Các mô hình gây khối u trên chuột nhắt cần thiết cho thử nghiệm tiền lâm sàng trong nghiên cứu thuốc điều trị ung thư. Đề tài được tiến hành với mục tiêu xây dựng mô hình gây khối u trên chuột nhắt bằng 7,12-dimethylbenz[a]anthracen (DMBA) và đánh giá đáp ứng của mô hình với thuốc paclitaxel (PTX).
Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học MƠ PHỎNG MƠ HÌNH GÂY KHỐI U BẰNG 7,12-DIMETHYLBENZ[A]ANTHRACEN TRÊN CHUỘT NHẮT Nguyễn Thị Kim Oanh*, Đỗ Thị Hồng Tươi* TĨMTẮT Mục tiêu: Các mơ hình gây khối u chuột nhắt cần thiết cho thử nghiệm tiền lâm sàng nghiên cứu thuốc điều trị ung thư Đề tài tiến hành với mục tiêu xây dựng mơ hình gây khối u chuột nhắt 7,12-dimethylbenz[a]anthracen (DMBA) đánh giá đáp ứng mơ hình với thuốc paclitaxel (PTX) Phương pháp nghiên cứu: Chuột nhắt Swiss albino cho uống DMBA pha dầu bắp liều 50 mg/kg, lần/tuần × tuần liên tiếp Lơ sinh lý cho uống dầu bắp Vào tuần 20, chuột uống DMBA tiêm tĩnh mạch NaCl 0,9% lô gây khối u PTX liều 10 mg/kg lô điều trị; lần ngày × lần Vào tuần 24, tiến hành mổ chuột, quan sát đại thể, khảo sát tình trạng tạo khối u quan, nhuộm HE để phân tích vi thể khối u Kết quả: Sau 20 tuần, tỷ lệ tử vong lô uống DMBA 33,3% Trọng lượng chuột uống DMBA tăng thấp có ý nghĩa thống kê so với lô sinh lý Các khối u da bắt đầu xuất vào tuần thứ 12 Về hiệu suất tạo khối u, 100% chuột uống DMBA lên u Trong đó, 65% chuột lên u da, u vú; 75% chuột lên u phổi 100% chuột lên u dày Về hiệu suất tạo carcinom, 25% chuột có carcinoma tế bào gai (ung thư da) 50% chuột carcinoma tuyến biệt hóa vừa (ung thư phổi) Mơ hình đáp ứng với điều trị PTX tiêm tĩnh mạch lần ngày × lần: PTX hạn chế tăng kích thước khối u ngồi da; giảm hình thành khối u phổi, giảm tổng kích thước khối u phổi thay đổi cấu trúc vi thể khối u da u phổi theo hướng làm tế bào xung quanh bị hoại tử Kết luận: Mơ hình gây khối u chuột nhắt cách cho uống DMBA liều 50 mg/kg/tuần × tuần liên tiếp có hiệu tạo khối u 100% gồm u da, phổi, dày buồng trứng Mơ hình gây carcinoma tế bào gai carcinoma phổi tuyến biệt hóa vừa đáp ứng với thuốc hóa trị paclitaxel tiêm tĩnh mạch lần ngày × lần Từ khóa: 7,12-dimethybenz[a]anthracen, paclitaxel, khối u, chuột Swiss albino ABSTRACT ESTABLISH A MOUSE MODEL OF TUMOR BY 7,12-DIMETHYLBENZ[A]ANTHRACENE (DMBA) Nguyen Thi Kim Oanh, Do Thi Hong Tuoi * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 2- 2019: 655 – 661 Objectives: Precinical mouse tumor models are indispensable for research of anti-cancer drugs The aim of this work was to establish a mouse model of 7,12-dimethyl-benz[a]anthracene (DMBA) induced tumor and to evaluate its response to paclitaxel Methods: Female Swiss albino mice were received intragastrically DMBA in corn oil (50 mg/kg body weight, once per week in continuous weeks) Physiological control group was received corn oil only After 20 weeks, DMBA-induced cancer mice were received intravenously NaCl 0.9% (10 ml/kg) in pathological group or five dose of 10 mg/kg paclitaxel in treatment group, once every three days After 24 weeks, all animals were * Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS TS Đỗ Thị Hồng Tươi ĐT: 0908683080 Chuyên Đề Dược Email: hongtuoi@ump.edu.vn 655 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 sacrificed, observed macroscolic changes and monitored for tumor incidence, tumor growth Tumors were characterized by HE staining for histopathological analysis Results: After 20 weeks, the mortality in mice group received DMBA was 33.3% Body weight of mice treated with DMBA was increased; but it was significant lower than those of physiological control group Skin tumors appeared since the week 12 After 24 weeks, all DMBA treated mice (100%) were observed to bear at least one tumor including 65% mice bearing skin tumors, 75% mice bearing lung tumors and 100% mice bearing gastric tumors Histological analysis revealed that 25% DMBA treated mice had squamous cell carcinomas (skin cancer) and 50% mice had adenocarcinoma (lung cancer) The DMBA-induced cancer model in mice responded to paclitaxel treatment at the dose of 10 mg/kg, once every days x times This antineoplastic agent limited the growth of skin tumors, reduced the number and the total volume of lung tumors Paclitaxel changed the microscopic structure of skin and lung tumors by causing the necrosis of surrounding cancer cells Conclusion: Mouse tumor model established by providing orally 50 mg/kg of DMBA in corn oil, once a week for continuous weeks induced skin, lung, and gastric tumors in 100% animals Some tumors were squamous cell carcinomas or adenocarcinoma This model responded to paclitaxel treatment Key words: 7,12-dimethylbenz[a]anthracen, paclitaxel, tumor, Swiss albino mice ứng dụng rộng rãi để gây khối u vú, da, ĐẶTVẤNĐỀ phổi nhiều quan khác động vật gặm Ung thư nguyên nhấm(3,5,7,8) Đề tài thực với mục tiêu mô nhân hàng đầu gây tử vong tồn mơ hình gây khối u 7,12-dimethylgiới, với khoảng 14 triệu trường hợp mắc benz[a]anthracen chuột nhắt, đánh giá đáp 8,2 triệu ca tử vong liên quan đến ung thư ứng mơ hình với paclitaxel (PTX) năm 2012(15) Tình hình ung thư Việt VẬTLIỆU-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Nam tương tự nước phát triển khác với tỷ lệ mắc cao ung thư phổi, Động vật thí nghiệm vú, dày, cổ tử cung, gan, trực tràng(14) Do Chuột nhắt cái, chủng Swiss albino, 7-8 tuần đó, nghiên cứu thuốc điều trị ung thư tuổi, trọng lượng 20-30 g, cung cấp trọng tồn giới nói Viện vaccin sinh phẩm y tế Nha Trang, chung Việt Nam nói riêng cung cấp thức ăn, nước uống đầy đủ suốt Các mơ hình gây khối u chuột cần thiết nghiên cứu phát triển thuốc trị ung thư, góp phần tìm hiểu sở di truyền phát triển khối u tiến triển ung thư, kiểm tra hiệu thuốc trị ung thư, nghiên cứu biện pháp chẩn đoán điều trị ung thư Hiện nay, có ba loại mơ hình tạo khối u chuột: mơ hình ghép dị lồi đồng lồi, mơ hình cảm ứng hóa chất mơ hình dùng chuột biến đổi gen Trong đó, mơ hình cảm ứng hóa chất mơ hình tiền lâm sàng lâu đời đa dạng sử dụng nghiên cứu ung