HƯỚNG DẪN CỦA ASEAN VỀ VIỆC CUNG CẤP DỮ LIỆU THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT TRONG ĐĂNG KÝ THUỐC

260 HƯỚNG DẪN CỦA ASEAN VỀ VIỆC CUNG CẤP DỮ LIỆU THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT TRONG ĐĂNG KÝ THUỐC 261 MỤC LỤC LỜI MỞ ĐẦU .262 PHẠM VI ÁP DỤNG 262 YÊU CẦU VỀ DỮ LIỆU THẨM ĐỊNH CẦN NỘP .262 NỘI DUNG PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC .263 NỘI DUNG CỦA ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH 263 NỘI DUNG CỦA BÁO CÁO THẨM ĐỊNH 264 MỘT SỐ LƯU Ý VỀ THẨM ĐỊNH HỒI CỨU VÀ THẨM ĐỊNH ĐỒNG THỜI 264 KIỂM SOÁT THAY ĐỔI 265 MỤC LỤC CỦA TÀI LIỆU THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH .265 10 CÁCH TIẾP CẬN MỚI TRONG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT: QUALITY BY DESIGN HAY CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ 265 11 THUẬT NGỮ 265 12 DANH MỤC CÁC PHIÊN BẢN CŨ CỦA HƯỚNG DẪN NÀY 265 PHỤ LỤC A1 HƯỚNG DẪN XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT CHO CÁC DẠNG THUỐC RẮN DÙNG ĐƯỜNG UỐNG PHỤ LỤC A2 HƯỚNG DẪN XÂY DỰNG ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT CỦA CÁC THUỐC ĐƯỢC SẢN XUẤT TRONG ĐIỀU KIỆN VÔ KHUẨN 16 PHỤ LỤC A3 HƯỚNG DẪN THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT CỦA CÁC THUỐC ĐƯỢC TIỆT KHUẨN CUỐI 21 PHỤ LỤC B MỤC LỤC CỦA HỒ SƠ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT 26 PHỤ LỤC C HƯỚNG DẪN THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT DỰA TRÊN CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ HAY QUALITY BY DESIGN 27 PHỤ LỤC D THUẬT NGỮ 37 262 HƯỚNG DẪN CỦA ASEAN VỀ VIỆC CUNG CẤP DỮ LIỆU THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT TRONG ĐĂNG KÝ THUỐC LỜI MỞ ĐẦU Thẩm định quy trình sản xuất biện pháp để đảm bảo quy trình sản xuất có đủ khả tạo sản phẩm có chất lượng đạt yêu cầu cách ổn định Thẩm định quy trình sản xuất bao gồm việc cung cấp chứng dạng văn tính ổn định lặp lại bước trọng yếu quy trình sản xuất Một quy trình sản xuất thẩm định quy trình chứng minh có khả thực mục tiêu đề Thuật ngữ "thẩm định" xem lần thẩm tra cuối quy mô sản xuất Thông thường, tối thiểu 03 lô sản xuất liên tiếp cần thẩm định trước sản phẩm lưu hành PHẠM VI ÁP DỤNG Hướng dẫn tóm tắt yêu cầu pháp lý liên quan đến nghiên cứu thẩm định quy trình sản xuất tiến hành đăng ký thuốc, hướng dẫn xây dựng hồ sơ đăng ký để xin cấp giấy phép lưu hành thuốc xây dựng hồ sơ đăng ký thay đổi sau cấp giấy phép lưu hành Hướng dẫn không hướng đến việc quản lý quy trình sản xuất hoạt chất hay nguyên liệu ban đầu khác mà áp dụng cho quy trình sản xuất thuốc thành phẩm Đối với thuốc có nguồn gốc sinh học sản xuất công nghệ sinh học, quan quản lý yêu cầu liệu bổ sung nằm phạm vi hướng dẫn YÊU CẦU VỀ DỮ LIỆU THẨM ĐỊNH CẦN NỘP Phương án - Các liệu thẩm định phải nộp bao gồm báo cảo thẩm định 03 lô liên tiếp thẩm định đạt yêu cầu (xem mục Nội dung Báo cáo thẩm định) Phương án - Trong trường hợp không đủ liệu 03 lô sản xuất liên tiếp thời điểm nộp hồ sơ, tài