SOẠN THẢO – KIỂM TRA – PHÊ DUYỆT SOẠN THẢO KIỂM TRA PHÊ DUYỆT Tên Chức vụ Ngày Chữ ký KIỂM SOÁT SỬA ĐỔI Lần ban hành Ngày ban hành Nội dung MỤC LỤC Stt NỘI DUNG Số trang 1 Mục đích 3 2 Phạm vi áp dụng 3 3 Trách nhiệm 3 4 Thông tin sản phẩm 3 4.1. Tên thuốc Dạng bào chế 3 4.2. Thành phần công thức 3 4.3. Các lô thẩm định 4 5 Phương pháp – Lý do thẩm định 4 6 Nhà xưởng – Thiết bị 5 7 Hồ sơ tài liệu 6 8 Mô tả quy trình sản xuất 7 8.1. Sơ đồ quy trình sản xuất 7 8.2. Mô tả chi tiết 12 9 Đánh giá nguy cơ 18 10 Chỉ tiêu đánh giá 19 11 Kế hoạch lấy mẫu 22 11.1. Tóm tắt kế hoạch lấy mẫu 22 11.2. Vị trí lấy mẫu 23 12 Phương pháp kiểm nghiệm 24 13 Nội dung báo cáo thẩm định quy trình sản xuất 26 1. MỤC ĐÍCH: Mục đích của thẩm định quy trình sản xuất này nhằm xác định sự ổn định về chất lượng sản phẩm viên nén bao phim CETAD 10 khi sản phẩm được sản xuất theo quy trình đã thiết lập. Thẩm định quy trình sản xuất này cũng xác minh sự phù hợp của các thông số thiết bị và các giai đoạn kiểm soát trong quy trình. 2. PHẠM VI ÁP DỤNG: Thẩm định quy trình sản xuất này được áp dụng cho 03 lô , , . Tiến hành thẩm định đồng thời. 3. TRÁCH NHIỆM: Nhân viên sản xuất, nhân viên IPC, kiểm nghiệm viên có nhiệm vụ thực hiện theo quy trình này. Trưởng phòng KTCL, ĐBCL, RD có trách nhiệm đảm bảo quy trình được thực hiện. 4. THÔNG TIN SẢN PHẨM: 4.1. Tên thuốc – Dạng bào chế: Tên biệt dược: CETAD 10 Dạng bào chế: Viên nén bao phim 4.2. Thành phần công thức: STT Tên nguyên liệu Khối lượng 1 viên Khối lượng lý thuyết 1 lô (100.000 viên) Khối lượng thực tế 1 lô (100.000 viên) Thành phần viên nhân 1 Cetirizine hydrochloride 10,00 1,00 1,00 2 Tinh bột bắp 39,00 3,90 3,90 3 Lactose monohydrate 70,55 7,055 7,055 4 PVP K – 30 2,60 0,26 0,26 5 Tinh bột bắp sấy khô 7,00 0,70 0,70 6 Magnesium stearate 0,65 0,065 0,065 7 Nước tinh khiết () 30,00 3,00 3,00 TỔNG VIÊN NHÂN 129,80 mg 12,98 kg 12,98 kg Thành phần dịch bao phim (Khối lượng thực tế bù hao hụt 10%) 9 Hydroxypropyl Methylcellulose (HPMC) 3,24 0,324 0,3564 10 Titan dioxid 1,67 0,167 0,1837 11 Màu Carmin 0,18 0,018 0,0198 12 Polyethylene glycol (PEG) 0,92 0,092 0,1012 13 Talc 2,31 0,231 0,2541 14 Nước tinh khiết () 44,31 4,431 4,8741 15 Cồn 96% () 41,16 4,116 4,5276 TỔNG VIÊN BAO PHIM 138,12mg 13,812kg 15,00 kg Ghi chú: () Bay hơi trong quá trình sản xuất 4.3. Các lô thẩm định: Số lô NSX dự kiến Cỡ lô NC04 11.10.2019 300.000 viên NC05 18.10.2019 300.000 viên NC06 19.10.2019 300.000 viên 5. PHƯƠNG PHÁP – LÝ DO THẨM ĐỊNH: Stt Hạng mục Mô tả Ghi chú 1 Phương pháp thẩm định ¨ Tiên lượng 03 lô liên tục (300.000 viên lô) Đồng thời • Hồi cứu 2 Lý do thẩm định Thẩm định lần đầu •Tái thẩm định • Định kỳ • Có thay đổi • Khác 3 Công đoạn thẩm định Pha chế Dập viên Bao phim Ép vỉ 6. NHÀ XƯỞNG – THIẾT BỊ: GIAI ĐOẠN TÊN, MODEL THIẾT BỊ MÃ SỐ NGUỒN GỐC TÍNH NĂNG KỸ THUẬT Cân nguyên liệu Cân điện tử Shimadzu TX3202L T.SX.060 Nhật Công suất: 3,2 kg Độ chính xác: 0,01 g Cân điện tử DIGI DI81 T.SX.062 Nhật Công suất: 60 kg Độ chính xác: 0,01 kg Rây nguyên liệu Lưới rây (cỡ rây 0,5 mm; 1,5 mm; 2,0 mm) Pha dịch (A) Xô inox 20 lít, đũa khuấy inox Trộn khô, trộn ướt Máy trộn siêu tốc HLSG200 T.SX.001 Trung Quốc Công suất: 120 L mẻ Tốc độ cánh khuấy: 30 250 vòng phút Tốc độ cánh nghiền: 50 3.000 vòng phút Sửa hạt Máy xát hạt siêu tốc JFZ550B T.SX.002 Trung Quốc Công suất: 550 kg giờ Tốc độ: 300 4.500 vòng phút Cỡ rây: 1,5 3,0 mm Sấy Máy sấy tầng sôi FL120 T.SX.003 Trung Quốc Sức chứa: 120 kg mẻ Thể tích buồng sấy: 420 L Nhiệt độ buồng sấy: 30 80oC Trộn hoàn tất Máy trộn đa phương HD600 T.SX.004 Trung Quốc Công suất: 300 kg mẻ Tốc độ trộn: 0 15 vòng phút Dập viên Máy dập viên xoay tròn 16 chày DPMD316 T.SX.023 Ấn Độ Công suất: 40.320 viên giờ Tốc độ dập viên: 16 42 vòng phút Bao phim Máy khuấy Ultra Turrax D500 T.SX.024 Trung Quốc Tốc độ: 10.000 29.000 vòng phút Máy nghiền dịch thuốc JM240A T.SX.016B Trung Quốc Công suất: 3 tấn giờ Tốc độ: 1.700 3.500 vòng phút Máy bao phim BG80 T.SX.005 Trung Quốc Công suất: 80 kg mẻ Tốc độ nồi bao: 0 19 vòng phút Ấp suất phun dịch: ≥ 0,4 Mpa Lưu lượng phun dịch: 20 40 ml phút Đóng gói Máy ép vỉ EVN35A T.SX.030 Việt Nam Tốc độ: 50 nhịp phút Máy in số lô Citronix T.SX.018 Mỹ Tốc độ: 2.000 hộp giờ 7. HỒ SƠ TÀI LIỆU: STT Danh mục tài liệu Mã số tài liệu 1 Quy trình vận hành máy trộn siêu tốc Q.SX.1001 2 Báo cáo PQ máy trộn siêu tốc Q.SX.1016 3 Quy trình vận hành máy xát hạt siêu tốc Q.SX.1009 4 Báo cáo PQ máy xát hạt siêu tốc Q.CD.1002 5 Quy trình vận hành máy sấy tầng sôi Q.SX.1003 6 Báo cáo PQ máy sấy tầng sôi Q.SX.1013 7 Quy trình vận hành máy trộn đa phương Q.SX.1004 8 Báo cáo PQ máy trộn đa phương Q.SX.1015 9 Quy trình vận hành máy dập viên Q.SX.1023 10 Báo cáo PQ máy dập viên Q.SX.3071 11 Quy trình vận hành máy bao phim Q.SX.1005 12 Báo cáo PQ máy bao phim Q.DB.3091 13 Quy trình vận hành máy nghiền dịch thuốc Q.DB.2016B 14 Quy trình vận hành máy ép vỉ Q.SX.1030 15 Báo cáo PQ máy ép vỉ Q.SX.1046 16 Tiêu chuẩn và phương pháp kiểm nghiệm CETAD 10 Q.NC.4003 8. MÔ TẢ QUY TRÌNH SẢN XUẤT: 8.1. Sơ đồ quy trình sản xuất CÂN NGUYÊN LIỆU Cân điện tử Shimadzu TX3202L: 3,2 kg Cân điện tử DIGI DI81: 60 kg ( Cetirizine hydrochloride, Tinh bột bắp, Lactose monohydrate, Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate ) RÂY NGUYÊN LIỆU Cỡ rây: 0,5 mm TRỘN BAN ĐẦU Máy trộn siêu tốc HLSG200: 120 L mẻ Thời gian trộn: 10 phút Tốc độ cánh trộn: 90 vòng phút Tốc độ cánh nghiền: 2.000 vòng phút DỊCH (A): ( PVP K – 30, Nước tinh khiết, 250C đến 300C ) TRỘN ƯỚT Máy trộn siêu tốc HLSG 200: 120 L mẻ Thời gian trộn: 2 3 phút Tốc độ cánh trộn: 100 vòng phút Tốc độ cánh nghiền: 2.800 vòng phút Mở máy, vét bột Trộn thêm: 1 2 phút với tốc độ như trên XÁT HẠT Máy xát hạt siêu tốc JFZ550B với công suất: 550 kg giờ Tốc độ: 300 4.500 vòng phút Cỡ rây: 2,0 mm. SẤY CỐM Máy sấy tầng sôi FL120: 120 kg mẻ. Nhiệt độ cài đặt gió vào: 55oC. Nhiệt độ hiển thị gió vào: ≤ 60oC. Nhiệt độ hiển thị gió ra: ≤ 50oC. Nhiệt độ bồn sấy: ≤ 50oC. Thời gian sấy: 30 45 phút. (Sấy đến độ ẩm: 1 – 2%) SỬA HẠT Máy xát hạt siêu tốc JFZ550: 550 kggiờ Cỡ rây: 1,5 mm Tốc độ sửa hạt: 1.300 1.600 vòng phút TRỘN HOÀN TẤT Máy trộn đa phương HD600: 300 kg mẻ Thời gian trộn: 5 phút Tốc độ: 9 vòng phút ( Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate ) Phân tán hàm lượng: : 7,34 – 8,06%; RSD ≤ 3,0% DẬP VIÊN Máy dập viên xoay tròn 16 chày DPMD316 (T.SX.023): 40.320 viên giờ Kiểu chày cối: Dẹt 02 Đường kính 10 mm Tốc độ: 20 35 vòng phút Độ nén máy: < 50 kN Khối lượng viên lý thuyết: 130 mg ± 7,5% Độ cứng: 0,05 – 0,08 kgfcm2 Độ rã: ≤ 15 phút Độ mài mòn: ≤ 1%, viên nguyên vẹn KLTB viên: KLTB mg ± 4,0% Độ đồng đều khối lượng: KLTB mg ± 10 % Độ hòa tan: ≥ 80,0% sau 20 phút Định lượng: 90,0 110,0% LỌC DỊCH BAO Cỡ rây: 0,5 mm BAO PHIM Máy bao phim BG80E: 80 kg mẻ Lưu lượng phun dịch: 30 40 ml phút. Tốc độ bơm nhu động: 7 10 vòng phút. Áp suất phun: 0,04 Mpa. Nhiệt độ gió vào: 60 75oC Nhiệt độ viên bao: 35 40oC Tốc độ nồi bao: 3 7 vòng phút Độ ẩm: ≤ 2,0% Độ rã: ≤ 30 phút Độ tăng khối lượng viên bao: 2 4% Độ đồng đều hàm lượng: Đạt theo yêu cầu Độ hòa tan: ≥ 80,0% sau 20 phút Định lượng: 90,0 110,0% (Titan dioxide, Hydroxypropyl Methylcellulose (HPMC), Màu Carmin, Polyethylene glycol (PEG), Talc, Nước tinh khiết, Cồn 96%) ÉP VỈ Máy ép vỉ EVN35: 50 nhịp phút Vỉ 10 viên (Alu PVC): 40 x 90 mm Tốc độ máy: 25 50 nhịpphút. Nhiệt độ trạm dán: 170 – 190oC. Bước kéo vỉ Alu PVC: 85 mm Lấy mẫu kiểm tra độ kín vỉ ĐÓNG GÓI II Máy in số lô Citronix (T.SX.018): 2000 hộp giờ Hộp 5 vỉ hoặc 10 vỉ (Alu PVC) Lấy mẫu kiểm tra Thành phẩm KHO THÀNH PHẨM Các giai đoạn thẩm định: Pha chế Ép vỉ 8.2. Mô tả chi tiết quy trình sản xuất 8.2.1 Cân nguyên liệu – Cân nguyên liệu: Tên nguyên liệu Khối lượng 1 lô (300.000 viên) Lưới rây Cetirizine hydrochloride 3,00kg 0,5 mm Tinh bột bắp 11,70kg Lactose monohydrate 21,165kg Tinh bột bắp sấy khô 2,10kg Magnesium stearate 0,195kg PVP K – 30 0,78kg Không rây Nước tinh khiết () 22,293kg Hydroxypropyl Methylcellulose (HPMC) 0,972kg Titan dioxide 0,501kg Màu Carmin 0,054kg Polyethylene glycol (PEG) 0,276kg Talc 0,693kg Cồn 96% () 12,348kg Ghi chú: () Bay hơi trong quá trình sản xuất – Kiểm nhận nguyên liệu đã cân tại phòng cấp phát. 8.2.2 Rây nguyên liệu – Rây từng nguyên liệu theo đúng cỡ lưới như bảng trên. 8.2.3 Pha dịch (A): – Cho các chất sau gồm PVP K – 30 và nước tinh khiết vào xô inox: khuấy đến tan hoàn toàn dịch (A). – Đặc điểm: Tan hoàn toàn, đồng nhất. 8.2.4 Trộn ban đầu: – Thiết bị: Máy trộn siêu tốc HLSG200 (T.SX.001), công suất 120 L mẻ. – Cho các nguyên liệu sau: Cetirizin hydrochloride, tinh bột bắp, lactose monohydrate vào máy trộn siêu tốc HLSG 200 (T.SX.001), cho vận hành máy 5 phút, tốc độ cánh trộn 90 vòng phút, cánh nghiền 2.000 vòng phút. 8.2.5 Trộn ướt: – Thiết bị: Máy trộn siêu tốc HLSG200 (T.SX.001), công suất 120 L mẻ. – Mở nắp, vét sạch bột dính thành bồn, đậy nắp. Cho dịch (A) vào phễu máy trộn siêu tốc, khi chạy máy thì đồng thời xả van của phễu chứa dịch xuống, tráng dụng cụ bằng 2,00 kg ethanol 96%, cho vận hành máy 2 3 phút, tốc độ cánh trộn 100 vòng phút, cánh nghiền 2.800 vòng phút. Mở nắp máy, vét bột trên thành xuống, vét cánh khuấy, trộn thêm 1 2 phút, tốc độ cánh trộn 100 vòng phút, cánh nghiền 2.800 vòng phút. 8.2.6 Xát hạt Thiết bị: Máy xát hạt siêu tốc JFZ550B với công suất: 550 kg giờ, tốc độ: 300 4.500 vòng phút, cỡ rây: 2,0 mm. 8.2.7 Sấy cốm – Cho cốm ướt vào máy sấy tầng sôi FL120, sấy theo thông số: Nhiệt độ cài đặt gió vào: 55oC. Nhiệt độ hiển thị gió vào: ≤ 60oC. Nhiệt độ hiển thị gió ra: ≤ 50oC. Nhiệt độ bồn sấy: ≤ 50oC. – Thời gian sấy: 30 45 phút. 8.2.7 Sửa hạt – Thiết bị: Máy xát hạt siêu tốc JFZ550 (T.SX.002), công suất 550 kggiờ. – Lấy cốm ra sửa hạt qua máy xát hạt siêu tốc: Lưới rây: 1,5 mm. – Tốc độ sửa hạt: 1.300 1.600 vòng phút. 8.2.8 Trộn hoàn tất – Máy trộn đa phương HD600 (T.SX.004), công suất 300 kg mẻ. – Cho Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate vào bao PE, trộn đều bằng tay. Khối lượng (HH2): 38,16 kg. – Cho vào bao PE chứa (HH2) một lượng tương đương (HH1), lắc trộn đồng lượng. Lặp lại thêm 1 lần nữa sau đó cho hỗn hợp lắc trộn đồng lượng và phần còn lại của (HH1) vào máy trộn đa phương, trộn 5 phút, tốc độ trộn: 9 vòng phút. – Đặc điểm bán thành phẩm: Cốm trộn hoàn tất phải đồng nhất – Bảo quản: Chứa trong bao 2 lớp PE kín, cho vào thùng nhựa nắp kín. Dán nhãn bán thành phẩm, biệt trữ, chờ kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm. 8.2.9 Dập viên – Thiết bị: Máy dập viên 16 chày T.SX.023, công suất 40.320 viên giờ. – Nguyên liệu: Cốm bán thành phẩm đạt yêu cầu. – Kiểu chày cối: Dẹt 02, đường kính 10 mm (dạng thuôn dài, một mặt có dập gạch ngang, một mặt trơn). Tốc độ: 20 – 35 vòng phút. Độ nén máy: < 50 kN. Khối lượng viên theo lý thuyết: 130,00 mg viên ± 10%. Độ cứng: 0,05 – 0,08 kgfcm2 – Cốm dư sau cùng được xử lý theo quy trình Q.DB.1014. – Các viên bẩn, rơi xuống sàn, đem bỏ rác để xử lý theo quy trình Q.DB.1018. – Đặc điểm: Viên nén dài, màu đỏ, một mặt có dập gạch ngang, một mặt trơn. – Bảo quản: Viên đạt đựng trong 2 túi PE kín, cho vào trong thùng nhựa nắp kín, dán nhãn, biệt trữ, chờ kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm. 8.2.11 Pha chế dịch bao – Chuẩn bị nguyên liệu: Tên nguyên liệu Khối lượng 1 lô (300.000 viên) Hydroxypropyl Methylcellulose (HPMC) 0,972 kg Titanium dioxide 0,501 kg Màu Carmin 0,054 kg Polyethylene glycol (PEG) 0,276 kg Talc 0,693 kg Nước tinh khiết () 13,293 kg Cồn 96% () 12,348 kg () Bay hơi trong quá trình sản xuất – Thiết bị: Máy UltraTurrax D500 (T.SX.025), công suất 12.000 14.000 vòng phút Máy nghiền dịch thuốc JTM84 (T.SX.016B), công suất 70 kg giờ. – Trong xô Inôx, cho 10,348 kg ethanol 96%; 0,972 kg HPMC vào. Khuấy đều, cho tiếp 10,293 kg nước tinh khiết để thấm, trương nở hoàn toàn (1). – Cho 0,501 kg titan dioxide; 0,693 kg talc; 0,276 kg PEG vào 3,00 kg nước tinh khiết. Khuấy bằng máy ultraturrax đến phân tán hoàn toàn (2). – Cho (2) vào (1) khuấy đều (3). – Cho 0,054 kg màu Carmin vào (3), tráng cối bằng 2,00 kg ethanol 96% vào (3), nghiền hỗn hợp qua máy nghiền dịch thuốc 2 lần cho mịn, đồng nhất. Lọc dịch bao qua