thư(3,6,13) 7,12dimethylbenz[a]anthracen (DMBA) hydrocarbon thơm đa vòng có tác dụng gây ung thư ức chế miễn dịch loài khác nhau, 656 thời gian thử nghiệm Hóa chất 7,12-dimethylbenz[a]anthracen (Sigma® Aldrich, Mỹ); Paclitaxel (Anzatax , Mayne Pharm Pty., Ltd, Úc); Dầu bắp Mazola Codaa (Switzerland AG, Malaysia); NaCl 0,9% (Bidiphar, Việt Nam); formalin (Guangdong Guanghua, Trung Quốc) Mơ hình gây khối u chuột nhắt 7,12-dimethylbenz[a]-anthracen (DMBA) Tham khảo số mơ hình gây khối u chuột nhắt DMBA(1,2,5,8,10,11), xây dựng mơ hình gây khối u chuột nhắt DMBA đánh giá đáp ứng mơ hình với thuốc hóa trị paclitaxel sau: Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học Chuột (40 con) cho uống dầu bắp (lô sinh lý) DMBA dầu bắp (0,1 ml/10 g) liều 50 mg/kg, lần/tuần (thứ 2) × tuần liên tiếp Chuột theo dõi xuất khối u; vị trí, kích thước khối u đến tuần thứ 20 Sau đó, chuột uống DMBA chia thành lô theo trọng lượng thể kích thước khối u da gồm lơ gây khối u lô điều trị tiêm dung dịch NaCl 0,9% paclitaxel (PTX) dạng dung dịch (Anzatax®) liều 10 mg/kg, lần ngày x lần (ký hiệu: ngày 1, 4, 7, 10, 13) Liều paclitaxel sử dụng đề tài tham khảo từ số nghiên cứu để cân tác dụng kháng khối u giảm độc tính hoạt chất, giảm tỷ lệ chuột chết(4,9) Sau tiêm NaCl PTX liều cuối tuần, tiến hành giết chuột để đánh giá hiệu gây khối u đáp ứng mơ hình với PTX (ghi nhận đặc điểm màu sắc (hồng, nhạt màu…), tình trạng bề mặt (nhẵn, không nhẵn…), tổn thương (phù nề, sung huyết…) Tách lấy khối u da, quan tim, gan, phổi, dày, buồng trứng; rửa NaCl 0,9% lạnh ngâm formalin 10% Sau 48 giờ, quan sát quan, đếm số khối u phổi, dày, buồng trứng từ tính: Theo dõi trọng lượng thể chuột thử nghiệm Hồ Chí Minh Cấu trúc mơ, hình thái tế bào phổi, Trọng lượng thể chuột thí nghiệm ghi nhận lần/tuần vào ngày thứ Trong tuần tiêm NaCl PTX, chuột cân ngày trước tiêm đánh giá mức độ tổn thương Đánh giá hiệu mơ hình gây khối u Khối u da đo kích thước hàng tuần từ xuất đến tuần thứ 20 Từ tuần 20 đến tuần 24, khối u da đo kích thước ngày trước tiêm NaCl PTX Tính kích thước khối u theo cơng thức: Kích thước khối u: V (mm3) = 1/2 × a × b2 Hiệu suất tạo khối u (%) = [Số chuột có khối u/Số chuột sống] × 100% Số khối u trung bình chuột có khối u = Tổng số khối u lơ/số chuột có khối u Kích thước khối u trung bình: Vtb = Tổng kích thước khối u lô/Tổng số khối u lô Tiến hành xét nghiệm vi thể phương pháp nhuộm hematoxylin-eosin (HE) khoa Giải phẫu bệnh, Bệnh viện Quận 2, Thành phố da, dày… quan sát kính hiển vi để Tính hiệu suất tạo ung thư (carcinom) theo cơng thức: Hiệu suất tạo carinom (%) = Số chuột có carcinom/Số chuột sống × 100% Xử lý kết thống kê Kết xử lý phần mềm Microsoft Excel, trình bày dạng trung bình ± sai số chuẩn giá trị trung bình (Mean ± SEM) phân tích thống kê phần Trong a, b đường kính lớn nhỏ (mm)(12) mềm SPSS 20.0 Do biến số khơng phân phối Phần trăm khác biệt kích thước khối u tính theo cơng thức: kiểm định khác có ý nghĩa Sự khác Phần trăm khác biệt (% KB) = (Vx-Vt)/Vt × 100 Trong