HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC PHẦN PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

P2.PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC2.1Thông tin về những nghiên cứu phát triểnSản phẩm viên nén bao phim CETAD 10 được nghiên cứu dựa trên sản phẩm mẫu ZYRTEC sản xuất bởi UCB Pharma SA tại Brussels, Bỉ.2.2Thành phần của thành phẩm thuốc2.2.1Dược chất:Tên thuốcCETAD 10TênCetirizin hydrocloridTên chung quốc tếCetirizine hydroclorideTên hóa học(±)24(4Chlorophenyl)phenylmethyl1piperazinylethoxyacetic acid, dihydrochloride; (±)24(pChlorophenylbenzyl)1piperazinylethoxyacetic acid, dihydrochloride.Công thức phân tửC21H25C1N2O3.2HC1Khối lượng phân tử461,8 gmolCông thức cấu tạo Tính chấtBột kết tinh trắng hoặc gần như trắng. DạngVô định hìnhĐộ tan trong nước101 mgLpKa1.62.2, 2.93.0, 8.08.3Log P1,70Tính tanDễ tan trong nước, thực tế không tan trong aceton và trong methylen clorid.Độ ổn địnhChưa có thông tinTương kỵ bào chếChưa có thông tinSinh dược họcHấp thu:Nồng độ đỉnh trong huyết tương ở trạng thái ổn định là khoảng 300 ng ml và đạt được trong vòng 1,0 ± 0,5 giờ. Sự phân bố các thông số dược động học như nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) và khu vực dưới đường cong (AUC), là không bình thường ở người tình nguyện.Mức độ hấp thu của cetirizine không giảm khi dùng thức ăn, mặc dù tốc độ hấp thu giảm. Mức độ khả dụng sinh học là tương tự khi cetirizine được dùng dưới dạng dung dịch, viên nang hoặc viên nén.Phân phối:Thể tích phân bố rõ ràng là 0,50 l kg. Liên kết với protein huyết tương của cetirizine là 93 ± 0,3%. Cetirizine không thay đổi liên kết protein của warfarin.Biến đổi sinh học:Cetirizine không trải qua quá trình trao đổi chất vượt qua đầu tiên.Thời gian bán hủy ở giai đoạn cuối là khoảng 10 giờ và không thấy sự tích lũy đối với cetirizine sau liều 10 mg hàng ngày trong 10 ngày. Khoảng hai phần ba liều được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu.Kiểm nghiệmXin xem mục S 4 2.2.2Tá dược:Tá dược dự kiến sử dụng: –Maize starch–Lactose monohydrate–PVP K – 30–Tinh bột bắp–Magnesium stearate–Nước tinh khiết –Titan dioxide–Hydroxypropyl Methylcellulose (HPMC)–Màu Carmin–Polyethylene glycol (PEG)–Talc–Cồn 96% (Kết quả: Không tương tác, tương kỵ, tăng độ ổn định của dược chất). 2.3Thành phẩm2.3.1Phát triển công thức bào chếMục tiêu nghiên cứu:Dạng bào chế và hàm lượngViên nén bao phim CETAD 10Đạt các chỉ tiêu chất lượng, đảm bảo an toàn, hiệu quả trong suốt vòng đời sản phẩmCác chỉ tiêu: Định tính, định lượng, độ hòa tan,...Độ bền cơ họcĐủ đảm bảo cho vận chuyển, bảo quản...Hình thứcThuận tiện cho sử dụng, vận chuyển, bảo quản, thẩm mỹ, dễ marketing...Các chỉ tiêu chất lượng của sản phẩm:Sau khi khảo sát sản phẩm mẫu và tham khảo các yêu cầu của dược điển, chất lượng thiết kế cho sản phẩm CETAD 10 như sau:STTTiêu chuẩnYêu cầuTham khảo1Tính chấtViên nén thuôn dài bao phim màu đỏ, một mặt có dập gạch ngang, một mặt trơn.TCCS2Định tínhChế phẩm phải đáp ứng phép thử định tính của Cetirizine hydroclorideUSP 413Độ hòa tan≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20 phút so với hàm lượng nhãnUSP 414Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn, mỗi viên chứa: Cetirizin hydroclorid 10 mg90,0% 110,0% USP 415Tạp chất liên quan+ Cetirizine lactose ester+ 24(4Chlorophenyl)phenylmethylpiperazin1ylethanol+ Sản phẩm thái hóa + Tổng tạp≤ 0,5%≤ 0,4%≤ 0,2%≤ 1%USP 41 Xây dựng công thức: CETAD 10Khảo sát công thức: CETAD 10Công thức 1: Cỡ lô 2.000 viênSTTTên nguyên liệuKL 1 viên (mg)KL lô(2.000 viên) (g)Chức năng1Cetirizine hydrochloride1020Hoạt chất2Tinh bột bắp39,0078,00Tá dược độn3Lactose monohydrate70,55141,10Tá dược độn4PVP K – 302,605,20Tá dược dính5Tinh bột bắp sấy khô7,001,40Tá dược rã6Magnesium stearate0,651,30Tá dược trơn bóng7Nước tinh khiết ()30,0060,00Dung môiTỔNG VIÊN NHÂN 130,00260,008Hydroxypropyl Methylcellulose (HPMC)3,246,48Polymer tạo màng bao9Màu Carmin0,180,36Chất tạo màu10Polyethylene glycol (PEG)0,921,84Chất hóa dẻo thân nước11Talc2,314,62Tá dược trơns12Nước tinh khiết ()44,3188,62Dung môi13Cồn 96% ()41,1682,32Dung môiTỔNG VIÊN NÉN BAO PHIM136,65273,30Ghi chú: () Bay hơi trong quá trình sản xuất Sơ đồ quy trình sản xuấtCÂN NGUYÊN LIỆU( Cetirizine hydrochloride, Tinh bột bắp, Lactose monohydrate,, Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate )RÂY NGUYÊN LIỆUCỡ rây: 0,5 mmDịch (A): ( PVP K – 30, Nước tinh khiết, 250C đến 300C ) TRỘN KHÔ10 phútTRỘN ƯỚT2 – 3 phútXÁT HẠTQua rây 2,0 mmSẤY CỐM(Sấy đến độ ẩm: 1 – 2%)SỬA HẠTQua rây 1,5 