rây 0,5 mm dịch bao phim màu đỏ. – Đặc điểm dịch bao: Đồng nhất màu đỏ. 8.2.12 Bao phim – Thiết bị: Máy bao phim BG80E, công suất 80 kg mẻ. – Kiểm nhận dịch bao phim và viên nhân. Cân tính khối lượng viên nhân (m1) và khối lượng dịch bao phim (mi). – Tiến hành sấy nồi bao phim không tải trong 15 20 phút. Nhiệt độ gió vào: 60 75oC. Tốc độ nồi bao: 1 2 vòng phút. – Cài đặt thông số ban đầu: Khoảng cách đầu súng phun đến viên nhân: 20 25 cm Khoảng cách 2 súng phun: 15 20 cm Cài nhiệt độ gió vào: (sao cho nhiệt độ viên đạt 35 400C): 60 75oC. – Sấy viên: Tốc độ nồi bao: 1 2 vòng phút Thời gian sấy: 5 10 phút Khi nhiệt độ trong nồi bao đạt, mới bắt đầu phun dịch. – Phun dịch: Tốc độ nồi bao: 3 7 vòng phút. Nhiệt độ viên bao: 35 40oC. Lưu lượng phun dịch bao phim: 30 40 ml phút. Tốc độ bơm nhu động: 7 10 vòng phút. – Sau đó, giảm dần tốc độ nồi bao đến ngừng hẳn, lấy viên ra, cân tính tổng khối lượng viên sau khi bao phim (m2). Tính m2 m1, kết quả nằm trong khoảng 2 4%. Chú ý: Trong suốt quá trình bao phim không để dịch bao dính vào đầu súng phun. – Đặc điểm viên bao: Viên nén thuôn dài, bao phim màu đỏ, một mặt có dập gạch ngang, một mặt trơn, viên bóng đều. – Bảo quản: Viên đạt đựng trong 2 túi PE kín, cho vào trong thùng nhựa nắp kín, dán nhãn, biệt trữ, chờ kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm. 8.2.13 Ép vỉ (đóng gói I) – Thiết bị: Máy ép vỉ EVN35A (T.SX 030), tốc độ 50 nhịp phút. – Loại vỉ: 10 viên Alu PVC. – Khuôn vỉ: Alu PVC: 40 x 90 mm. Mã số: Cài số lô và hạn dùng theo lệnh đóng gói I. Tốc độ máy: 25 50 nhịp phút. Nhiệt độ trạm dán: 170 1900C. Định vị: 0,2. Bước kéo: Vỉ Alu PVC: 85 mm. – Đặc điểm vỉ: Vỉ phải kín, đầy đủ viên, cắt đúng định vị. Số lô, hạn dùng phải rõ và đầy đủ. 8.2.14 Đóng hộp, thùng (Đóng gói II): – Xếp toa: Được xếp theo chiều ngang của toa sao cho vừa với kích thước hộp và tên sản phẩm hướng ra ngoài. – Hộp: In phun số lô, hạn dùng, ngày sản xuất lên hộp, số đăng ký (nếu có) đặt 5 vỉ hoặc 10 vỉ (Alu PVC) cùng 1 toa (đã xếp) vào 1 hộp. Đóng nắp hộp lại. – Đóng thùng: Xếp hộp vào thùng đúng theo quy định. Điền đầy đủ thông tin vào phiếu đóng thùng. Đóng nắp thùng, dán băng keo. Lăn số lô, hạn dùng và ngày sản xuất lên thùng. 9. ĐÁNH GIÁ NGUY CƠ: GIAI ĐOẠN TRỌNG YẾU NGUY CƠ DỰ KIẾN XÁC SUẤT XẢY RA MỨC ĐỘ ẢNH HƯỞNG KHẢ NĂNG PHÁT HIỆN BIỆN PHÁP PHÁT HIỆN Sấy cốm Độ ẩm cốm không đạt Rất ít Vừa Dễ Đo bằng máy sấy ẩm Trộn hoàn tất Độ phân tán hàm lượng không đạt Rất ít Lớn Khó HPLC Độ trơn chảy không đạt Rất ít Vừa Dễ Đo độ trơn chảy, CI, HR Dập viên Cảm quan không đạt Rất ít Vừa Dễ Bằng mắt Độ mài mòn không đạt Rất ít Vừa Dễ Máy thử độ mài mòn Độ cứng không đạt Rất ít Vừa Dễ Máy đo độ cứng Độ rã không đạt Thỉnh thoảng Vừa Dễ Máy đo độ rã Khối lượng trung bình viên không đạt Thường xuyên Lớn Dễ Cân điện tử Độ đồng đều khối lượng không đạt Rất ít Lớn Dễ Cân điện tử Hàm lượng không đạt Rất ít Lớn Khó HPLC Độ hoà tan không đạt Thỉnh thoảng Lớn Khó Máy đo độ hòa tan Dịch bao phim Tính chất không đạt Rất ít Vừa Dễ Bằng mắt Quá đặc Rất ít Vừa Dễ Cắn sau khi bay hơi Quá kiềm acid Rất ít Vừa Dễ Đo pH Giới hạn nhiễm khuẩn Rất ít Ít Khó Kiểm giới hạn nhiễm khuẩn Bao phim Cảm quan không đạt Rất ít Ít Dễ Bằng mắt Độ rã không đạt Thỉnh thoảng Vừa Dễ Máy đo độ rã Độ ẩm không đạt Rất ít Vừa Dễ Đo bằng máy sấy ẩm Độ đồng đều hàm lượng không đạt Rất ít Lớn Khó HPLC Độ hoà tan không đạt Thỉnh thoảng Lớn Khó Máy đo độ hòa tan Hàm lượng không đạt Rất ít Lớn Khó HPLC Ép vỉ Cảm quan không đạt Rất ít Vừa Dễ Bằng mắt Vỉ không kín Thỉnh thoảng Vừa Dễ Kiểm tra độ kín vỉ 10. CHỈ TIÊU ĐÁNH GIÁ: GIAI ĐOẠN CHỈ TIÊU GIỚI HẠN – YÊU CẦU Trộn ban đầu Tính chất Cốm màu trắng, đồng nhất Độ phân tán hàm lượng: – Cetirizin hydroclorid 7,94 – 8,78 % trong cốm, RSD ≤ 5,0% Sấy cốm Độ ẩm 1,0 2,0% Trộn hoàn tất Tính chất Cốm màu trắng, đồng nhất Kích thước hạt Cốm qua rây 250 μm: ≥ 70% Cốm qua rây 90 μm: ≤ 30% Độ trơn chảy của cốm Góc nghỉ: 25 450 () Tỷ trọng cốm Khả năng trơn chảy CI: < 25() Khả năng chịu nén HR: < 1,34() Độ phân tán hàm lượng – Cetirizin hydroclorid 7,34 – 8,06% trong cốm; RSD ≤ 5,0% Dập viên Tính chất Viên nén thuôn dài, màu trắng, một mặt có dập gạch ngang, một mặt trơn Khối lượng trung bình KLTB mg ± 4,0% Độ cứng 0,05 – 0,08 kgfcm2 Độ mài mòn ≤ 1% Độ rã Không quá 15 phút Độ đồng đều khối lượng KLTB mg ± 10% Độ hòa tan ≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20 phút so với hàm lượng nhãn Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn – Cetirizin hydroclorid 10mg 90,0% 110,0% Dịch bao phim Tính chất Dịch lỏng, đồng nhất, màu đỏ Màng bao phim Màu đỏ, dẻo Cắn sau khi bay hơi 13,89 16,98% pH 6,3 7,7 Giới hạn nhiễm khuẩn: – Vi khuẩn hiếu khí – Nấm men nấm mốc < 103 cfug < 102 cfug Bao phim Tính chất Viên nén thuôn dài, bao phim màu đỏ, một mặt có dập gạch ngang, một mặt trơn. Độ tăng khối lượng viên bao 2 4% Độ rã ≤ 30 phút Độ ẩm viên ≤ 2,0% Độ hòa tan – Cetirizin hydrochlorid ≥ 80,0% cetirizin được hòa tan sau 20 phút so với hàm lượng nhãn Định lượng: So với hàm lượng ghi trên nhãn – Cetirizin hydrochlorid 10 mg 90,0% 110,0% Ép vỉ Tính chất Vỉ cắt đúng định vị, số lô, hạn dùng rõ ràng và đầy đủ. Độ kín vỉ 100% vỉ phải kín () Mức độ trơn chảy Góc nghỉ Chảy rất tốt 25 – 30o Chảy tốt 30 – 38o Chảy được 38 – 45o Kết dính 45 – 55o Rất kết dính > 55o () Đánh giá khả năng trơn chảy và chịu nén Mức độ trơn chảy CI HR Rất tốt < 10 1,00 – 1,11 Tốt 11 – 15 1,12 – 1,18 Khá 16 – 20 1,19 – 1,25 Chảy được 21 – 25 1,26 – 1,34 Kém 26 31 1,35 – 1,45 Rất kém 32 – 37 1,46 – 1,59 11. KẾ HOẠCH LẤY MẪU: 11.1. Tóm tắt kế hoạch lấy mẫu: GIAI ĐOẠN KẾ HOẠCH LẤY MẪU PHÉP THỬ THỰC HIỆN Trộn ban đầu Kết thúc trộn: Lấy 6 vị trí Mỗi mẫu: 5 10 g Độ phân tán hàm lượng (1) IPC: Lấy mẫu QC: Kiểm Sấy cốm Sau 5 10 phút sấy, kết thúc lấy mẫu (trên, giữa, dưới trộn chung). Mỗi mẫu: 2 3 g. Độ ẩm (2) IPC Trộn hoàn tất Kết thúc trộn: Lấy 10 vị trí Mỗi mẫu: 5 10 g Độ phân tán hàm lượng (3) IPC: Lấy mẫu QC: Kiểm Lấy 3 mẫu (1 trên, 1 giữa, 1 dưới). Mỗi mẫu: 100 g mẫu Đo kích thước hạt (12.1) IPC Lấy 3 mẫu (1 trên, 1 giữa, 1 dưới). Mỗi mẫu: 