nguyên nhân gây nhạy cảm thể với aspirin biến đổi hệ miễn dịch, chuyển hóa eicosanoid bị thay đổi hay dư thừa cysteinyl leukotrienes Các nhà nghiên cứu thực khảo sát độc lập số người Châu Âu Hàn Quốc dựa sở dược lý di truyền, xác định allen đặc trưng gây phản ứng hen suyễn HLA-DPB1*0301 mề đay thể có liên quan đến vị trí HLA-DRB1*1302DQB1*0609-DPB1*0201 hệ gen [15] cho hoạt tính enzyme thấp Bởi vì, người có hai gen nên có ba khả xảy là: Codeine loại thuốc giảm đau Đây tiền chất thuốc, sau vào thể phải chuyển hóa thành morphine có tác dụng Nghiên cứu cho thấy enzyme cytochrome oxidase P450 (do gen CYP2D6 mã hóa) tham gia chuyển hóa codeine gan thơng qua phản ứng loại nhóm methyl Tuy nhiên, người bị thiếu hụt enzyme sử dụng codein khơng có tác dụng Ví dụ, khoảng 7% chủng người da trắng (Caucasians) bị thiếu gen mã hóa enzyme Ngoài ra, thể người enzyme cytochrome oxidase P450 nhóm lớn bao gồm khoảng 57 gen hoạt động khác nhau, thuộc 17 họ, CYP1, CYP2 CYP3 liên quan chủ yếu tới trao đổi chất thuốc Đặc biệt người ta enzyme CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 CYP3A4 chịu trách nhiệm trao đổi chất hầu hết loại thuốc quan trọng điều trị lâm sàng Do triển vọng việc xét nghiệm dược lý di truyền học cho phép bác sỹ lâm sàng tiên lượng mức độ phản ứng bệnh nhân với morphine [16] i) Người thừa kế hai gen mã hóa cho loại enzyme có hoạt tính thấp (chiếm khoảng 0,3% dân số) Những người bị rủi ro tượng ức chế tủy điều trị thiopurine với xác suất khoảng 1/300 Vì vậy, họ nên sử dụng thuốc với liều lượng thấp tốt không dùng thuốc Các loại thuốc thiopurine bao gồm 6-mercaptopurine tiền chất azathiopurine thường sử dụng điều trị ung thư viêm tủy xương Trong thể, thiopurines bị chuyển hóa thành dạng hoạt động có tác dụng lên tế bào ung thư làm giảm phản ứng miễn dịch Tuy nhiên, mức độ tác dụng lại phụ thuộc vào hoạt động enzyme có tên thiopurine S-methyltransferase (TPMT) Enzyme điều chỉnh nồng độ sản phẩm chuyển hóa thiopurine khơng q cao, cách chuyển hóa chúng sang dạng khơng hoạt động, từ ngăn chặn gây độc tủy xương (còn gọi ức chế tủy) Có hai loại biến thể gen TPMT thể di truyền đồng trội (co-dominant), đó, loại cho hoạt tính enzyme cao, loại ii) Người thừa kế quy định hoạt tính enzyme thấp quy định hoạt tính enzyme cao (chiếm khoảng 11% dân số) có hoạt tính enzyme mức độ trung bình Những người nên sử dụng thuốc với liều lượng thấp iii) Nhóm người cuối có chứa hai mã hóa cho enzyme có hoạt tính cao (chiếm khoảng 89% dân số) sử dụng thuốc với liều lượng bình thường Do đó, điều trị lâm sàng người ta phải làm xét nghiệm dược lý di truyền học cho bệnh nhân trước cho sử dụng thiopurine để đảm bảo sử dụng thuốc có hiệu Với bệnh nhân có hai quy định hoạt tính enzyme thấp dùng loại thuốc khác thay để ngừa phản ứng có hại thuốc Hơn nữa, với người mang gen dạng dị hợp dùng làm để tính liều lượng [17] Các triển vọng ứng dụng dược lý di truyền học Dược lý di truyền học có tiềm ứng dụng: (i) Cải thiện việc phát loại thuốc có tác dụng điều trị bệnh người, (ii) Cải thiện nguyên lý cho thử nghiệm thuốc hiệu quả, (iii) Nhận biết liều lượng thuốc tối ưu, (iv) Cải thiện tính an tồn thuốc tìm hiểu tác dụng phụ đặc biệt trình phát triển hậu kiểm, (v) Cải thiện nhận diện bệnh nhân nhận ích lợi từ liệu pháp di truyền tránh thử nghiệm vơ ích Những ứng dụng mơ tả Hình 8 Hình Các giai đoạn nghiên cứu, phát triển thương mại hóa dược phẩm tối ưu mặt di truyền Dược lý di truyền học áp dụng vài lĩnh vực y học bao gồm kiểm soát đau, bệnh tim mạch, ung bướu tâm thần Ngoài ra, lĩnh vực cịn áp dụng với ngành pháp y;trong đó, dược lý di truyền học sử dụng để xác định nguyên nhân tử vong liên quan tới thuốc người ta khơng tìm thấy chứng thơng qua khám nghiệm tử thi thông thường Trong điều trị ung thư, xét nghiệm dược lý di truyền học sử dụng để nhận biết loại bệnh nhân thường có phản ứng với loại thuốc chữa ung thư định Trong sức khỏe hành vi, xét nghiệm dược lý di truyền học cung cấp công cụ cho nhà vật lý trị liệu lựa chọn liệu pháp phù hợp giảm thiểu tác dụng phụ Dược lý di truyền học xem cơng cụ chẩn đốn đồng hành, có nghĩa xét nghiệm kèm với thuốc Ví dụ, xét nghiệm KRAS với cetuximab hay EGFR tiến hành với gefitinib Kit chẩn đoán kiểu gen cá thể phát triển với mục đích nhận diện kiểu gen đặc biệt bệnh nhân giúp xác định kiểu trao đổi chất đặc thù với thuốc Do đó, kết thu giúp bác sỹ xác định đơn thuốc hiệu giảm tối đa hiệu ứng phụ Kit sử dụng kỹ thuật micro array hãng Affymetrix (Genchip, Roche) để xác định loại kiểu gen mã hóa cho enzyme CYP450 2D6 2C19 bệnh nhân Amplichip test dược di truyền học FDA công nhận vào ngày 24 tháng 12 năm 2004 (Hình 3) Hình Amplichip phát triển hãng Roche từ năm 2004 Thách thức Mặc dù nguyên lý dược hệ gen học bác sỹ nhà nghiên cứu sức khỏe chấp nhận song tồn số thách thức tiếp nhận, thực tiêu chuẩn hóa Một số giới hạn bao gồm: (i) Giới hạn việc làm để áp dụng xét nghiệm vào thực hành điều trị lâm sàng; (ii) Test thử nghiệm thiếu tính đồng bộ; (iii) Hiểu truyền đạt nghiên cứu dựa chứng cụ thể; (iv) Các vấn đề liên quan tới đạo đức, luật pháp xã hội [6,18] Y học cá thể hóa Nghiên cứu thực tiễn cho thấy y học mang tính chất cá thể hóa tất có cấu tạo thể, trao đổi chất, sinh lý, sinh hóa đặc trưng khơng giống hồn tồn Do vậy, dù sống mơi trường khí hậu, thổ nhưỡng nguồn lương thực người ta bị mắc bệnh khác Do đó, sử dụng thuốc việc phịng điều trị bệnh gây phản ứng khác Có người bị hiệu ứng phụ, có người khơng Hiệu điều trị khác Bởi vậy, y học cá thể hóa có mục tiêu giúp cho cá nhân sử dụng thuốc theo liều lượng, chủng loại, thời điểm, định bệnh Tính hiệu an tồn dược phẩm biến đổi mang tính đặc thù cá nhân thách thức to lớn thực hành lâm sàng, cải tiến thuốc đặt quy chế sử dụng thuốc [15] Kết luận Dược lý di truyền học ngày có tầm quan trọng y học cộng đồng, chăm sóc sức khỏe hướng phát triển loại thuốc cách điều trị thích hợp Việc xác định mục tiêu mới, sàng lọc tác nhân gây ảnh hưởng xấu đến việc điều trị trước thử nghiệm lâm sàng liên kết yếu tố chữa trị với tính đặc thù cá nhân bệnh nhân, thiết kế phương pháp chữa bệnh tối ưu hóa hiệu thuốc mang lại nhiều lợi ích cho y, bác sĩ, bệnh nhân ngành công nghiệp y dược Đa số công ty dược có thành cơng nhờ vào thành tựu phát triển thuốc theo cách tiếp cận “một liều lượng chung cho bệnh nhân” nên mang tính bất bình đẳng lớn y học Vì thực trạng nay, thuốc điều chế thường theo hướng lợi nhuận chủ yếu, điều trị theo nhóm số đơng, nhóm dân số có đặc tính di truyền phổ biến đặc biệt nước phát triển, bất lợi cho thành phần lại Do đó, hi vọng tương lai khơng xa, có khả người thiết lập liệu hệ di truyền mang tính cá nhân vào hồ sơ y tế điện tử, điều tạo thuận lợi dễ dàng cho bác sĩ đưa phương hướng, kĩ thuật điều trị phù hợp sử dụng loại thuốc, liều lượng đạt hiệu cao nhất, giảm phản ứng phụ, biến chứng xấu cho bệnh nhân Nhưng phương pháp lại có nhược điểm cần phải bảo mật thông tin di truyền cá nhân, thơng tin bị tiết lộ ảnh hưởng xấu đến đời sống sức khỏe cá nhân Ngồi ra, dự án giải mã hệ gen người kết thúc, phải tiếp tục không ngừng việc thu thập thông tin xác định rõ SNP gen liệu lâm sàng để hỗ trợ hiệu y tế thông tin di truyền Lĩnh vực nghiên cứu dược lý học di truyền mẻ, nhiều thử nghiệm lâm sàng tiến hành phạm vi ứng dụng cịn hạn chế Tuy nhiên, tương lai, dược lý học di truyền cho phép phát triển loại thuốc cải biến nhằm điều trị bệnh nan y tim mạch, Alzheimer, ung thư, HIV/AIDS hen suyễn Tài liệu tham khảo [1] Wieczorek SJ, Tsongalis GJ (2001) Pharmacogenomics: will it change the field of medicine? Clin Chim Acta 308(1-2):1-8 [2] Hoehe MR, Timmermann B, Lehrach H (2003) Human inter-individual DNA sequence variation in candidate genes, drug targets, the importance of haplotypes and pharmacogenomics Curr Pharm Biotechnol 4(6):351-378 [3] Nebert DW (1999) Pharmacogenetics and pharmacogenomics: why is this relevant to the clinical geneticist ? Clin Genet 56(4):247-258 [4] Becquemont L (2009) Pharmacogenomics of adverse drug reactions: practical applications and perspectives Pharmacogenomics 10(6):961–969 [5] Fujiwara Y, Minami H (2010) An overview of the recent progress in irinotecan pharmacogenetics Pharmacogenomics 11(3):391–406 [6] Relling MV, Evans WE (2015) Pharmacogenomics in the clinic Nature 526(7573):343-50 [7] Kim UK, Jorgenson E, Coon H, Leppert M, Risch N, Drayna, D (2003) Positional cloning of the human quantitative trait locus underlying taste sensitivity to phenylthiocarbamide.  Science,  299(5610):12211225 [8] Carson PE, Flanagan CL, Ickes CE, Alving AS (1956) Enzymatic deficiency in primaquine-sensitive erythrocytes. Science 124(3220): 484-485 10 [9] Kalow W (1956) Familial incidence of low pseudocholinesterase level Lancet 271:576–577 [10] Evans DAP, Manley KA, McKusick VA (1960) Genetic control of isoniazid metabolism in man. British medical journal 2(5197):485 [11] Mahgoub A, Dring LG, Idle JR, Lancaster RRIS, Smith RL (1977) Polymorphic hydroxylation of debrisoquine in man. The Lancet 310(8038):584-586 [12] Weinshilboum RM, Sladek SL (1980) Mercaptopurine pharmacogenetics: monogenic inheritance of erythrocyte thiopurine methyltransferase activity Am J Hum Genet 32(5):651–662 [13] Pirmohamed M (2001) Pharmacogenetics and pharmacogenomics Br J Clin Pharmacol 52(4):345347 [14] Maiorana A, Roach Jr RB (2003) Heterozygous pseudocholinesterase deficiency: A case report and review of the literature J Oral Maxillofac Surg 61 (7):845–847 [15] Laing RE, Hess P, Shen Y, Wang J, Hu SX (2011) The role and impact of SNPs in pharmacogenomics and personalized medicine Curr Drug Metab 12(5):460-486 [16] Kirchheiner J, Schmidt H, Tzvetkov M, Keulen JT, Lötsch J, Roots I, Brockmoller J (2007) Pharmacokinetics of codeine and its metabolite morphine in ultra-rapid metabolizers due to CYP2D6 duplication. Pharmacogenomics J 7(4):257 [17] Wang L, Weinshilboum R (2006) Thiopurine S-methyltransferase pharmacogenetics: insights, challenges and future directions Oncogene 25(11):1629-38 [18] Ma Q, Lu AY (2011) Pharmacogenetics, pharmacogenomics, and individualized medicine Pharmacol Rev 63(2):437-59  ... [17] Các triển vọng ứng dụng dược lý di truyền học Dược lý di truyền học có tiềm ứng dụng: (i) Cải thiện việc phát loại thuốc có tác dụng điều trị bệnh người, (ii) Cải thiện nguyên lý cho thử...4 Khái niệm sở di truyền dược lý di truyền học Dược lý di truyền học khoa học nghiên cứu ảnh hưởng biến dị gen với đáp ứng thuốc bao gồm đa hình di truyền liên quan tới vận chuyển,... thông tin di truyền Lĩnh vực nghiên cứu dược lý học di truyền mẻ, nhiều thử nghiệm lâm sàng tiến hành phạm vi ứng dụng hạn chế Tuy nhiên, tương lai, dược lý học di truyền cho phép phát triển loại