mmTRỘN HOÀN TẤT( Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate )DẬP VIÊN( 130 mg, 0,05 – 0,08 kgfcm2 )BAO PHIM( Hydroxypropyl Methylcellulose (HPMC), Màu Carmin, Polyethylene glycol (PEG), Talc, Nước tinh khiết, Cồn 96%)ÉP VỈ Mô tả quy trình sản xuấtCân nguyên liệu.Rây nguyên liệu: Cỡ rây Cetirizine hydrochloride, Tinh bột bắp, Lactose monohydrate,, Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate : 0,5 mm. PVP K – 30 không cần rây.Pha dịch (A): Hòa tan PVP K – 30 trong Nước tinh khiết ở 250C đến 300C.Trộn khô: Trộn đều Cetirizine hydrochloride, Tinh bột bắp, Lactose monohydrate trong 10 phút được HH (1).Trộn ướt: Thêm từ từ dịch (A) vào (HH1) và trộn đều trong 2 – 3 phút, xát hạt qua rây 2,0 mm. Cốm ẩm đều, tơi.Sấy cốm tới độ ẩm: 1 – 2% (đo ở 80 0C), ở nhiệt độ 55 0C.Sửa hạt: Lấy cốm ra sửa hạt qua lưới rây 1,5 mm.(HH2).Trộn đều (HH2) cùng với Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate → Thành phẩm cốm đồng nhất, màu trắng.Dập viên: Máy dập viên xoay tròn 16 chày DPMD316 .+Khuôn dập viên: Dẹt 02, chày với đường kính 10 mm (dạng thuôn dài, một mặt có dập gạch ngang, một mặt trơn)+Khối lượng viên lý thuyết: 130,0 mg viên ± 10%.+Độ cứng: 0,05 – 0,08 kgfcm2Bao phim: + Pha dung dịch HPMC: Lấy Nước tinh khiết cho vào cốc nhựa, vừa khuấy vừa cho dần HPMC vào cho tan hết.+ Pha hỗn hợp màu: Hòa tan PEG trong Nước tinh khiết gấp 5 lần PEGNghiền các thành phần rắn không tan (Talc, Màu Carmin) trong cối sứ.Thêm dung dịch PEG vào nghiền kỹ.+ Pha chế dịch bao:Phối hợp hỗn dịch màu và dung môi còn lại vào dung dịch HPMC đang được khuấy. Tráng cối nhiều lần để lấy hết chất rắn.Khuấy phân tán đều.Lọc qua rây 0,5 mm.Tiến hành bao phimÉp vỉ. Kết quả tính chất cốm trộn hoàn tấtChỉ tiêuCông thức 1Tính chấtBột màu trắngĐộ trơn chảy của cốm Góc nghỉ α39,070Tỷ trọng cốmKhả năng trơn chảy CI18,00Khả năng chịu nén HR1,22Kết luận: Với góc nghỉ α là 39,070 thì cốm có khả năng trơn chảy nhưng cần thêm tá dược trơn, CI = 18,00 và HR = 1,22 thì cốm có khả năng chảy khá. Vì vậy, cốm có thể dùng dập viên.Kết quả khảo sát viên nhân công thức 1Chỉ tiêuYêu cầuCông thức 1Tính chấtViên nén thuôn dài, màu đỏ, một mặt có dập gạch ngang, mặt kia trơn.ĐạtĐộ cứng0,05 – 0,08 kgfcm2Đạt0,052 0,068 kgfcm2Độ ẩm1,0 – 2,0%Đạt1,2%Độ rã≤ 30 phútĐạt2’00 – 2’55’’Độ mài mòn≤ 1%, viên nguyên vẹnĐạt0,12%Độ hòa tan≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20 phút so với hàm lượng nhãnĐạt95,6 98,9%Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn, mỗi viên chứa: Cetirizine hydrocloride 10 mg90,0% 110,0%Đạt98,8% Kết quả khảo sát viên nén bao phim công thức 1Chỉ tiêuYêu cầuCông thức 1Tính chấtViên nén thuôn dài, màu đỏ, một mặt có dập gạch ngang, một mặt trơn.ĐạtĐịnh tínhChế phẩm phải đáp ứng phép thử định tính của Cetirizine hydroclorideĐúngĐộ đồng đều khối lượng± 10% so với KLTBĐạtĐộ mài mòn< 0,2%ĐạtĐộ rã≤ 30 phútĐạt2’50 – 3’30’’Độ hòa tan≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20 phút so với hàm lượng nhãnĐạt94,8 98,5%Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn, mỗi viên chứa: Cetirizine hydrocloride 10 mg90,0% 110,0%Đạt97,7%Nhận xét: Công thức 1 cho kết quả viên bao phim đạt tất cả các chỉ tiêu. Tiến hành theo dõi độ ổn định của công thức 1 (bao bì dự kiến: Vỉ 10 viên (Alu – PVC)).Kết quả theo dõi độ ổn định của viên nén bao phim công thức 1 ở điều kiện 400C ± 2, RH = 75% ± 5 trong 3 tháng và 6 tháng:STTChỉ tiêu Yêu cầuKết quả Thời điểm ban đầu3 tháng6 tháng1Tính chất: Viên nén thuôn dài, màu đỏ, một mặt có dập gạch ngang, mặt kia trơn.Đạt Đạt Đạt 2Định tính: Chế phẩm phải đáp ứng phép thử định tính của Cetirizine hydroclorideĐúngĐúngĐúng3Độ đồng đều khối lượng: ± 10% so với KLTBĐạt Đạt Đạt 4Độ rã: ≤ 30 phútĐạt 2’50’’ – 3’30’’Đạt 3’05’’ – 3’45’’Đạt 3’15’’ – 3’58’’5Độ hòa tan: ≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20 phút so với hàm lượng nhãnĐạt 94,8 98,5%Đạt 82,0 94,0%Đạt 80,9 85,0%6Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn, mỗi viên chứa: Cetirizine hydrocloride 10 mg: 90,0% 110,0%Đạt 97,7%Đạt 95,1%Không đạt 89,4%Nhận xét: Viên nén bao phim công thức 1 cho kết quả định lượng không đạt khi theo dõi độ ổn định ở điều kiện 400C, RH = 75% trong 6 tháng. Do đó, tiếp tục cải tiến công thức: Thêm tá dược cản quang Titan dioxide.Công thức 2: Cỡ lô 2.000 viênSTTTên nguyên liệuKL 1 viên(mg)KL lô(2.000 viên)(g)Chức năng1Cetirizine hydrochloride1020Hoạt chất2Maize starch39,0078,00Tá dược độn3Lactose monohydrate70,55141,10Tá dược độn4PVP K – 302,605,20Tá dược dính5Maize starch, dried7,001,40Tá