liệu sau nộp cho quan quản lý dược phẩm để xin cấp giấy phép lưu hành: a) Báo cáo phát triển dược học; b) Dữ liệu thẩm định 01 lô quy mô pilot đề cương thẩm định quy mơ sản xuất thực tế Ngồi ra, sở đăng ký cần phải thực cam kết sau:  Đảm bảo lô sản xuất thực tế thẩm định đạt yêu cầu trước sản phẩm lưu hành thị trường với cho phép quan quản lý dược phẩm  Cần phải nộp báo cáo cho quan quản lý dược phẩm sau khoảng thời gian cụ thể quy định chuẩn bị sẵn sàng liệu nghiên cứu thẩm định để quan quản lý dược phẩm tiến hành kiểm tra sau cấp phép lưu hành, tuỳ theo quy định quốc gia Ghi chú: Không nên áp dụng phương án sản phẩm có nguồn gốc sinh học sản xuất công nghệ sinh học, sản phẩm sản xuất theo phương pháp không chuẩn hoá (chẳng hạn: phương pháp tiệt khuẩn quy trình bào chế vơ khuẩn khơng chuẩn hố) sản phẩm đặc biệt khác dạng bào chế điều chỉnh giải phóng Phương án 3: Với sản phẩm cấp phép quan quản lý tham chiếu, sở đăng ký phải cam kết văn hồ sơ nộp cho quan quản lý dược phẩm (trong chứa phần thẩm định quy trình sản xuất) để thẩm định có nội dung giống với hồ sơ nộp trước nhằm mục đích xin giấy phép lưu hành quan quản lý tham chiếu Trong số trường hợp mà tài liệu thẩm định không nằm hồ sơ xin 263 cấp phép trước đó, quan quản lý dược phẩm yêu cầu sở đăng ký nộp báo cáo thẩm định đề cương thẩm định Thêm vào đó, sở đăng ký cần phải đảm bảo lô sản xuất thực tế liên tiếp thẩm định đạt yêu cầu trước sản phẩm đưa lưu hành thị trường sở đăng ký phải nộp báo cáo thẩm định cho quan quản lý dược phẩm yêu cầu NỘI DUNG PHÁT TRIỂN DƯỢC HỌC Báo cáo phát triển dược học cần bao gồm phần sau: a) Lý lựa chọn dạng bào chế b) Lý lựa chọn thành phần công thức  Tính tương hợp - tương kỵ dược chất - tá dược,  Đặc tính hố lý c) Xây dựng công thức  Lượng dôi so với công thức,  Tác động pH thông số khác,  Tác động chất chống oxy hoá, dung môi, tác nhân tạo phức, loại nồng độ tác nhân diệt khuẩn,  Độ ổn định, độ đồng tính lặp lại lơ sản xuất d) Lựa chọn quy trình sản xuất, quy trình tiệt khuẩn e) Lựa chọn bao bì vật liệu đóng gói  Tính tồn vẹn bao bì đóng gói  Các vấn đề hấp phụ/rị rỉ có sử dụng bao bì đóng gói lựa chọn f) Tiêu chí mức độ nhiễm vi sinh vật dạng bào chế g) Tính tương thích thuốc với tá dược dùng để pha loãng với dụng cụ chia liều (ví dụ: kết tủa dược chất dung dịch hấp phụ dược chất lên thành dụng cụ ) suốt hạn dùng thuốc Báo cáo phát triển dược học cần phải chứng minh dạng bào chế công thức bào chế lựa chọn phù hợp với mục đích sử dụng nêu rõ nộp hồ sơ đăng ký thuốc Báo cáo phát triển dược học cần phải nêu rõ khía cạnh cơng thức quy trình sản xuất cần theo dõi chặt chẽ có ảnh hưởng lớn đến tính đồng / độ lặp lại lơ trình sản xuất Nội dung báo cáo phát triển dược học báo cáo thẩm định quy trình sản xuất quy mơ pilot cần có tương quan liên kết chặt chẽ với đề cương thẩm định dự kiến quy trình sản xuất quy mô sản xuất thực tế NỘI DUNG CỦA ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH Nội dung đề cương thẩm định bao gồm