50 g mẫu Độ trơn chảy (12.2) Lấy 3 mẫu (1 trên, 1 giữa, 1 dưới). Mỗi mẫu: 100 gmẫu Tỷ trọng (12.3) Dập viên Lấy mẫu phân tầng: Mỗi 30 phút đến khi kết thúc (KT). Số lượng: 10 viên mẫu Tính chất Khối lượng viên (cân từng viên) IPC Lấy mẫu mỗi 60 phút Số lượng: 40 viên mẫu Tính chất IPC, sản xuất Độ cứng Độ rã Độ mài mòn IPC Lấy mẫu ngẫu nhiên ở nhiều vị trí trộn chung thành 1 mẫu. Số lượng: 60 viên mẫu, 1 lần sau khi dập viên Tính chất IPC Độ đồng đều khối lượng Độ hòa tan Định lượng IPC: Lấy mẫu QC: Kiểm Dịch bao phim Lấy 1 mẫu 1 nồi dịch bao (lấy ngẫu nhiên ở nhiều vị trí, trộn chung thành 1 mẫu). Số lượng: 200 g mẫu Chỉ tiêu đánh giá dịch bao (12.4): Tính chất Màng bao phim Cắn sau khi bay hơi pH Giới hạn nhiễm khuẩn IPC: Lấy mẫu QC: Kiểm Bao phim Cân tổng khối lượng viên trước và sau khi bao Độ tăng khối lượng viên bao IPC Lấy 1 mẫu1 nồi bao (lấy ngẫu nhiên ở nhiều vị trí, trộn chung thành 1 mẫu). Số lượng: 90 viên mẫu Tính chất IPC, sản xuất Độ rã Độ ẩm viên IPC Độ đồng đều hàm lượng Độ hòa tan Định lượng IPC: Lấy mẫu QC: Kiểm Ép vỉ Lấy mẫu phân tầng: Mỗi 60 phút. Số lượng: 2 nhịp mẫu Tính chất, số lô, hạn dùng IPC, sản xuất Độ kín (12.5) IPC 11.2. Vị trí lấy mẫu: (1) Trộn khô: (2) Độ ẩm: (3) Trộn hoàn tất: 12. PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM: (12.1) Đo kích thước hạt: Cân chính xác khoảng 100 ± 0,1 g cốm (M) cho vào bộ rây của máy lắc rây RoTap RX 2910 gồm 6 rây 1400 μm, 710 μm, 500 μm, 355 μm, 250 μm và 90 μm, đường kính mỗi rây 200 mm, vận hành máy 5 phút cân khối lượng cốm trên mỗi rây. Làm lặp lại thêm 2 lần nữa. Tính giá trị trung bình của 3 lần thử. (12.2) Độ trơn chảy: Cân chính xác 50 g cốm cho vào phễu đo của máy đo độ trơn chảy, mở lá chắn dưới phễu cho cốm chảy tự do xuống, đo góc α (tính tgα dựa vào chiều cao và độ rộng của khối cốm từ đó suy ra góc α) . Làm lặp lại thêm 2 lần nữa. Tính trung bình. (12.3) Đo tỷ trọng: (Máy đo tỷ trọng JV 1000) Cân chính xác khoảng 100 g cốm cho vào ống đong của máy đo, ghi thể tích của cốm (thể tích không gõ). Cho máy chạy đến khi ngừng rung (tốc độ gõ: 250 nhịpphút, thời gian gõ: 3 phút) đọc thể tích của cốm trên ống đong (thể tích gõ). Làm lặp lại thêm 2 lần nữa lấy giá trị trung bình. Tính tỷ trong khối (Dkhông gõ) và tỷ trọng gõ (Dgõ) từ đó tính chỉ số nén Carr và chỉ số Hausner. Tỷ trọng khối: Dkhông gõ (g ml): m (g) Vkhông gõ (ml) (Trong đó: m là khối lượng cốm cho vào ống đong, V là thể tích của cốm đo không gõ) Tỷ trọng gõ: Dgõ (g ml): m (g) Vgõ (ml) (Trong đó: m là khối lượng cốm cho vào ống đong, V là thể tích của cốm đo gõ) Chỉ số nén Carr (CI) = Dgõ Dkhông gõ x 100 Dgõ Chỉ số Hausner (HR) = Dgõ Dkhông gõ (12.4) Phép thử dịch bao: Tính chất: Đánh giá bằng cảm quan. Màng bao phim: Lấy 1 ml dung dịch để lên trên một đĩa thủy tinh và để yên đến khô. Lớp màng màu trắng, dẻo được hình thành. Cắn sau khi bay hơi: Dùng một chén cân có nắp mài làm bì đựng chế phẩm, sấy bì trong 30 phút trong dụng cụ sấy ở nhiệt độ 110oC, sau đó cân để xác định khối lượng bì (m1) Cân khoảng 1,0 g (sai số ± 10%) (m) chế phẩm cho vào bì, dàn mỏng đem sấy trong dụng cụ sấy ở 110oC trong 5 giờ, để nguội trong bình hút ẩm có silicagel tới nhiệt độ phòng, cân ngay, ta được m2 % Cắn = pH: Lấy 50 ml dịch bao lót sau khi pha tiến hành đo pH Giới hạn nhiễm khuẩn: Thử theo quy trình Q.KN.3001 (DĐVN IV, PL 13.6) (12.5) Thử độ kín vỉ: Cho 3 L dung dịch xanh methylene (0,1%) vào bình hút chân không. Cho số vỉ cần thử độ kín vào trong bình, dùng lưới nhôm đặt lên các vỉ sao cho vỉ ngập trong dung dịch xanh methylene (0,1%), đậy nắp bình lại. Khóa van, bật công tắc motor điện. Tiến hành hút chân không cho tới khi kim đồng hồ chỉ từ 35 cmHg đến 40 cmHg. Tắt công tắc motor điện, để yên 45 phút, sau đó mở van từ từ cho không khí vào trong nồi đến khi kim đồng hồ trở về 0 cmHg. Mở nắp bình, lấy lưới nhôm ra, lấy các vỉ đã thử, dùng khăn sạch lau khô. Đối với vỉ Nhôm Nhôm: bóc vỉ ra, vỉ đạt độ kín khi không có viên nào bị dính hoặc thấm dung dịch màu xanh. Các chỉ tiêu còn lại phép thử theo dược điển Việt Nam và theo phương pháp kiểm nghiệm thành phẩm Q.NC.4003. 13. NỘI DUNG BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT: 1. Mục đích 2. Phạm vi áp dụng 3. Trách nhiệm 4. Thông tin sản phẩm 5. Phương pháp Lý do thẩm định 6. Nhà xưởng Thiết bị 7. Hồ sơ tài liệu 8. Mô tả quy trình sản xuất 9. Đánh giá nguy cơ 10. Chỉ tiêu đánh giá 11. Kế hoạch lấy mẫu 12. Phương pháp kiểm nghiệm 13. Bảng tổng hợp kết quả kiểm nghiệm 14. Đánh giá số liệu (Phân tích thống kê các biến kiểm soát quy trình) 15. Đánh giá số liệu (So sánh với giới hạn chấp nhận) 16. Bàn luận về độ sai lệch và kết quả nằm ngoài tiêu chuẩn 17. Kết luận và khuyến nghị
HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10 Thành phần Cetirizin hydroclorid 10 mg Mã số tài liệu Lần ban hành Trang / 25 SOẠN THẢO – KIỂM TRA – PHÊ DUYỆT SOẠN THẢO KIỂM TRA PHÊ DUYỆT Tên Chức vụ Ngày Chữ ký KIỂM SOÁT SỬA ĐỔI Lần ban hành Ngày ban hành Nội dung CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10 Thành phần Cetirizin hydroclorid 10 mg Mã số tài liệu Lần ban hành Trang / 25 MỤC LỤC Stt 4.1 4.2 4.3 8.1 8.2 10 11 11.1 11.2 12 13 NỘI DUNG Mục đích Phạm vi áp dụng Trách nhiệm Thơng tin sản phẩm Tên thuốc - Dạng bào chế Thành phần công thức Các lô thẩm định Phương pháp – Lý thẩm định Nhà xưởng – Thiết bị Hồ sơ tài liệu Mơ tả quy trình sản xuất Sơ đồ quy trình sản xuất Mơ tả chi tiết Đánh giá nguy Chỉ tiêu đánh giá Kế hoạch lấy mẫu Tóm tắt kế hoạch lấy mẫu Vị trí lấy mẫu Phương pháp kiểm nghiệm Nội dung báo cáo thẩm định quy trình sản xuất Số trang 3 3 3 4 7 12 18 19 22 22 23 24 26 CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10 Thành phần Cetirizin hydroclorid 10 mg Mã số tài liệu Lần ban hành Trang / 25 MỤC ĐÍCH: Mục đích thẩm định quy trình sản xuất nhằm xác định ổn định chất lượng sản phẩm viên nén bao phim CETAD 10 sản phẩm sản xuất theo quy trình thiết lập Thẩm định quy trình sản xuất xác minh phù hợp thông số thiết bị giai đoạn kiểm sốt quy trình PHẠM VI ÁP DỤNG: Thẩm định quy trình sản xuất áp dụng cho 03 lô , , Tiến