dược rã6Magnesium stearate0,651,30Tá dược trơn bóng7Nước tinh khiết()30,0060,00Dung môiTỔNG VIÊN NHÂN 130,00260,008Hydroxypropyl Methylcellulose (HPMC)3,246,48Polymer tạo màng bao9Titan dioxide1,673,34Chất cản quang10Màu Carmin0,180,36Chất tạo màu11Polyethylene glycol (PEG)0,921,84Chất hóa dẻo thân nước12Talc2,314,62Tá dược trơn13Nước tinh khiết ()44,3188,62Dung môi14Cồn 96% ()41,1682,32Dung môiTỔNG VIÊN NÉN BAO PHIM138,32276,64Ghi chú: () Bay hơi trong quá trình sản xuất Sơ đồ quy trình sản xuấtCÂN NGUYÊN LIỆU( Cetirizine hydrochloride, Tinh bột bắp, Lactose monohydrate,, Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate )RÂY NGUYÊN LIỆUCỡ rây: 0,5 mmDịch (A): ( PVP K – 30, Nước tinh khiết, 250C đến 300C ) TRỘN KHÔ10 phút TRỘN ƯỚT2 – 3 phútXÁT HẠTQua rây 2,0 mmSẤY CỐM( Sấy tới độ ẩm: 1 2% )SỬA HẠTCỡ rây: 1,5 mmTRỘN HOÀN TẤT( Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate )DẬP VIÊN( 130 mg, 5 – 8 kPa )BAO PHIM(Titan dioxide, Hydroxypropyl Methylcellulose (HPMC), Màu Carmin, Polyethylene glycol (PEG), Talc, Nước tinh khiết, Cồn 96%)ÉP VỈ Mô tả quy trình sản xuấtCân nguyên liệu.Rây nguyên liệu: Cỡ rây Cetirizine hydrochloride, Tinh bột bắp, Lactose monohydrate,, Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate : 0,5 mm. PVP K – 30 không cần rây.Pha dịch (A): Hòa tan PVP K – 30 trong Nước tinh khiết ở 250C đến 300C.Trộn khô: Trộn đều Cetirizine hydrochloride, Tinh bột bắp, Lactose monohydrate trong 10 phút được HH (1).Trộn ướt: Thêm từ từ dịch (A) vào (HH1), trộn đều trong 2 – 3 phút, xát hạt qua rây 2,0 mm. Cốm ẩm đều, tơi.Sấy cốm tới độ ẩm: 1 – 2% (đo ở 80 0C), ở nhiệt độ 550CSửa hạt: Lấy cốm ra sửa hạt qua lưới rây 1,5 mm.(HH2).Trộn đều (HH2) cùng với Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate → Thành phẩm cốm đồng nhất, màu trắng.Dập viên: Máy dập viên xoay tròn 16 chày DPMD316 .+Khuôn dập viên: chày với đường kính 10 mm (dạng thuôn dài, một mặt có dập gạch ngang, một mặt trơn)+Khối lượng viên lý thuyết: 130,0 mg viên ± 10%.+Độ cứng: 0,05 – 0,08 kgfcm2Bao phim: + Pha dung dịch HPMC: Lấy Nước tinh khiết cho vào cốc nhựa, vừa khuấy vừa cho dần HPMC vào cho tan hết.+ Pha hỗn hợp màu: Hòa tan PEG trong Nước tinh khiết gấp 5 lần PEGNghiền các thành phần rắn không tan (Talc, Titan dioxide, Màu carmin) trong cối sứ.Thêm dung dịch PEG vào nghiền kỹ.+ Pha chế dịch bao:Phối hợp hỗn dịch màu và dung môi còn lại vào dung dịch HPMC đang được khuấy. Tráng cối nhiều lần để lấy hết chất rắn.Khuấy phân tán đều.Lọc qua rây 0,5 mm.Tiến hành bao phimÉp vỉ.Kết quả tính chất cốm trộn hoàn tấtChỉ tiêuCông thức 2Tính chấtBột màu trắngĐộ trơn chảy của cốm Góc nghỉ α35,220Tỷ trọng cốmKhả năng trơn chảy CI17,00Khả năng chịu nén HR1,20Kết luận: Với góc nghỉ α là 35,220 thì cốm có khả năng trơn chảy nhưng cần thêm tá dược trơn, CI = 17,00 và HR = 1,20 thì cốm có khả năng chảy khá. Vì vậy, cốm có thể dùng dập viên.Kết quả khảo sát viên nhân công thức 2Chỉ tiêuYêu cầuCông thức 2Tính chấtViên nén thuôn dài, màu đỏ, một mặt có dập gạch ngang, một mặt trơnĐạtĐộ cứng0,05 – 0,08 kgfcm2Đạt0,052 – 0,071 kgfcm2 Độ rã≤ 30 phútĐạt2’01’’ – 3’05’’Độ mài mòn≤ 1%, viên nguyên vẹnĐạt0,20%Độ hòa tan≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20 phút so với hàm lượng nhãnĐạt95,9 97,9%Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn, mỗi viên chứa: Cetirizine hydrocloride 10 mg90,0% 110,0% Đạt100,1%Kết quả khảo sát viên nén bao phim công thức 2Chỉ tiêuYêu cầuCông thức 2Tính chấtViên nén thuôn dài, màu đỏ, một mặt có dập gạch ngang, một mặt trơn.ĐạtĐịnh tínhChế phẩm phải đáp ứng phép thử định tính của Cetirizine hydroclorideĐúngĐộ rã≤ 30 phútĐạt2’50’’ – 3’27’’Độ hòa tan≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20 phút so với hàm lượng nhãnĐạt95,6 98,2%Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn, mỗi viên chứa: Cetirizine hydrocloride 10 mg90,0% 110,0%Đạt100,3%Nhận xét: Công thức 2 cho kết quả viên bao phim đạt tất cả các chỉ tiêu. Tiến hành theo dõi độ ổn định của công thức 2 (bao bì dự kiến: Vỉ 10 viên (Alu – PVC)). Kết quả theo dõi độ ổn định của viên nén bao phim công thức 2 ở điều kiện 400C, RH = 75% trong 3 tháng và 6 tháng:STTChỉ tiêu Yêu cầuKết quả Thời điểm ban đầu3 tháng6 tháng1Tính chất: Viên nén thuôn dài, màu đỏ, một mặt có dập gạch ngang, mặt kia trơnĐạt Đạt Đạt 2Định tính: Chế phẩm phải đáp ứng phép thử định tính của Cetirizine hydroclorideĐúngĐúngĐúng3Độ rã: ≤ 30 phútĐạt 2’10’’ – 3’07’’Đạt 2’48’’ – 3’02’’Đạt 3’00’’ – 3’57’’4Độ hòa tan: ≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20 