Vt: kích thước khối u vào tuần 17 ngày trước tiêm NaCl PTX Vx: kích thước khối u vào tuần 18, 19, 20 thời điểm sau tiêm NaCl PTX Ở tuần 24, chuột gây mê đá CO2, mở khoang bụng quan sát đại thể quan Chuyên Đề Dược chuẩn, sử dụng phép kiểm Mann - Whitney để có ý nghĩa giá trị p < 0,05 KẾTQUẢ Tỉ lệ sống/chết chuột thử nghiệm Trong suốt 24 tuần thử nghiệm, chuột lô sinh lý khỏe mạnh, khơng có chuột chết Đối với chuột cho uống DMBA, tuần đầu, chuột trạng yếu, di chuyển chậm, 4/30 chuột (13%) chết; tuần tiếp 657 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 theo, khơng có chuột chết; từ tuần 12, số chuột xuất khối u da kèm tượng chết rải rác đến tuần 20 Sau 20 tuần, tổng cộng có 10/30 chuột uống DMBA chết lơ sinh lý khơng có chuột chết Từ tuần 20 đến 24, 1/10 chuột lô gây khối u 2/10 chuột lô điều trị tiếp tục chết Sự thay đổi trọng lượng thể chuột thử nghiệm Trọng lượng trung bình chuột sinh lý chuột cho uống DMBA đầu thử nghiệm khác biệt không đáng kể, 26,23 g 24,88 g (p > 0,05) Trong 24 tuần thử nghiệm, chuột lô sinh lý tăng cân Trong 20 tuần đầu, chuột uống DMBA tăng cân trọng lượng thể thấp lô sinh lý (p < 0,01); trọng lượng khơng tăng, giảm nhẹ khoảng tuần đến tuần tuần 12 đến tuần 13 Kết phù hợp với tượng chuột suy giảm thể trạng rõ rệt sau lần uống DMBA thời điểm xuất khối u da Từ tuần 20 đến tuần 24, chuột lô gây khối u tăng cân không đáng kể chuột lơ điều trị giảm cân Điều giải thích tác dụng phụ paclitaxel làm suy giảm thể trạng chuột(4,9) Khả gây khối u da Chuột sinh lý khỏe mạnh, không xuất khối u da thời gian thử nghiệm Ở chuột uống DMBA, khối u da bắt đầu xuất từ tuần 12 Sau 13 tuần, 20,8% chuột xuất khối u nhỏ vùng bụng ngực, nhiều vùng gần vú Tỷ lệ chuột có khối u tăng dần theo thời gian: 50,0% sau 17 tuần, 65% sau 20 tuần (13/20 chuột) Một số khối u xuất đầu, chân, Khối u cứng, có kích thước khơng đều, gây đau chạm vào Một số chuột có nhiều khối u Kích thước khối u tăng dần theo thời gian, kích thước trung bình khoảng mm3 vào tuần 20 Phần trăm khác biệt kích thước khối u da tuần 18, 19 20 so với tuần 17 94,1%; 230,4% 293,5% Kích thước khối u da 658 lơ gây lô điều trị paclitaxel từ bắt đầu điều trị (ngày 1) trình bày Bảng Bảng 1: Kích thước khối u da chuột từ điều trị (ngày 1) Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày 10 Ngày 13 Ngày 16 Ngày 19 Ngày 22 Ngày 25 Kích thước khối u da (Trung bình ± SEM) (mm ) Lô gây khối u Lô điều trị paclitaxel (n = - 7) (n = - 6) 5,55 ± 2,83 5,73 ± 1,69 7,41 ± 3,84 5,29 ± 1,47 9,43 ± 4,98 6,15 ± 2,10 14,21 ± 8,09 6,43 ± 2,45 15,59 ± 8,88 6,44 ± 2,76 19,78 ± 12,35 6,29 ± 3,35 22,17 ± 14,23 5,87 ± 3,66 24,92 ± 16,51 5,68 ± 4,05 26,96 ± 18,22 5,54 ± 4,29 Kết cho thấy thay đổi kích thước khối u lơ gây khối u lô điều trị PTX khác biệt đáng kể So với ngày 1, kích thước khối u hai lô tăng Ở lô gây khối u, kích thước khối u tăng mạnh từ ngày đến 13; sau ngày 13, kích thước khối u tăng 30-50% so với ngày 13 Trong đó, sau ngày 7, lơ điều trị, kích thước khối u gần khơng thay đổi Kết phân