nghiên cứu thẩm định tiến hành lô sản phẩm sản xuất quy mô sản xuất thực tế theo quy định Đề cương thẩm định nên bao gồm, không bị giới hạn phần sau: a) b) c) d) e) Mơ tả quy trình sản xuất sơ đồ quy trình Bản tổng hợp bước trọng yếu quy trình, thơng số kiểm sốt lý lựa chọn thơng số Tiêu chuẩn xuất xưởng thành phẩm Các thông tin phương pháp phân tích (kèm dẫn đến phần chi tiết tương ứng hồ sơ) Kiểm soát trình giới hạn chấp nhận đề xuất cho thơng số 264 f) g) h) i) j) Các phép thử khác cần tiến hành (ví dụ: giới hạn chấp nhận tiêu chí đánh giá phương pháp thẩm định quy trình phân tích phù hợp) Kế hoạch lấy mẫu (khi nào, lúc mẫu lấy nào) Thông tin chi tiết cách lưu lại đánh giá kết Thời gian dự kiến để tiến hành nghiên cứu thẩm định Các máy móc thiết bị sở vật chất trọng yếu sử dụng (chẳng hạn: thông tin máy đo/ghi kết cần phải kèm với trạng thái máy móc tiến hành kiểm tra/hiệu chuẩn) NỘI DUNG CỦA BÁO CÁO THẨM ĐỊNH Nội dung báo cáo thẩm định cần bao gồm, mà không bị giới hạn nội dung sau: a) Tóm tắt b) Giới thiệu c) Thơng tin lơ sản xuất dùng thẩm định (ví dụ, ngày sản xuất, cỡ lô) d) Các thiết bị dùng sản xuất e) Các bước thông số trọng yếu trình sản xuất f) Giới hạn chấp nhận g) Kế hoạch lấy mẫu h) Kết thẩm định dạng bảng i) Phân tích kết lô thẩm định j) Đánh giá kết thu được, bao gồm việc phân tích thống kê số liệu kiểm sốt q trình k) Đánh giá kết so sánh với giới hạn chấp nhận l) Đánh giá mức độ biến thiên kết kết nằm giới hạn cho phép m) Kết luận đề xuất Cơ quan quản lý dược phẩm u cầu cung cấp mơ tả quy trình sản xuất sơ đồ quy trình trường hợp cần thiết Vui lòng xem chi tiết phụ lục đây: a) Phụ lục A1 hướng dẫn xây dựng đề cương thẩm định quy trình sản xuất cho dạng thuốc rắn dùng đường uống, b) Phụ lục A2 hướng dẫn xây dựng đề cương thẩm định quy trình sản xuất thuốc sản xuất điều kiện vô khuẩn, c) Phụ lục A3 hướng dẫn xây dựng đề cương thẩm định quy trình sản xuất thuốc có tiệt khuẩn cuối MỘT SỐ LƯU Ý VỀ THẨM ĐỊNH HỒI CỨU VÀ THẨM ĐỊNH ĐỒNG THỜI 7.1 Thẩm định hồi cứu Thẩm định hồi cứu nên thực sản phẩm lưu hành thị trường khoảng thời gian định Thẩm định hồi cứu bao gồm việc phân tích xu hướng (sử dụng biểu đồ kiểm soát ) liệu trình sản xuất trước với liệu trình kiểm tra chất lượng (Quality control - chẳng hạn kết định lượng, kết thử độ hoà tan, pH ) thành phẩm Dữ liệu 10 đến 20 lô sản xuất quy trình ổn định nên phân tích để chứng minh quy trình sản xuất kiểm soát tốt "đảm bảo yêu cầu" Chỉ số Cpk (Process Capability – Hiệu quy trình) và/hoặc Ppk (Process Performance – Hiệu quy trình) có giá trị 1,0; 1,33 2,0 tương ứng với 3, sigma Giá trị tính tốn Cp, Cpk, Pp hay Ppk chấp nhận cơng cụ thống kê để phân tích việc kiểm sốt quy trình 7.2 Thẩm định đồng thời Đối với thuốc đặc trị cho bệnh gặp, việc thẩm định đồng thời chấp nhận số lượng lơ sản xuất năm thường Các loại thuốc vốn có tuổi thọ ngắn (chẳng hạn thuốc phóng xạ) 265 việc sử dụng cần thiết lý y tế (ví dụ: thuốc sử dụng để phòng ngừa điều trị bệnh tình trạng