phút so với hàm lượng nhãnĐạt 95,8 98,2%Đạt 93,2 97,0%Đạt 91,7 95,8%5Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn, mỗi viên chứa: Cetirizine hydrocloride 10 mg: 90,0% 110,0% Đạt 100,3%Đạt 98,6%Đạt 98,2%Nhận xét: Viên nén bao phim công thức 2 cho kết quả tất cả các chỉ tiêu đều đạt, khi theo dõi độ ổn định ở điều kiện 400C, RH = 75% trong 6 tháng, các kết quả thay đổi không đáng kể. Tiếp tục tiến hành bào chế thêm hai lô 2A và 2B, nghiên cứu với cùng công thức và quy trình với công thức 2 để kiểm tra sự lặp lại của nghiên cứu, kết quả được trình bày ở bảng sau:STTTiêu chuẩnKết quả Lô 2Lô 2ALô 2B1Tính chất: Viên nén thuôn dài, màu đỏ, một mặt có dập gạch ngang, một mặt trơnĐạt ĐạtĐạt2Định tính: Chế phẩm phải đáp ứng phép thử định tính của Cetirizine hydroclorideĐúngĐúngĐúng3Độ rã: ≤ 30 phútĐạt 2’10’’ – 3’07’’Đạt2’40’’ – 3’05’’Đạt2’55’’ – 3’40’’4Độ hòa tan: ≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20 phút so với hàm lượng nhãnĐạt 95,8 98,2%Đạt97,5 99,8%Đạt98,4 100,5%5Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn, mỗi viên chứa: Cetirizine hydrocloride 10 mg: 90,0% 110,0% Đạt 100,3%Đạt 100,2%Đạt 101,1%Nhận xét: Kết quả 3 lô nghiên cứu 2, 2A và 2B cho thấy quy trình có tính lặp lại. Công thức 2 được sử dụng để nâng cấp cỡ lô và xác định hạn dùng. 2.3.2Lượng đóng dưKhông áp dụng.2.3.3Đặc tính lý hóa và sinh họcSTTTiêu chuẩnYêu cầuTham khảo1Tính chấtViên nén thuôn dài, màu đỏ, một mặt có dập gạch ngang, mặt kia trơn.TCCS2Định tínhChế phẩm phải đáp ứng phép thử định tính của Cetirizine hydroclorideUSP 413Độ hòa tan≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20 phút so với hàm lượng nhãnUSP 414Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn, mỗi viên chứa: Cetirizine hydrocloride 10 mg90,0% 110,0% USP 412.4Phát triển quy trình sản xuấtDữ liệu lô nghiên cứu 20.000 viên: Lô NC01, NC02, NC03STTTên nguyên liệuKL 1 viên (mg)KL lô(20.000 viên)(g)Chức năng1Cetirizine hydrochloride10200Hoạt chất2Maize starch39,00780,00Tá dược độn3Lactose monohydrate70,551411,00Tá dược độn4PVP K – 302,6052,00Tá dược dính5Maize starch, dried7,0014,00Tá dược rã6Magnesium stearate0,6513,00Tá dược trơn bóng7Purified water()Vừa đủVừa đủDung môiTỔNG VIÊN NHÂN 130,002600,008HPMC3,2464,80Polymer tạo màng bao9Titan dioxide1.6733,40Chất cản quan10Màu Carmin0,183,60Chất tạo màu11Polyethylene glycol (PEG)0,9218,40Chất hóa dẻo thân nước12Talc2,3146,20Tá dược trơn13Nước tinh khiết ()44,31886,20Dung môi14Cồn 96% ()41,16823,20Dung môiTỔNG VIÊN NÉN BAO PHIM136,872737,40Ghi chú: ()Bay hơi trong quá trình sản xuất.Quy trình sản xuất: Tương tự Công thức 2Kết quả:STTChỉ tiêu Yêu cầuKết quảLô NC01(20.000 viên)Lô NC02(20.000 viên)Lô NC03(20.000 viên)1Tính chất: Viên nén thuôn dài, màu đỏ, một mặt có dập gạch ngang, một mặt trơn.ĐạtĐạtĐạt2Định tính: Chế phẩm phải đáp ứng phép thử định tính của Cetirizine hydroclorideĐúngĐúngĐúng3Độ rã: ≤ 30 phútĐạt2’02’’ – 3’13’’Đạt2’20’’ – 3’28’’Đạt2’50’’ – 3’34’’4Độ hòa tan: ≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20 phút so với hàm lượng nhãnĐạt94,6 97,6%Đạt95,1 98,8%Đạt96,1 99,3%5Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn, mỗi viên chứa: Cetirizine hydrocloride 10 mg: 90,0% 110,0% Đạt100,1%Đạt99,4%Đạt98,3%Nhận xét: Công thức CETAD 10 đạt được các tiêu chí đề ra. Tiếp tục nâng cấp lên cỡ lô pilot 100.000 viên (Xin xem: Đề cương và báo cáo thẩm định quy trình sản xuất)Tiếp tục nâng cấp cỡ lô từ 100.000 viên lên cỡ lô công nghiệp 300.000 viênThẩm định quy trình sản xuất: Thời gian, tốc độ và nhiệt độ trộn.Đánh giá: Sấy cốm: Cảm quan, độ ẩm Trộn hoàn tất: Cảm quan, độ ẩm, độ phân tán hàm lượng, độ trơn chảy, kích thước hạt, tỷ trọng cốm. Dập viên: Cảm quan, độ cứng, độ mài mòn, độ rã, độ đồng đều khối lượng, độ hòa tan, định lượng. Dịch bao phim: Cảm quan, độ nhớt, màng bao phim, cắn sau khi bay hơi, pH, giới hạn nhiễm khuẩn. Bao phim: Cảm quan, độ rã, định lượng, độ hòa tan. Ép vỉ: Cảm quan, độ kín vỉ. Quá trình lựa chọn và đánh giá tính tương hợp (không tương kỵ) của bao bì đóng gói trực tiếp: 5 vỉ hoặc 10 vỉ (Alu PVC) x 10 viênvỉ được đóng trong 1 hộp.2.5Hệ thống bao bì đóng góiViên nén bao phimCETAD 10Đóng gói trong vỉ Alu – PVC, 10 viên vỉĐóng gói trong hộp giấy gồm:5 vỉ hoặc 10 vỉ (Alu PVC) kèm 1 toa thuốcĐóng gói trong thùng carton để vận chuyển2.6Thuộc tính vi sinh vậtViên nén bao phim CETAD 10 (Cetirizine hydrochloride 10 mg) đáp ứng tiêu chuẩn vi sinh theo Dược Điển Việt Nam V.2.7Tính tương hợpKhông áp dụng đối với sản phẩm CETAD 10 (Cetirizine hydrochloride 10 mg).