tích vi thể cho thấy lô gây khối u, 100% (6/6) khối u da tình trạng carcinom, tỷ lệ lô điều trị với paclitaxel 50% (2/4) Đa số carcinom tế bào gai (mô đệm bên thấm nhập nhiều lympho bào, lớp thượng bì rải rác vài ổ vi áp xe, lớp sừng dày, nhiều đám tế bào gai ung thư) Ở lô gây khối u, carcinom tế bào gai kèm mô đệm thấm nhập nhiều bạch cầu nhân múi, tăng sản nhiều vi mạch, tượng sung huyết, xuất huyết lô điều trị, tình trạng tăng sản vi mạch, sung huyết, xuất huyết không ghi nhận, đặc biệt vài vùng tế bào gai ung thư có tượng hoại tử khu trú Kết phân tích vi thể với kết thay đổi kích thước khối u cho thấy cho chuột uống DMBA liều 50 mg/kg, lần/tuần x tuần liên tiếp gây khối u da đáp ứng với điều trị paclitaxel Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Hình 1: Vi thể carcinoma tế bào gai lô gây khối u (trái) lô điều trị PTX (phải) Khả gây khối u phổi Sau 24 tuần, kết cho thấy bên thể tất chuột thử nghiệm có tim, gan bình Hình 2: Các khối u phổi sau ngâm formalin 10% lô gây khối u (trái) lô điều trị (phải) Bảng 2: Số khối u phổi, tổng kích thước khối u phổi trung bình chuột có khối u thường Một số chuột lơ gây khối u điều trị có phổi nhạt màu có khối u; dày có số vị trí lồi lên; có khối u buồng trứng, quan sát rõ mạch máu tăng sinh đến nuôi khối u Sau 48 ngâm formalin 10%, quan sát thấy chuột sinh lý khơng có khối u quan khảo sát, chuột uống DMBA có tim gan bình thường, khơng có khối u Kết quan sát thấy 8/9 chuột lô gây khối u 6/8 chuột lơ điều trị có khối u phổi hình tròn bầu dục, màu trắng đục, cứng (Hình 2) Kết số lượng tổng kích thước trung bình khối u phổi chuột có khối u lơ trình bày Bảng Chuyên Đề Dược Nghiên cứu Y học Số khối u trung bình Tổng kích thước trung bình khối u chuột (mm ) Lô gây khối u Lô điều trị (n = 8) paclitaxel (n = 6) 4,25 ± 1,10 1,67 ± 0,33 5,70 ± 1,58 2,12 ± 1,01 Ở lô gây khối u, chuột mang khối u có trung bình 4,25 khối u phổi chuột lô điều trị có 1,67 khối u chuột; khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Tương tự, tổng kích thước khối u phổi trung bình chuột lô gây khối u cao gấp 2,5 lần so với lô điều trị (5,70 mm3 vs 2,12 mm3, p > 0,05) Sự khác biệt lô gây khối u lô điều trị hai thông số khơng có ý nghĩa chuột phân lô ngẫu nhiên, không xác định thông số trước mổ Tuy nhiên kết bước đầu cho thấy điều trị paclitaxel giúp khơng làm tăng thêm khối u phổi 659 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Phân tích vi thể cho thấy đa số khối u phổi chuột lơ gây khối u lơ điều trị có tình trạng carcinom tuyến biệt hóa vừa (một nhiều ổ ung thư) kèm tượng viêm phế quản mạn (thấm nhập nhiều lympho bào, tương bào) Ở lô điều trị, tế bào lympho phân bố khắp khối u, mật độ tế bào xung quanh khối u giảm; tượng hoại tử xung quanh khối u Điều giải thích khối u đáp ứng với paclitaxel Các tế bào bên khối u tiếp xúc với thuốc, chịu tác động thuốc, tạo vùng hoại tử kèm theo tượng viêm (Hình 3) tổng kích thước trung bình khối u dày Khả gây khối u buồng trứng Sau 24 tuần, lơ gây khối u lơ điều trị có