hành thẩm định đồng thời TRÁCH NHIỆM: Nhân viên sản xuất, nhân viên IPC, kiểm nghiệm viên có nhiệm vụ thực theo quy trình Trưởng phòng KTCL, ĐBCL, R&D có trách nhiệm đảm bảo quy trình thực THƠNG TIN SẢN PHẨM: 4.1 Tên thuốc – Dạng bào chế: - Tên biệt dược: CETAD 10 - Dạng bào chế: Viên nén bao phim 4.2 Thành phần công thức: STT Tên nguyên liệu Thành phần viên nhân Cetirizine hydrochloride Khối lượng/ viên Khối lượng lý thuyết/ lô (100.000 viên) Khối lượng thực tế/ lô (100.000 viên) 10,00 1,00 1,00 Tinh bột bắp 39,00 3,90 3,90 Lactose monohydrate 70,55 7,055 7,055 PVP K – 30 2,60 0,26 0,26 Tinh bột bắp sấy khô 7,00 0,70 0,70 Magnesium stearate 0,65 0,065 0,065 30,00 3,00 3,00 Nước tinh khiết (*) CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10 Thành phần Cetirizin hydroclorid 10 mg TỔNG VIÊN NHÂN 129,80 mg Mã số tài liệu Lần ban hành Trang / 25 12,98 kg Thành phần dịch bao phim (Khối lượng thực tế bù hao hụt 10%) Hydroxypropyl 3,24 0,324 Methylcellulose (HPMC) 1,67 0,167 10 Titan dioxid 0,18 0,018 11 Màu Carmin 12,98 kg 0,3564 0,1837 0,0198 12 Polyethylene glycol (PEG) 0,92 0,092 0,1012 13 Talc 2,31 0,231 0,2541 14 Nước tinh khiết (*) 44,31 4,431 4,8741 41,16 4,116 4,5276 138,12mg 13,812kg 15,00 kg Cồn 96% 15 (*) TỔNG VIÊN BAO PHIM Ghi chú: (*) Bay q trình sản xuất 4.3 Các lơ thẩm định: Số lô NC-04 NC-05 NC-06 NSX dự kiến 11.10.2019 18.10.2019 19.10.2019 Cỡ lô 300.000 viên 300.000 viên 300.000 viên PHƯƠNG PHÁP – LÝ DO THẨM ĐỊNH: Stt Hạng mục Phương pháp thẩm định Lý thẩm định Cụng on thm nh Mụ t ă Tiờn lng ng thi ă Hi cu Thm nh ln u ¨ Định kỳ ¨Tái thẩm định ¨ Có thay đổi ¨ Khác Pha chế Dập viên Bao phim Ép vỉ Ghi 03 lô liên tục (300.000 viên/ lô) CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10 Thành phần Cetirizin hydroclorid 10 mg Mã số tài liệu Lần ban hành Trang / 25 NHÀ XƯỞNG – THIẾT BỊ: GIAI ĐOẠN Cân nguyên liệu Rây nguyên liệu Pha dịch (A) TÊN, MODEL THIẾT BỊ Cân điện tử Shimadzu TX3202L Cân điện tử DIGI DI-81 MÃ SỐ NGUỒN GỐC T.SX.060 Nhật Cơng suất: 3,2 kg Độ xác: 0,01 g T.SX.062 Nhật Cơng suất: 60 kg Độ xác: 0,01 kg Lưới rây (cỡ rây 0,5 mm; 1,5 mm; 2,0 mm) Xơ inox 20 lít, đũa khuấy inox Trộn Máy trộn siêu tốc khô, HLSG-200 trộn ướt T.SX.001 Trung Quốc Sửa hạt Máy xát hạt siêu tốc JFZ-550B T.SX.002 Trung Quốc Sấy Máy sấy tầng sôi FL-120 T.SX.003 Trung Quốc Trộn Máy trộn đa T.SX.004 hoàn tất phương HD-600 Máy dập viên Dập xoay tròn 16 T.SX.023 viên chày DPMD3-16 Máy khuấy Ultra T.SX.024 - Turrax D500 Máy nghiền dịch T.SX.016B thuốc JM240A Bao phim Máy bao phim T.SX.005 BG-80 Đóng gói TÍNH NĂNG KỸ THUẬT Máy ép vỉ EVN35A Máy in số lô Citronix Trung Quốc Ấn Độ Trung Quốc Trung Quốc Trung Quốc Công suất: 120 L/ mẻ Tốc độ cánh khuấy: 30 - 250 vòng/ phút Tốc độ cánh nghiền: 50 - 3.000 vòng/ phút Công suất: 550 kg/ Tốc độ: 300 - 4.500 vòng/ phút Cỡ rây: 1,5 - 3,0 mm Sức chứa: 120 kg/ mẻ Thể tích buồng sấy: 420 L Nhiệt độ buồng sấy: 30 - 80oC Công suất: 300 kg/ mẻ Tốc độ trộn: - 15 vòng/ phút Cơng suất: 40.320 viên/ Tốc độ dập viên: 16 - 42 vòng/ phút Tốc độ: 10.000 - 29.000 vòng/ phút Cơng suất: tấn/ Tốc độ: 1.700 - 3.500 vòng/ phút Cơng suất: 80 kg/ mẻ Tốc độ nồi bao: - 19 vòng/ phút Ấp suất phun dịch: ≥ 0,4 Mpa Lưu lượng phun dịch: 20 - 40 ml/ phút T.SX.030 Việt Nam Tốc độ: 50 nhịp/ phút T.SX.018 Mỹ Tốc độ: 2.000 hộp/ CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10 Thành phần Cetirizin hydroclorid 10 mg Mã số tài liệu Lần ban hành Trang / 25 HỒ SƠ TÀI LIỆU: STT Danh mục tài liệu Mã số tài liệu Quy trình vận hành máy trộn siêu tốc Q.SX.1001 Báo cáo PQ máy trộn siêu tốc Q.SX.1016 Quy trình vận hành máy xát hạt siêu tốc Q.SX.1009 Báo cáo PQ máy xát hạt siêu tốc Q.CD.1002 Quy trình vận hành máy sấy tầng sôi Q.SX.1003 Báo cáo PQ máy sấy tầng sơi Q.SX.1013 Quy trình vận hành máy trộn đa phương Q.SX.1004 Báo cáo PQ máy trộn đa phương Q.SX.1015 Quy trình vận hành máy dập viên Q.SX.1023 10 Báo cáo PQ máy dập viên Q.SX.3071 11 Quy trình vận hành máy bao phim Q.SX.1005 12 Báo cáo PQ máy bao phim Q.DB.3091 13 Quy trình vận hành máy nghiền dịch thuốc 14 Quy trình vận hành máy ép vỉ Q.SX.1030 15 Báo cáo PQ máy ép vỉ Q.SX.1046 16 Tiêu chuẩn phương pháp kiểm nghiệm CETAD 10 Q.NC.4003 Q.DB.2016B CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10 Thành phần Cetirizin hydroclorid .10 mg MƠ TẢ QUY TRÌNH SẢN XUẤT: 8.1 Sơ đồ quy trình sản xuất CÂN NGUYÊN LIỆU Cân điện tử Shimadzu TX3202L: 3,2 kg Cân điện tử DIGI DI-81: 60 kg ( Cetirizine hydrochloride, Tinh bột bắp, Lactose monohydrate, Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate ) DỊCH (A): ( PVP K – 30, Nước tinh khiết, 250C đến 300C ) RÂY NGUYÊN LIỆU Cỡ rây: 0,5 mm TRỘN BAN ĐẦU Máy trộn siêu tốc HLSG-200: 120 L/ mẻ Thời gian trộn: 10 phút Tốc độ cánh trộn: 90 vòng/ phút Tốc độ cánh nghiền: 2.000 vòng/ phút TRỘN ƯỚT CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Mã số tài liệu Lần ban hành Trang / 25 HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10 Thành phần Cetirizin hydroclorid .10 mg Mã số tài liệu Lần ban hành Trang Máy trộn siêu tốc HLSG 200: 120 L/ mẻ Thời gian trộn: - phút Tốc độ cánh trộn: 100 vòng/ phút Tốc độ cánh nghiền: 2.800 vòng/ phút Mở máy, vét bột Trộn thêm: - phút với tốc độ XÁT HẠT Máy xát hạt siêu tốc JFZ-550B với công suất: 550 kg/ Tốc độ: 300 - 4.500 vòng/ phút Cỡ rây: 2,0 mm SẤY CỐM Máy sấy tầng sôi FL-120: 120 kg/ mẻ Nhiệt độ cài đặt gió vào: 55oC Nhiệt độ hiển thị gió vào: ≤ 60oC Nhiệt độ hiển thị gió ra: ≤ 50oC Nhiệt độ bồn sấy: ≤ 50oC Thời gian sấy: 30 - 45 phút (Sấy đến độ ẩm: – 2%) SỬA HẠT Máy xát hạt siêu tốc JFZ550: 550 kg/giờ CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT / 25 HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10 Thành phần Cetirizin hydroclorid .10 mg Mã số tài liệu Lần ban hành Trang Cỡ rây: 1,5 mm Tốc độ sửa hạt: 1.300 - 1.600 vòng/ phút ( Tinh bột bắp sấy khơ, Magnesium stearate ) TRỘN HOÀN TẤT Máy trộn đa phương HD-600: 300 kg/ mẻ Thời gian trộn: phút Tốc độ: vòng/ phút Phân tán hàm lượng: : 7,34 – 8,06%; RSD ≤ 3,0% DẬP VIÊN Máy dập viên xoay tròn 16 chày DPMD3-16 (T.SX.023): 40.320 viên/ Kiểu chày cối: Dẹt 02 Đường kính 10 mm Độ cứng: 0,05 – 0,08 kgf/cm2 / 25 HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10 Thành phần Cetirizin hydroclorid .10 mg LỌC DỊCH BAO Cỡ rây: 0,5 mm Tốc độ: 20 - 35 vòng/ phút Độ nén máy: < 50 kN BAO PHIM Máy bao phim BG-80E: 80 kg/ mẻ Lưu lượng phun dịch: 30 - 40 ml/ phút Tốc độ bơm nhu động: - 10 vòng/ phút Áp suất phun: 0,04 Mpa Nhiệt độ gió vào: 60 - 75oC Nhiệt độ viên bao: 35 - 40oC Tốc độ nồi bao: - vòng/ phút (Titan dioxide, Hydroxypropyl Methylcellulose (HPMC), Màu Carmin, Polyethylene glycol (PEG), Talc, Nước tinh khiết, Cồn 96%) Mã số tài liệu Lần ban hành Trang 10 / 25 Độ rã: ≤ 15 phút Độ mài mòn: ≤ 1%, viên nguyên vẹn KLTB viên: KLTB mg ± 4,0% Độ đồng khối lượng: KLTB mg ± 10 % Độ hòa tan: ≥ 80,0% sau 20 phút Định lượng: 90,0 - 110,0% Độ ẩm: ≤ 2,0% Độ rã: ≤ 30 phút Độ tăng khối lượng viên bao: - 4% Độ đồng hàm lượng: Đạt theo yêu cầu Độ hòa tan: ≥ 80,0% sau 20 phút Định lượng: 90,0 - 110,0% ÉP VỈ Máy ép vỉ EVN-35: 50 nhịp/ phút Vỉ 10 viên (Alu - PVC): 40 x 90 mm Tốc độ máy: 25 - 50 nhịp/phút Nhiệt độ trạm dán: 170 – 190oC CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10 Thành phần Cetirizin hydroclorid .10 mg Mã số tài liệu Lần ban hành Trang Bước kéo vỉ Alu - PVC: 85 mm Lấy mẫu kiểm tra độ kín vỉ ĐĨNG GĨI II Máy in số lô Citronix (T.SX.018): 2000 hộp/ Hộp vỉ 10 vỉ (Alu - PVC) Lấy mẫu kiểm tra Thành phẩm KHO THÀNH PHẨM Các giai đoạn thẩm định: Pha chế Ép vỉ CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT 11 / 25 HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10 Thành phần Cetirizin hydroclorid .10 mg Mã số tài liệu Lần ban hành Trang 12 / 25 8.2 Mơ tả chi tiết quy trình sản xuất 8.2.1 Cân nguyên liệu – Cân nguyên liệu: Tên nguyên liệu Cetirizine hydrochloride Tinh bột bắp Lactose monohydrate Tinh bột bắp sấy khô Magnesium stearate PVP K – 30 Nước tinh khiết (*) Hydroxypropyl Methylcellulose (HPMC) Titan dioxide Màu Carmin Polyethylene glycol (PEG) Talc Cồn 96% (*) Khối lượng/ lô (300.000 viên) 3,00kg 11,70kg 21,165kg 2,10kg 0,195kg 0,78kg 22,293kg Lưới rây 0,5 mm 0,972kg 0,501kg 0,054kg 0,276kg 0,693kg 12,348kg Không rây Ghi chú: (*) Bay trình sản xuất – Kiểm nhận nguyên liệu cân phòng cấp phát 8.2.2 Rây nguyên liệu – Rây nguyên liệu theo cỡ lưới bảng 8.2.3 Pha dịch (A): – Cho chất sau gồm PVP K – 30 nước tinh khiết vào xô inox: khuấy đến tan hoàn toàn dịch (A) – Đặc điểm: Tan hoàn toàn, đồng 8.2.4 Trộn ban đầu: – Thiết bị: Máy trộn siêu tốc HLSG-200 (T.SX.001), công suất 120 L/ mẻ – Cho nguyên liệu sau: Cetirizin hydrochloride, tinh bột bắp, lactose monohydrate vào máy trộn siêu tốc HLSG 200 (T.SX.001), cho vận hành máy phút, tốc độ cánh trộn 90 vòng/ phút, cánh nghiền 2.000 vòng/ phút 8.2.5 Trộn ướt: – Thiết bị: Máy trộn siêu tốc HLSG-200 (T.SX.001), công suất 120 L/ mẻ – Mở nắp, vét bột dính thành bồn, đậy nắp Cho dịch (A) vào phễu máy trộn siêu CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10 Thành phần Cetirizin hydroclorid .10 mg Mã số tài liệu Lần ban hành Trang 13 / 25 tốc, chạy máy đồng thời xả van phễu chứa dịch xuống, tráng dụng cụ 2,00 kg ethanol 96%, cho vận hành máy - phút, tốc độ cánh trộn 100 vòng/ phút, cánh nghiền 2.800 vòng/ phút Mở nắp máy, vét bột thành xuống, vét cánh khuấy, trộn thêm - phút, tốc độ cánh trộn 100 vòng/ phút, cánh nghiền 2.800 vòng/ phút 8.2.6 Xát hạt Thiết bị: Máy xát hạt siêu tốc JFZ-550B với công suất: 550 kg/ giờ, tốc độ: 300 4.500 vòng/ phút, cỡ rây: 2,0 mm 8.2.7 Sấy cốm – Cho cốm ướt vào máy sấy tầng sôi FL-120, sấy theo thông số: Nhiệt độ cài đặt gió vào: 55oC Nhiệt độ hiển thị gió vào: ≤ 60oC Nhiệt độ hiển thị gió ra: ≤ 50oC Nhiệt độ bồn sấy: ≤ 50oC – Thời gian sấy: 30 - 45 phút 8.2.7 Sửa hạt – Thiết bị: Máy xát hạt siêu tốc JFZ550 (T.SX.002), công suất 550 kg/giờ – Lấy cốm sửa hạt qua máy xát hạt siêu tốc: Lưới rây: 1,5 mm – Tốc độ sửa hạt: 1.300 - 1.600 vòng/ phút 8.2.8 Trộn hồn tất – Máy trộn đa phương HD-600 (T.SX.004), công suất 300 kg/ mẻ – Cho Tinh bột bắp sấy khô, Magnesium stearate vào bao PE, trộn tay Khối lượng (HH2): 38,16 kg – Cho vào bao PE chứa (HH2) lượng tương đương (HH1), lắc trộn đồng lượng Lặp lại thêm lần sau cho hỗn hợp lắc trộn đồng lượng phần lại (HH1) vào máy trộn đa phương, trộn phút, tốc độ trộn: vòng/ phút – Đặc điểm bán thành phẩm: Cốm trộn hoàn tất phải đồng – Bảo quản: Chứa bao lớp PE kín, cho vào thùng nhựa nắp kín Dán nhãn bán thành phẩm, biệt trữ, chờ kết kiểm nghiệm bán thành phẩm 8.2.9 Dập viên – Thiết bị: Máy dập viên 16 chày T.SX.023, công suất 40.320 viên/ CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10 Thành phần Cetirizin hydroclorid .10 mg Mã số tài liệu Lần ban hành Trang 14 / 25 – Nguyên liệu: Cốm bán thành phẩm đạt yêu cầu – Kiểu chày cối: Dẹt 02, đường kính 10 mm (dạng thn dài, mặt có dập gạch ngang, mặt trơn) Tốc độ: 20 – 35 vòng/ phút Độ nén máy: < 50 kN Khối lượng viên theo lý thuyết: 130,00 mg/ viên ± 10% Độ cứng: 0,05 – 0,08 kgf/cm2 – Cốm dư sau xử lý theo quy trình Q.DB.1014 – Các viên bẩn, rơi xuống sàn, đem bỏ rác để xử lý theo quy trình Q.DB.1018 – Đặc điểm: Viên nén dài, màu đỏ, mặt có dập gạch ngang, mặt trơn – Bảo quản: Viên đạt đựng túi PE kín, cho vào thùng nhựa nắp kín, dán nhãn, biệt trữ, chờ kết kiểm nghiệm bán thành phẩm 8.2.11 Pha chế dịch bao – Chuẩn bị nguyên liệu: Tên nguyên liệu Khối lượng/ lô (300.000 viên) Hydroxypropyl Methylcellulose (HPMC) Titanium dioxide Màu Carmin Polyethylene glycol (PEG) Talc Nước tinh khiết (*) Cồn 96% (*) (*) 0,972 kg 0,501 kg 0,054 kg 0,276 kg 0,693 kg 13,293 kg 12,348 kg Bay trình sản xuất – Thiết bị: Máy Ultra-Turrax D500 (T.SX.025), cơng suất 12.000 - 14.000 vòng/ phút Máy nghiền dịch thuốc JTM-84 (T.SX.016B), công suất 70 kg/ – Trong xô Inôx, cho 10,348 kg ethanol 96%; 0,972 kg HPMC vào Khuấy đều, cho tiếp 10,293 kg nước tinh khiết để thấm, trương nở hoàn toàn (1) – Cho 0,501 kg titan dioxide; 0,693 kg talc; 0,276 kg PEG vào 3,00 kg nước tinh khiết Khuấy máy ultra-turrax đến phân tán hoàn toàn (2) – Cho (2) vào (1) khuấy (3) – Cho 0,054 kg màu Carmin vào (3), tráng cối 2,00 kg ethanol 96% vào (3), nghiền CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10 Thành phần Cetirizin hydroclorid .10 mg Mã số tài liệu Lần ban hành Trang 15 / 25 hỗn hợp qua máy nghiền dịch thuốc lần cho mịn, đồng Lọc dịch bao qua rây 0,5 mm dịch bao phim màu đỏ – Đặc điểm dịch bao: Đồng màu đỏ 8.2.12 Bao phim – Thiết bị: Máy bao phim BG-80E, công suất 80 kg/ mẻ – Kiểm nhận dịch bao phim viên nhân Cân tính khối lượng viên nhân (m 1) khối lượng dịch bao phim (mi) – Tiến hành sấy nồi bao phim không tải 15 - 20 phút Nhiệt độ gió vào: 60 - 75oC Tốc độ nồi bao: - vòng/ phút – Cài đặt thơng số ban đầu: Khoảng cách đầu súng phun đến viên nhân: 20 - 25 cm Khoảng cách súng phun: 15 - 20 cm Cài nhiệt độ gió vào: (sao cho nhiệt độ viên đạt 35 - 400C): 60 - 75oC – Sấy viên: Tốc độ nồi bao: - vòng/ phút Thời gian sấy: - 10 phút Khi nhiệt độ nồi bao đạt, bắt đầu phun dịch – Phun dịch: Tốc độ nồi bao: - vòng/ phút Nhiệt độ viên bao: 35 - 40oC Lưu lượng phun dịch bao phim: 30 - 40 ml/ phút Tốc độ bơm nhu động: - 10 vòng/ phút – Sau đó, giảm dần tốc độ nồi bao đến ngừng hẳn, lấy viên ra, cân tính tổng khối lượng viên sau bao phim (m2) Tính m2 - m1, kết nằm khoảng - 4% Chú ý: Trong suốt q trình bao phim khơng để dịch bao dính vào đầu súng phun – Đặc điểm viên bao: Viên nén thn dài, bao phim màu đỏ, mặt có dập gạch ngang, mặt trơn, viên bóng – Bảo quản: Viên đạt đựng túi PE kín, cho vào thùng nhựa nắp kín, dán nhãn, biệt trữ, chờ kết kiểm nghiệm bán thành phẩm CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10 Thành phần Cetirizin hydroclorid .10 mg Mã số tài liệu Lần ban hành Trang 16 / 25 8.2.13 Ép vỉ (đóng gói I) – Thiết bị: Máy ép vỉ EVN-35A (T.SX 030), tốc độ 50 nhịp/ phút – Loại vỉ: 10 viên Alu - PVC – Khuôn vỉ: Alu - PVC: 40 x 90 mm Mã số: Cài số lơ hạn dùng theo lệnh đóng gói I Tốc độ máy: 25 - 50 nhịp/ phút Nhiệt độ trạm dán: 170 - 1900C Định vị: 0,2 Bước kéo: Vỉ Alu - PVC: 85 mm – Đặc điểm vỉ: Vỉ phải kín, đầy đủ viên, cắt định vị Số lô, hạn dùng phải rõ đầy đủ 8.2.14 Đóng hộp, thùng (Đóng gói II): – Xếp toa: Được xếp theo chiều ngang toa cho vừa với kích thước hộp tên sản phẩm hướng – Hộp: In phun số lô, hạn dùng, ngày sản xuất lên hộp, số đăng ký (nếu có) đặt vỉ 10 vỉ (Alu - PVC) toa (đã xếp) vào hộp Đóng nắp hộp lại – Đóng thùng: Xếp hộp vào thùng theo quy định Điền đầy đủ thông tin vào phiếu đóng thùng Đóng nắp thùng, dán băng keo Lăn số lô, hạn dùng ngày sản xuất lên thùng CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10 Thành phần Cetirizin hydroclorid .10 mg Mã số tài liệu Lần ban hành Trang 17 / 25 ĐÁNH GIÁ NGUY CƠ: GIAI ĐOẠN TRỌNG YẾU NGUY CƠ DỰ KIẾN XÁC SUẤT XẢY RA MỨC ĐỘ ẢNH HƯỞNG KHẢ NĂNG PHÁT HIỆN BIỆN PHÁP PHÁT HIỆN Độ ẩm cốm khơng đạt Rất Vừa Dễ Đo máy sấy ẩm Độ phân tán hàm hồn lượng khơng đạt Rất Lớn Khó HPLC Độ trơn chảy khơng đạt Rất Vừa Dễ Đo độ trơn chảy, CI, HR Cảm quan không đạt Rất Vừa Dễ Bằng mắt Độ mài mòn khơng đạt Rất Vừa Dễ Máy thử độ mài mòn Độ cứng khơng đạt Rất Vừa Dễ Máy đo độ cứng Độ rã không đạt Thỉnh thoảng Vừa Dễ Máy đo độ rã Khối lượng trung bình viên khơng đạt Thường xuyên Lớn Dễ Cân điện tử Độ đồng khối lượng khơng đạt Rất Lớn Dễ Cân điện tử Hàm lượng khơng đạt Rất Lớn Khó HPLC Sấy cốm Trộn tất Dập viên Độ hồ tan khơng đạt Dịch phim Bao phim bao Lớn Khó Máy đo độ hòa tan Tính chất khơng đạt Thỉnh thoảng Rất Vừa Dễ Bằng mắt Quá đặc Rất Vừa Dễ Cắn sau bay Quá kiềm/ acid Rất Vừa Dễ Đo pH Giới hạn khuẩn Rất Ít Khó Kiểm giới hạn nhiễm khuẩn Rất Ít Dễ Bằng mắt nhiễm Cảm quan không đạt CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10 Thành phần Cetirizin hydroclorid .10 mg Ép vỉ Mã số tài liệu Lần ban hành Trang 18 / 25 Độ rã không đạt Thỉnh thoảng Vừa Dễ Máy đo độ rã Độ ẩm khơng đạt Rất Vừa Dễ Đo máy sấy ẩm Độ đồng hàm lượng khơng đạt Rất Lớn Khó HPLC Độ hồ tan khơng đạt Thỉnh thoảng Lớn Khó Máy đo độ hòa tan Hàm lượng khơng đạt Rất Lớn Khó HPLC Cảm quan khơng đạt Rất Vừa Dễ Vỉ khơng kín Thỉnh thoảng Vừa Dễ Bằng mắt Kiểm tra độ kín vỉ 10 CHỈ TIÊU ĐÁNH GIÁ: GIAI ĐOẠN Trộn đầu CHỈ TIÊU ban Sấy cốm Tính chất Độ phân tán hàm lượng: – Cetirizin hydroclorid Độ ẩm Tính chất Kích thước hạt Trộn hồn Độ trơn chảy cốm tất Tỷ trọng cốm Độ phân tán hàm lượng – Cetirizin hydroclorid GIỚI HẠN – YÊU CẦU Cốm màu trắng, đồng 7,94 – 8,78 % cốm, RSD ≤ 5,0% 1,0 - 2,0% Cốm màu trắng, đồng Cốm qua rây 250 μm: ≥ 70% Cốm qua rây 90 μm: ≤ 30% Góc nghỉ: 25 - 450 (*) Khả trơn chảy CI: < 25(*) Khả chịu nén HR: < 1,34(**) 7,34 – 8,06% cốm; RSD ≤ 5,0% CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10 Thành phần Cetirizin hydroclorid .10 mg Tính chất Dập viên Dịch phim Khối lượng trung bình Độ cứng Độ mài mòn Độ rã Độ đồng khối lượng Độ hòa tan Định lượng: So với hàm lượng ghi nhãn – Cetirizin hydroclorid 10mg Tính chất Màng bao phim Cắn sau bay bao pH Giới hạn nhiễm khuẩn: – Vi khuẩn hiếu khí – Nấm men nấm mốc Tính chất Bao phim Ép vỉ Mã số tài liệu Lần ban hành Trang 19 / 25 Viên nén thuôn dài, màu trắng, mặt có dập gạch ngang, mặt trơn KLTB mg ± 4,0% 0,05 – 0,08 kgf/cm2 ≤ 1% Không 15 phút KLTB mg ± 10% ≥ 80,0% cetirizin hòa tan sau 20 phút so với hàm lượng nhãn 90,0% - 110,0% Dịch lỏng, đồng nhất, màu đỏ Màu đỏ, dẻo 13,89 - 16,98% 6,3 - 7,7 < 103 cfu/g < 102 cfu/g Viên nén thuôn dài, bao phim màu đỏ, mặt có dập gạch ngang, mặt trơn - 4% ≤ 30 phút ≤ 2,0% ≥ 80,0% cetirizin hòa tan sau 20 phút so với hàm lượng nhãn Độ tăng khối lượng viên bao Độ rã Độ ẩm viên Độ hòa tan – Cetirizin hydrochlorid Định lượng: So với hàm lượng ghi nhãn – Cetirizin hydrochlorid 10 mg 90,0% - 110,0% Vỉ cắt định vị, số lô, hạn dùng rõ ràng Tính chất đầy đủ Độ kín vỉ 100% vỉ phải kín CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10 Thành phần Cetirizin hydroclorid .10 mg Mã số tài liệu Lần ban hành Trang (*) Mức độ trơn chảy Góc nghỉ Chảy tốt 25 – 30o Chảy tốt 30 – 38o Chảy 38 – 45o Kết dính 45 – 55o > 55o Rất kết dính (**) Đánh giá khả trơn chảy chịu nén Mức độ trơn chảy CI HR < 10 1,00 – 1,11 Tốt 11 – 15 1,12 – 1,18 Khá 16 – 20 1,19 – 1,25 Chảy 21 – 25 1,26 – 1,34 Kém 26 - 31 1,35 – 1,45 Rất 