P2 PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC

2.1 Thông tin về những nghiên cứu phát triển

Sản phẩm viên nén bao phim CETAD 10 được nghiên cứu dựa trên sản phẩm mẫu

ZYRTEC sản xuất bởi UCB Pharma SA tại Brussels, Bỉ

2.2 Thành phần của thành phẩm thuốc

2.2.1 Dược chất:

Tên chung quốc tế Cetirizine hydrocloride

Tên hóa học

(±)-[2-[4-[(4-Chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piper-azinyl]ethoxy]acetic acid, dihydrochloride;

(±)-[2-[4-(p-Chloro--phenylbenzyl)-1-piperazinyl]eth-oxy]acetic acid, dihydrochloride Công thức phân tử C21H25C1N2O3.2HC1

Khối lượng phân tử 461,8 g/mol

Công thức cấu tạo

Tính chất Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng

Độ tan trong nước 101 mg/L

pKa 1.6-2.2, 2.9-3.0, 8.0-8.3

Tính tan Dễ tan trong nước, thực tế không tan trong aceton và trong

methylen clorid

Độ ổn định Chưa có thông tin

Tương kỵ bào chế Chưa có thông tin

Sinh dược học Hấp thu:

cetirizine được dùng dưới dạng dung dịch, viên nang hoặc viên nén.

Phân phối:

Thể tích phân bố rõ ràng là 0,50 l / kg Liên kết với protein huyết tương của cetirizine là 93 ± 0,3% Cetirizine không thay đổi liên kết protein của warfarin

Biến đổi sinh học:

Cetirizine không trải qua quá trình trao đổi chất vượt qua đầu tiên Thời gian bán hủy ở giai đoạn cuối là khoảng 10 giờ và không thấy

sự tích lũy đối với cetirizine sau liều 10 mg hàng ngày trong 10 ngày Khoảng hai phần ba liều được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu

Kiểm nghiệm Xin xem mục S 4

2.2.2 Tá dược:

Tá dược dự kiến sử dụng:

– Maize starch

– Lactose monohydrate

– PVP K – 30

– Tinh bột bắp

– Magnesium stearate

– Nước tinh khiết

– Titan dioxide

– Hydroxypropyl Methylcellulose (HPMC)

– Màu Carmin

– Polyethylene glycol (PEG)

– Talc

– Cồn 96%

(Kết quả: Không tương tác, tương kỵ, tăng độ ổn định của dược chất)

2.3 Thành phẩm

2.3.1 Phát triển công thức bào chế

Mục tiêu nghiên cứu:

Dạng bào chế và hàm lượng Viên nén bao phim CETAD 10

Đạt các chỉ tiêu chất lượng, đảm bảo an toàn,

hiệu quả trong suốt vòng đời sản phẩm

Các chỉ tiêu: Định tính, định lượng, độ hòa tan,

Độ bền cơ học Đủ đảm bảo cho vận chuyển, bảo

quản

Hình thức Thuận tiện cho sử dụng, vận chuyển,

bảo quản, thẩm mỹ, dễ marketing

Các chỉ tiêu chất lượng của sản phẩm:

Sau khi khảo sát sản phẩm mẫu và tham khảo các yêu cầu của dược điển, chất lượng thiết

kế cho sản phẩm CETAD 10 như sau:

khảo

1 Tính chất

Viên nén thuôn dài bao phim màu đỏ, một mặt có dập gạch ngang, một mặt trơn

TCCS

2 Định tính

Chế phẩm phải đáp ứng phép thử định tính của Cetirizine hydrocloride

USP 41

3 Độ hòa tan

≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20 phút so với hàm lượng nhãn

USP 41

4

Định lượng: So với hàm lượng ghi

trên nhãn, mỗi viên chứa:

- Cetirizin hydroclorid 10 mg 90,0% - 110,0%

USP 41

5

Tạp chất liên quan

+ Cetirizine lactose ester

+

2-[4-[(4-Chlorophenyl)phenylmethyl]piperaz

in-1-yl]ethanol

+ Sản phẩm thái hóa

+ Tổng tạp

≤ 0,5%

≤ 0,4%

≤ 0,2%

≤ 1%

USP 41

Xây dựng công thức: CETAD 10

Khảo sát công thức: CETAD 10

Công thức 1: Cỡ lô 2.000 viên

(mg)

KL/ lô (2.000 viên) (g)

Chức năng

8 Hydroxypropyl Methylcellulose (HPMC) 3,24 6,48 Polymer tạo màng bao

10 Polyethylene glycol (PEG) 0,92 1,84 Chất hóa dẻo thân nước

Ghi chú: (*) Bay hơi trong quá trình sản xuất

Sơ đồ quy trình sản xuất

CÂN NGUYÊN LIỆU

( Cetirizine hydrochloride, Tinh

bột bắp, Lactose monohydrate,,

Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate )

RÂY NGUYÊN LIỆU

Cỡ rây: 0,5 mm

Dịch (A):

( PVP K – 30, Nước tinh khiết,

25 0 C đến 30 0 C )

TRỘN KHÔ

10 phút

TRỘN ƯỚT

2 – 3 phút

XÁT HẠT

Qua rây 2,0 mm

SẤY CỐM

(Sấy đến độ ẩm: 1 – 2%)

SỬA HẠT

Qua rây 1,5 mm

TRỘN HOÀN TẤT

( Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate )

DẬP VIÊN

( 130 mg, 0,05 – 0,08 kgf/cm 2 )

BAO PHIM

( Hydroxypropyl Methylcellulose (HPMC), Màu Carmin,

Polyethylene glycol

(PEG), Talc, Nước tinh khiết, Cồn 96%)

ÉP VỈ

Mô tả quy trình sản xuất

- Cân nguyên liệu

- Rây nguyên liệu: Cỡ rây Cetirizine hydrochloride, Tinh bột bắp, Lactose

monohydrate,, Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate : 0,5 mm PVP K – 30

không cần rây

- Pha dịch (A): Hòa tan PVP K – 30 trong Nước tinh khiết ở 250C đến 300C

- Trộn khô: Trộn đều Cetirizine hydrochloride, Tinh bột bắp, Lactose monohydrate

trong 10 phút được HH (1).

- Trộn ướt: Thêm từ từ dịch (A) vào (HH1) và trộn đều trong 2 – 3 phút, xát hạt qua rây

2,0 mm Cốm ẩm đều, tơi

- Sấy cốm tới độ ẩm: 1 – 2% (đo ở 80 0C), ở nhiệt độ 55 0C

- Sửa hạt: Lấy cốm ra sửa hạt qua lưới rây 1,5 mm.(HH2).

- Trộn đều (HH2) cùng với Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate → Thành phẩm

cốm đồng nhất, màu trắng

- Dập viên: Máy dập viên xoay tròn 16 chày DPMD3-16

+ Khuôn dập viên: Dẹt 02, chày với đường kính 10 mm (dạng thuôn dài, một mặt có

dập gạch ngang, một mặt trơn)

+ Khối lượng viên lý thuyết: 130,0 mg/ viên ± 10%

+ Độ cứng: 0,05 – 0,08 kgf/cm2

- Bao phim:

+ Pha dung dịch HPMC: Lấy Nước tinh khiết cho vào cốc nhựa, vừa khuấy vừa cho dần HPMC vào cho tan hết

+ Pha hỗn hợp màu:

Hòa tan PEG trong Nước tinh khiết gấp 5 lần PEG

Nghiền các thành phần rắn không tan (Talc, Màu Carmin) trong cối sứ

Thêm dung dịch PEG vào nghiền kỹ

+ Pha chế dịch bao:

Phối hợp hỗn dịch màu và dung môi còn lại vào dung dịch HPMC đang được khuấy Tráng cối nhiều lần để lấy hết chất rắn

Khuấy phân tán đều

Lọc qua rây 0,5 mm

 Tiến hành bao phim

- Ép vỉ

Kết quả tính chất cốm trộn hoàn tất

Độ trơn chảy của cốm

Tỷ trọng cốm

Kết luận: Với góc nghỉ α là 39,070 thì cốm có khả năng trơn chảy nhưng cần thêm tá dược trơn, CI = 18,00 và HR = 1,22 thì cốm có khả năng chảy khá Vì vậy, cốm có thể dùng dập viên

Kết quả khảo sát viên nhân công thức 1

Tính chất Viên nén thuôn dài, màu đỏ, một mặt

có dập gạch ngang, mặt kia trơn Đạt

Đạt 0,052 - 0,068 kgf/cm2

1,2%

2’00 – 2’55’’

0,12%

Độ hòa tan ≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20

phút so với hàm lượng nhãn

Đạt 95,6 - 98,9% Định lượng: So với hàm lượng

ghi trên nhãn, mỗi viên chứa:

- Cetirizine hydrocloride 10 mg 90,0% - 110,0%

Đạt 98,8%

Kết quả khảo sát viên nén bao phim công thức 1

Tính chất Viên nén thuôn dài, màu đỏ, một mặt

có dập gạch ngang, một mặt trơn Đạt

định tính của Cetirizine hydrocloride Đúng

2’50 – 3’30’’

Độ hòa tan ≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20

phút so với hàm lượng nhãn

Đạt 94,8 - 98,5% Định lượng: So với hàm lượng

ghi trên nhãn, mỗi viên chứa:

- Cetirizine hydrocloride 10 mg 90,0% - 110,0%

Đạt 97,7%

Nhận xét: Công thức 1 cho kết quả viên bao phim đạt tất cả các chỉ tiêu Tiến hành theo

dõi độ ổn định của công thức 1 (bao bì dự kiến: Vỉ 10 viên (Alu – PVC))

Kết quả theo dõi độ ổn định của viên nén bao phim công thức 1 ở điều kiện 40 0 C ±