chuột có khối u buồng trứng, đường kính 20 mm mm Vi thể cho thấy khối u buồng trứng tình trạng carcinom; nhiên lơ điều trị có tình trạng hoại tử tế bào ung thư; chứng tỏ mơ hình đáp ứng với paclitaxel BÀNLUẬN Đề tài cho chuột nhắt uống DMBA liều 50 mg/kg/tuần × tuần liên tiếp tạo khối u (da, phổi, dày) 100% chuột sống sau 24 tuần Tỷ lệ cao mơ hình mg/chuột/tuần × tuần với 50-70% chuột có khối u tương đương mơ hình liều mg/chuột/tuần × tuần có 100% chuột lên u sau 20 tuần(2,7) Kết giải thích liều DMBA tính theo trọng lượng thể chuột, phù hợp với tình trạng chuột tăng trọng lượng theo thời gian Sau 20 tuần, tỷ lệ chuột sống 66,7% tương đương với báo cáo trước đây(2,10) Chuột chết chủ yếu vào giai đoạn uống DMBA giai đoạn xuất khối u Điều giải thích DMBA vừa thể độc tính cấp, gây chết chuột thời gian sử dụng, vừa có độc tính lâu dài, vừa tác nhân gây ung thư vừa thúc đẩy ung thư phát triển(1,10,11) Hình 3: Vi thể carcinoma phổi chuột lô gây khối u (trái) lô điều trị PTX (B) Khả gây khối u dày Sau 24 tuần, 100% chuột lơ có khối u dày, tập trung chủ yếu mặt dày trước, dạng cục u nhú Tuy nhiên, kết phân tích vi thể cho thấy khối u dày tình trạng viêm mạn tính kèm tăng sản tế bào sừng, đề tài khơng báo cáo kết số lượng 660 Tỷ lệ gây khối u da 61,9%, phổi 75%, dày 100% Vị trí gây khối u đa dạng DMBA tác nhân gây độc toàn thân, sử dụng theo đường uống Tỷ lệ gây khối u cao báo cáo trước liều DMBA tính theo trọng lượng (50 mg/kg/tuần so với mg/chuột/tuần) phù hợp với tình trạng trọng lượng thể chuột tăng theo thời gian Về tỷ lệ tạo carcinom, mơ hình gây carcinom da phổi với tỷ lệ 30%; chưa tạo carcinom dày, giai đoạn viêm mạn (tiền carcinoma) tỷ lệ gây khối u dày 100% Mơ hình đáp ứng với paclitaxel, thể qua thay đổi đại thể vi thể khối u Ở lô điều trị paclitaxel, khối u da có kích thước Chun Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 không tăng so với thời điểm bắt đầu điều trị lơ chứng bệnh, kích thước khối u da tăng nhiều Đáp ứng khối u phổi với paclitaxel thấy qua kết phân tích vi thể: ổ ung thư có mật độ tế bào giảm xung quanh khối u đáp ứng với thuốc nên bị hoại tử tế bào vùng tiếp xúc với thuốc, đồng thời có tượng viêm, diện nhiều lympho bào khắp ổ ung thư Từ ứng dụng mơ hình gây khối u chuột nhắt DMBA để khảo sát tác động phòng ngừa và/hoặc điều trị ung thư chất/dược liệu có tiềm KẾTLUẬN Đề tài mơ mơ hình gây khối u chuột nhắt cách cho uống DMBA liều 50 mg/kg/tuần × tuần liên tiếp với hiệu suất 100% chuột có khối u da, phổi, dày, buồng trứng sau 24 tuần; hiệu suất tạo ung thư 100% carcinom tế bào gai, 75% carcinom phổi Mơ hình đáp ứng với paclitaxel 10 mg/kg, tiêm tĩnh mạch lần ngày x lần giúp hạn chế tăng kích thước khối u, giảm hình thành khối u gây hoại tử tế bào ung thư TÀILIỆUTHAMKHẢO Aldaz CM, et al (1996) "Medroxyprogesterone acetate accelerates the development and increases the incidence of mouse mammary tumors induced by dimethylbenzanthracene" Carcinogenesis, 17(9): pp.2069-2072 Blanco-Aparicio C, et al (2006) "Mice expressing