32 – 37 1,46 – 1,59 Rất tốt CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT 20 / 25 HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10 Thành phần Cetirizin hydroclorid .10 mg Mã số tài liệu Lần ban hành Trang 21 / 25 11 KẾ HOẠCH LẤY MẪU: 11.1 Tóm tắt kế hoạch lấy mẫu: GIAI ĐOẠN Trộn ban đầu Sấy cốm Trộn hoàn tất Dập viên KẾ HOẠCH LẤY MẪU Kết thúc trộn: Lấy vị trí Mỗi mẫu: - 10 g Sau - 10 phút sấy, kết thúc lấy mẫu (trên, giữa, trộn chung) Mỗi mẫu: - g Kết thúc trộn: Lấy 10 vị trí Mỗi mẫu: - 10 g Lấy mẫu (1 trên, giữa, dưới) Mỗi mẫu: 100 g/ mẫu Lấy mẫu (1 trên, giữa, dưới) Mỗi mẫu: 50 g/ mẫu Lấy mẫu (1 trên, giữa, dưới) Mỗi mẫu: 100 g/mẫu Lấy mẫu phân tầng: Mỗi 30 phút đến kết thúc (KT) Số lượng: 10 viên/ mẫu Lấy mẫu 60 phút Số lượng: 40 viên/ mẫu Lấy mẫu ngẫu nhiên nhiều vị trí trộn chung thành mẫu Số lượng: 60 viên/ mẫu, lần sau dập viên Dịch bao phim Lấy mẫu/ nồi dịch bao (lấy ngẫu nhiên nhiều vị trí, trộn chung thành mẫu) Số lượng: 200 g/ mẫu PHÉP THỬ Độ phân tán hàm lượng (1) THỰC HIỆN IPC: Lấy mẫu QC: Kiểm Độ ẩm (2) IPC Độ phân tán hàm lượng (3) IPC: Lấy mẫu QC: Kiểm Đo kích thước hạt (12.1) Độ trơn chảy (12.2) IPC Tỷ trọng (12.3) Tính chất Khối lượng viên (cân viên) Tính chất Độ cứng Độ rã Độ mài mòn Tính chất Độ đồng khối lượng Độ hòa tan Định lượng Chỉ tiêu đánh giá dịch bao (12.4): Tính chất Màng bao phim Cắn sau bay pH Giới hạn nhiễm khuẩn IPC IPC, sản xuất IPC IPC IPC: Lấy mẫu QC: Kiểm IPC: Lấy mẫu QC: Kiểm Cân tổng khối lượng viên trước Độ tăng khối lượng viên IPC sau bao bao CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10 Thành phần Cetirizin hydroclorid .10 mg Mã số tài liệu Lần ban hành Trang 11.2 Vị trí lấy mẫu: (1) Trộn khơ: (2) Độ ẩm: A Lớp B Lớp C Lớp (3) Trộn hoàn tất: CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT 22 / 25 HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10 Thành phần Cetirizin hydroclorid .10 mg Mã số tài liệu Lần ban hành Trang 1/2 1/4 Lớp trên/ Top Lớp giữa/ Middle Lớp dưới/ Bottom 10 12 PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM: (12.1) Đo kích thước hạt: Cân xác khoảng 100 ± 0,1 g cốm (M) cho vào rây máy lắc rây Ro-Tap RX 29-10 gồm rây 1400 μm, 710 μm, 500 μm, 355 μm, 250 μm 90 μm, đường kính rây 200 mm, vận hành máy phút cân khối lượng cốm rây Làm lặp lại thêm lần Tính giá trị trung bình lần thử (12.2) Độ trơn chảy: Cân xác 50 g cốm cho vào phễu đo máy đo độ trơn chảy, mở chắn phễu cho cốm chảy tự xuống, đo góc α (tính tgα dựa vào chiều cao độ rộng khối cốm từ suy góc α) Làm lặp lại thêm lần Tính trung bình (12.3) Đo tỷ trọng: (Máy đo tỷ trọng JV 1000) CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT 23 / 25 HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10 Thành phần Cetirizin hydroclorid .10 mg Mã số tài liệu Lần ban hành Trang 24 / 25 Cân xác khoảng 100 g cốm cho vào ống đong máy đo, ghi thể tích cốm (thể tích khơng gõ) Cho máy chạy đến ngừng rung (tốc độ gõ: 250 nhịp/phút, thời gian gõ: phút) đọc thể tích cốm ống đong (thể tích gõ) Làm lặp lại thêm lần lấy giá trị trung bình Tính tỷ khối (Dkhông gõ) tỷ trọng gõ (Dgõ) từ tính số nén Carr số Hausner Tỷ trọng khối: Dkhông gõ (g/ ml): m (g)/ Vkhông gõ (ml) (Trong đó: m khối lượng cốm cho vào ống đong, V thể tích cốm đo không gõ) Tỷ trọng gõ: Dgõ (g/ ml): m (g)/ Vgõ (ml) (Trong đó: m khối lượng cốm cho vào ống đong, V thể tích cốm đo gõ) Chỉ số nén Carr (CI) = Dgõ - Dkhông gõ Dgõ Chỉ số Hausner (HR) = Dgõ Dkhông gõ x 100 (12.4) Phép thử dịch bao: Tính chất: Đánh giá cảm quan Màng bao phim: Lấy ml dung dịch để lên đĩa thủy tinh để yên đến khô Lớp màng màu trắng, dẻo hình thành Cắn sau bay hơi: Dùng chén cân có nắp mài làm bì đựng chế phẩm, sấy bì 30 phút dụng cụ sấy nhiệt độ 110oC, sau cân để xác định khối lượng bì (m1) Cân khoảng 1,0 g (sai số ± 10%) (m) chế phẩm cho vào bì, dàn mỏng đem sấy dụng cụ sấy 110oC giờ, để nguội bình hút ẩm có silicagel tới nhiệt độ phòng, cân ngay, ta m2 m m1 100% m pH: Lấy 50 ml dịch bao lót sau pha tiến hành đo pH % Cắn = Giới hạn nhiễm khuẩn: Thử theo quy trình Q.KN.3001 (DĐVN IV, PL 13.6) CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT Tên sản phẩm VIÊN NÉN BAO PHIM CETAD 10 Thành phần Cetirizin hydroclorid .10 mg Mã số tài liệu Lần ban hành Trang 25 / 25 (12.5) Thử độ kín vỉ: Cho L dung dịch xanh methylene (0,1%) vào bình hút chân khơng Cho số vỉ cần thử độ kín vào bình, dùng lưới nhơm đặt lên vỉ cho vỉ ngập dung dịch xanh methylene (0,1%), đậy nắp bình lại Khóa van, bật cơng tắc motor điện Tiến hành hút chân không kim đồng hồ từ -35 cmHg đến -40 cmHg Tắt công tắc motor điện, để yên 4-5 phút, sau mở van từ từ cho khơng khí vào nồi đến kim đồng hồ trở cmHg Mở nắp bình, lấy lưới nhơm ra, lấy vỉ thử, dùng khăn lau khô Đối với vỉ Nhôm - Nhơm: bóc vỉ ra, vỉ đạt độ kín khơng có viên bị dính thấm dung dịch màu xanh Các tiêu lại phép thử theo dược điển Việt Nam theo phương pháp kiểm nghiệm thành phẩm Q.NC.4003 13 NỘI DUNG BÁO CÁO THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT: Mục đích Phạm vi áp dụng Trách nhiệm Thông tin sản phẩm Phương pháp - Lý thẩm định Nhà xưởng - Thiết bị Hồ sơ tài liệu Mơ tả quy trình sản xuất Đánh giá nguy 10 Chỉ tiêu đánh giá 11 Kế hoạch lấy mẫu 12 Phương pháp kiểm nghiệm 13 Bảng tổng hợp kết kiểm nghiệm 14 Đánh giá số liệu (Phân tích thống kê biến kiểm sốt quy trình) 15 Đánh giá số liệu (So sánh với giới hạn chấp nhận) 16 Bàn luận độ sai lệch kết nằm tiêu chuẩn 17 Kết luận khuyến nghị CETAD 10 - ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT ... độ viên đạt 35 - 400C): 60 - 75oC – Sấy viên: Tốc độ nồi bao: - vòng/ phút Thời gian sấy: - 10 phút Khi nhiệt độ nồi bao đạt, bắt đầu phun dịch – Phun dịch: Tốc độ nồi bao: - vòng/ phút ... 120 L/ mẻ Tốc độ cánh khuấy: 30 - 250 vòng/ phút Tốc độ cánh nghiền: 50 - 3.000 vòng/ phút Cơng suất: 550 kg/ Tốc độ: 300 - 4.500 vòng/ phút Cỡ rây: 1,5 - 3,0 mm Sức chứa: 120 kg/ mẻ... Nhiệt độ buồng sấy: 30 - 80oC Công suất: 300 kg/ mẻ Tốc độ trộn: - 15 vòng/ phút Cơng suất: 40.320 viên/ Tốc độ dập viên: 16 - 42 vòng/ phút Tốc độ: 10.000 - 29.000 vòng/ phút Cơng