2, RH = 75% ± 5 trong 3 tháng và 6 tháng:

Kết quả Thời điểm

ban đầu 3 tháng 6 tháng

1 Tính chất: Viên nén thuôn dài, màu đỏ, một

2 Định tính: Chế phẩm phải đáp ứng phép thử

3 Độ đồng đều khối lượng: ± 10% so với

4 Độ rã: ≤ 30 phút

Đạt 2’50’’ – 3’30’’

Đạt 3’05’’ – 3’45’’

Đạt 3’15’’ – 3’58’’

5 Độ hòa tan: ≥ 80,0% cetirizin được hòa tan

sau 20 phút so với hàm lượng nhãn

Đạt 94,8 -98,5%

Đạt 82,0 -94,0%

Đạt 80,9 -85,0%

6

Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn,

mỗi viên chứa:

Cetirizine hydrocloride 10 mg: 90,0%

-110,0%

Đạt 97,7%

Đạt 95,1%

Không đạt 89,4%

Nhận xét: Viên nén bao phim công thức 1 cho kết quả định lượng không đạt khi theo dõi

độ ổn định ở điều kiện 400C, RH = 75% trong 6 tháng Do đó, tiếp tục cải tiến công thức: Thêm tá dược cản quang Titan dioxide

Công thức 2: Cỡ lô 2.000 viên

(mg)

KL/ lô (2.000 viên) (g)

Chức năng

8 Hydroxypropyl Methylcellulose (HPMC) 3,24 6,48 Polymer tạo màng bao

11 Polyethylene glycol (PEG) 0,92 1,84 Chất hóa dẻo thân nước

Ghi chú: (*) Bay hơi trong quá trình sản xuất

Sơ đồ quy trình sản xuất

CÂN NGUYÊN LIỆU

( Cetirizine hydrochloride, Tinh

bột bắp, Lactose monohydrate,,

Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate )

RÂY NGUYÊN LIỆU

Cỡ rây: 0,5 mm

Dịch (A):

( PVP K – 30, Nước tinh khiết,

25 0 C đến 30 0 C )

TRỘN KHÔ

10 phút

TRỘN ƯỚT

2 – 3 phút

XÁT HẠT

Qua rây 2,0 mm

SẤY CỐM

( Sấy tới độ ẩm: 1- 2% )

SỬA HẠT

Cỡ rây: 1,5 mm

TRỘN HOÀN TẤT

( Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate )

DẬP VIÊN

( 130 mg, 5 – 8 kPa )

BAO PHIM

(Titan dioxide, Hydroxypropyl

Methylcellulose (HPMC), Màu

(PEG), Talc, Nước tinh khiết,

Cồn 96%)

ÉP VỈ

Mô tả quy trình sản xuất

- Cân nguyên liệu

- Rây nguyên liệu: Cỡ rây Cetirizine hydrochloride, Tinh bột bắp, Lactose

monohydrate,, Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate : 0,5 mm PVP K – 30

không cần rây

- Pha dịch (A): Hòa tan PVP K – 30 trong Nước tinh khiết ở 250C đến 300C

- Trộn khô: Trộn đều Cetirizine hydrochloride, Tinh bột bắp, Lactose monohydrate

trong 10 phút được HH (1).

- Trộn ướt: Thêm từ từ dịch (A) vào (HH1), trộn đều trong 2 – 3 phút, xát hạt qua rây

2,0 mm Cốm ẩm đều, tơi

- Sấy cốm tới độ ẩm: 1 – 2% (đo ở 80 0C), ở nhiệt độ 550C

- Sửa hạt: Lấy cốm ra sửa hạt qua lưới rây 1,5 mm.(HH2).

- Trộn đều (HH2) cùng với Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate → Thành phẩm

cốm đồng nhất, màu trắng

- Dập viên: Máy dập viên xoay tròn 16 chày DPMD3-16

+ Khuôn dập viên: chày với đường kính 10 mm (dạng thuôn dài, một mặt có dập

gạch ngang, một mặt trơn)

+ Khối lượng viên lý thuyết: 130,0 mg/ viên ± 10%

+ Độ cứng: 0,05 – 0,08 kgf/cm2

- Bao phim:

+ Pha dung dịch HPMC: Lấy Nước tinh khiết cho vào cốc nhựa, vừa khuấy vừa cho dần HPMC vào cho tan hết

+ Pha hỗn hợp màu:

Hòa tan PEG trong Nước tinh khiết gấp 5 lần PEG

Nghiền các thành phần rắn không tan (Talc, Titan dioxide, Màu carmin) trong cối sứ Thêm dung dịch PEG vào nghiền kỹ

+ Pha chế dịch bao:

Phối hợp hỗn dịch màu và dung môi còn lại vào dung dịch HPMC đang được khuấy Tráng cối nhiều lần để lấy hết chất rắn

Khuấy phân tán đều

Lọc qua rây 0,5 mm

 Tiến hành bao phim

- Ép vỉ

Kết quả tính chất cốm trộn hoàn tất

Chỉ tiêu Công thức 2

Độ trơn chảy của cốm

Tỷ trọng cốm

Kết luận: Với góc nghỉ α là 35,220 thì cốm có khả năng trơn chảy nhưng cần thêm tá dược trơn, CI = 17,00 và HR = 1,20 thì cốm có khả năng chảy khá Vì vậy, cốm có thể dùng dập viên

Kết quả khảo sát viên nhân công thức 2

Tính chất Viên nén thuôn dài, màu đỏ, một mặt

có dập gạch ngang, một mặt trơn Đạt

Đạt 0,052 – 0,071 kgf/cm2

2’01’’ – 3’05’’

0,20%

Độ hòa tan ≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20

phút so với hàm lượng nhãn

Đạt 95,9 - 97,9% Định lượng: So với hàm lượng

ghi trên nhãn, mỗi viên chứa:

- Cetirizine hydrocloride 10 mg 90,0% - 110,0%

Đạt 100,1%

Kết quả khảo sát viên nén bao phim công thức 2

Viên nén thuôn dài, màu đỏ, một mặt

ghi trên nhãn, mỗi viên chứa:

Nhận xét: Công thức 2 cho kết quả viên bao phim đạt tất cả các chỉ tiêu Tiến hành theo

dõi độ ổn định của công thức 2 (bao bì dự kiến: Vỉ 10 viên (Alu – PVC))

Kết quả theo dõi độ ổn định của viên nén bao phim công thức 2 ở điều kiện 40 0C,

RH = 75% trong 3 tháng và 6 tháng:

Kết quả Thời điểm

ban đầu 3 tháng 6 tháng

1 Tính chất: Viên nén thuôn dài, màu đỏ, một

2 Định tính: Chế phẩm phải đáp ứng phép thử

3 Độ rã: ≤ 30 phút

Đạt 2’10’’ – 3’07’’

Đạt 2’48’’ – 3’02’’

Đạt 3’00’’ – 3’57’’

4 Độ hòa tan: ≥ 80,0% cetirizin được hòa tan

sau 20 phút so với hàm lượng nhãn

Đạt 95,8 -98,2%

Đạt 93,2 -97,0%

Đạt 91,7 -95,8%

5

Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn,

mỗi viên chứa:

Cetirizine hydrocloride 10 mg: 90,0%

-110,0%

Đạt 100,3%

Đạt 98,6%

Đạt 98,2%

Nhận xét: Viên nén bao phim công thức 2 cho kết quả tất cả các chỉ tiêu đều đạt, khi theo dõi độ ổn định ở điều kiện 40 0 C, RH = 75% trong 6 tháng, các kết quả thay đổi không đáng kể Tiếp tục tiến hành bào chế thêm hai lô 2A và 2B, nghiên cứu với cùng công thức và quy trình với công thức 2 để kiểm tra sự lặp lại của nghiên cứu, kết quả được trình bày ở bảng sau:

1 Tính chất: Viên nén thuôn dài, màu đỏ, một

2 Định tính: Chế phẩm phải đáp ứng phép thử

3 Độ rã: ≤ 30 phút

Đạt 2’10’’ – 3’07’’

Đạt 2’40’’ – 3’05’’

Đạt 2’55’’ – 3’40’’

- Kết quả 3 lô nghiên cứu 2, 2A và 2B cho thấy quy trình có tính lặp lại Công thức 2 được

sử dụng để nâng cấp cỡ lô và xác định hạn dùng

2.3.2 Lượng đóng dư

Không áp dụng

2.3.3 Đặc tính lý hóa và sinh học

1 Tính chất

Viên nén thuôn dài, màu đỏ, một mặt có dập gạch ngang, mặt kia trơn

TCCS

2 Định tính

Chế phẩm phải đáp ứng phép thử định tính của Cetirizine

hydrocloride

USP 41

3 Độ hòa tan

≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20 phút so với hàm lượng nhãn

USP 41

4

Định lượng: So với hàm lượng

ghi trên nhãn, mỗi viên chứa:

- Cetirizine hydrocloride 10 mg 90,0% - 110,0%

USP 41

2.4 Phát triển quy trình sản xuất

Dữ liệu lô nghiên cứu 20.000 viên: Lô NC-01, NC-02, NC-03

STT Tên nguyên liệu KL/ 1 viên

(mg)

KL/ lô (20.000 viên) (g)

Chức năng

11 Polyethylene glycol (PEG) 0,92 18,40 Chất hóa dẻo thân nước

TỔNG VIÊN NÉN BAO PHIM 136,87 2737,40

Ghi chú: (*)Bay hơi trong quá trình sản xuất

Quy trình sản xuất: Tương tự Công thức 2

Kết quả:

Kết quả

Lô NC-01 (20.000 viên)

Lô NC-02 (20.000 viên)

Lô NC-03 (20.000 viên)

1 Tính chất: Viên nén thuôn dài, màu đỏ, một

2 Định tính: Chế phẩm phải đáp ứng phép thử

3 Độ rã: ≤ 30 phút

Đạt 2’02’’ – 3’13’’

Đạt 2’20’’ – 3’28’’

Đạt 2’50’’ – 3’34’’

4 Độ hòa tan: ≥ 80,0% cetirizin được hòa tan

sau 20 phút so với hàm lượng nhãn

Đạt 94,6 -97,6%

Đạt 95,1 -98,8%

Đạt 96,1 -99,3%

5

Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn,

mỗi viên chứa:

Cetirizine hydrocloride 10 mg: 90,0%

-110,0%

Đạt 100,1%

Đạt 99,4%

Đạt 98,3%

Nhận xét:

- Công thức CETAD 10 đạt được các tiêu chí đề ra Tiếp tục nâng cấp lên cỡ lô pilot

100.000 viên (Xin xem: Đề cương và báo cáo thẩm định quy trình sản xuất)

- Tiếp tục nâng cấp cỡ lô từ 100.000 viên lên cỡ lô công nghiệp 300.000 viên

- Thẩm định quy trình sản xuất: Thời gian, tốc độ và nhiệt độ trộn

- Đánh giá:

* Sấy cốm: Cảm quan, độ ẩm

* Trộn hoàn tất: Cảm quan, độ ẩm, độ phân tán hàm lượng, độ trơn chảy, kích thước hạt, tỷ trọng cốm

* Dập viên: Cảm quan, độ cứng, độ mài mòn, độ rã, độ đồng đều khối lượng, độ hòa

2.5 Hệ thống bao bì đóng gói

Viên nén bao phim

CETAD 10

Đóng gói trong vỉ Alu – PVC, 10 viên/ vỉ

Đóng gói trong hộp giấy gồm:

5 vỉ hoặc 10 vỉ (Alu - PVC) kèm 1 toa thuốc

Đóng gói trong thùng carton để vận chuyển

2.6 Thuộc tính vi sinh vật

Viên nén bao phim CETAD 10 (Cetirizine hydrochloride 10 mg) đáp ứng tiêu chuẩn vi

sinh theo Dược Điển Việt Nam V

2.7 Tính tương hợp

Không áp dụng đối với sản phẩm CETAD 10 (Cetirizine hydrochloride 10 mg).