myrAKT1 in the mammary gland develop carcinogen-induced ER-positive mammary tumors that mimic human breast cancer" Carcinogenesis, 28(3): pp.84-594 Cekanova M, et al (2014) "Animal models and therapeutic molecular targets of cancer: utility and limitations" Drug Design, Development and Therapy, 8: pp.1911-1922 Cirstoiu-Hapca A, et al (2010) “Benefit of anti-HER2-coated paclitaxel-loaded immuno-nanoparticles in the treatment of Chuyên Đề Dược 10 11 12 13 14 15 Nghiên cứu Y học disseminated ovarian cancer: Therapeutic efficacy and biodistribution in mice” J Control Release, 144 (3): pp.324-31 Currier N et al (2005) "Oncogenic signaling pathways activated in DMBA-induced mouse mammary tumors" Toxicol Pathol, 33 (6): pp.726-737 Datta A et al (2014) Development of mouse models for cancer research In: Ashish S Verma, Anchal Singh Animal Biotechnology, 1st edition, pp 73-94 Academic Press, San Diego Đỗ Thị Thảo cộng (2009) "Gây u thực nghiệm chuột DMBA (7,12 dimethyl benz[a]anthracene)" Khoa học ĐHQGHN, Khoa học Tự nhiên Công nghệ 25: tr.107-111 Marcello VTKDO, et al (2013) "Chemical carcinogenesis by 7,12- dimethylbenz-anthracene in Balb/c mice" BMC Proceedings, 7(2): pp.46 Munk JM, et al (2013) “Imaging of treatment response to the combination of carboplatin and paclitaxel in human ovarian cancer xenograft tumors in mice using FDG and FLT PET” Plos One 8(12): pp.e85126 Nicol C, et al (2004) "PPARg influences susceptibility to DMBA-induced mammary, ovarian and skin carcinogenesis" Carcinogenesis, 25: pp.1747- 1755 Oliveira KD, et al (2013) "Higher incidence of lung adenocarcinomas induced by DMBA in connexin 43 heterozygous knockout mice" BioMed Research International, 2013: pp.618475-618481 Pham VP, Chi JH, Nguyen TMN, Duong TT, Le VD, Truong DK, Phan KN (2011) “Effects of breast cancer stem cell extract primed dendritic cell transplantation on breast cancer tumor murine models” Annual Review & Research in Biology, 1(1): pp.1-13 Ruggeri BA, et al (2014) "Animal models of disease: Preclinical animal models of cancer and their applications and utility in drug discovery" Biochemical Pharmacology 87(1): pp.150-161 Trần Thị Thu Nga cộng (2013) "Dịch tễ học giám sát bệnh ung thư giới Việt Nam" Y học dự phòng 10(146): tr.308-313 WHO (update feb 2015) Fact sheet N°297 Cancer Ngày nhận báo: 18/10/2018 Ngày phản biện nhận xét báo: 01/11/2018 Ngày báo đăng: 15/03/2019 661 ... trạng chuột( 4,9) Khả gây khối u da Chuột sinh lý khỏe mạnh, không xuất khối u da thời gian thử nghiệm Ở chuột u ng DMBA, khối u da bắt đ u xuất từ tuần 12 Sau 13 tuần, 20,8% chuột xuất khối u nhỏ... chuột sống sau 24 tuần Tỷ lệ cao mơ hình mg /chuột/ tuần × tuần với 50-70% chuột có khối u tương đương mơ hình li u mg /chuột/ tuần × tuần có 100% chuột lên u sau 20 tuần(2,7) Kết giải thích li u. .. KẾTLUẬN Đề tài mơ mơ hình gây khối u chuột nhắt cách cho u ng DMBA li u 50 mg/kg/tuần × tuần liên tiếp với hi u suất 100% chuột có khối u da, phổi, dày, buồng trứng sau 24 tuần; hi u suất tạo ung