nghiêm trọng gây nguy hiểm đến tính mạng thuốc mà nguồn cung khơng đủ khơng có nguồn thay thế) xem xét theo trường hợp cụ thể Cơ sở đăng ký cần nhận đồng thuận quan quản lý dược phẩm trước tiến hành nộp hồ sơ đăng ký thuốc sử dụng phương pháp thẩm định đồng thời KIỂM SOÁT THAY ĐỔI Việc quản lý, lập kế hoạch hồ sơ tài liệu thay đổi đề xuất trình sản xuất cần thực theo quy trình Cần có đầy đủ liệu để chứng minh quy trình thay đổi trì chất lượng sản phẩm theo yêu cầu thoả mãn tiêu chuẩn đề Các thay đổi nhỏ quy trình thao tác chuẩn, thiết bị, mơi trường thường khơng cần phải chấp thuận quan quản lý thay đổi không ảnh hưởng nhiều đến chất lượng thành phẩm Các loại thay đổi khác có ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng thành phẩm dẫn đến yêu cầu tái thẩm định, chẳng hạn thay đổi quy trình (thời gian trộn, nhiệt độ sấy, quy trình tiệt khuẩn), thay thiết bị thiết bị khác có thơng số / nguyên tắc thiết kế cách vận hành khác Cơ sở đăng ký phải nộp liệu thích hợp để chứng minh thay đổi cần thiết MỤC LỤC CỦA TÀI LIỆU THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH Biểu mẫu phụ lục B nên điền sở đăng ký nhằm mục đích kiểm tra tránh sai sót 10 CÁCH TIẾP CẬN MỚI TRONG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT: QUALITY BY DESIGN HAY CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ Cách tiếp cận truyền thống thẩm định quy trình sản xuất dựa việc thẩm định quy trình sản xuất lô liên tiếp quy mô sản xuất thực tế Việc thẩm định quy trình coi đạt yêu cầu mà kết thẩm định lô nằm giới hạn chấp nhận nêu đề cương thẩm định Một biện pháp thay cho cách tiếp cận truyền thống cách tiếp cận dựa việc thẩm tra liên tục quy trình dựa tảng QbD (Quality by Design - Chất lượng theo thiết kế) Cách tiếp cận thực suốt vịng đời sản phẩm quy trình liên tục thẩm tra việc thẩm định lô thẩm định hoàn thành Chi tiết tham khảo phụ lục C 11 THUẬT NGỮ Các thuật ngữ dùng hướng dẫn định nghĩa phụ lục D 12 DANH MỤC CÁC PHIÊN BẢN CŨ CỦA HƯỚNG DẪN NÀY Phiên 1.0: Bắt đầu có hiệu lực từ tháng năm 2005 Phiên 2.0: Bản thảo sử dụng cho hội nghị ACCSQ-PPWG lần thứ 18 (tháng năm 2011) Phiên 3.0: Bản thảo sử dụng cho hội nghị ACCSQ-PPWG lần thứ 19 (tháng năm 2012) 266 PHỤ LỤC A1 HƯỚNG DẪN THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT CHO CÁC DẠNG THUỐC RẮN DÙNG ĐƯỜNG UỐNG MỤC LỤC MỤC TIÊU 267 PHẠM VI 267 THÔNG TIN CHUNG .267 ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT CÁC DẠNG THUỐC RẮN DÙNG ĐƯỜNG UỐNG 268 4.1 CÔNG THỨC LÔ 268 4.2 CÁC THIẾT BỊ QUAN TRỌNG VÀ LOẠI THIẾT BỊ TRONG QUY TRÌNH SẢN XUẤT 268 4.3 MƠ TẢ QUY TRÌNH SẢN XUẤT VÀ CÁC THƠNG SỐ TRONG QUY TRÌNH SẢN XUẤT 270 4.4 KẾ HOẠCH LẤY MẪU VÀ GIỚI HẠN CHẤP NHẬN 272 4.5 THỜI GIAN LƯU TRỮ .275 THUẬT NGỮ .275 267 MỤC TIÊU Tài liệu nhằm hướng dẫn xây dựng đề cương thẩm định quy trình sản xuất dạng thuốc rắn dùng đường uống Hướng dẫn nên nghiên cứu đồng thời với hướng dẫn đây:  ASEAN Guidelines for Validation of Analytical Procedures  Current United States Pharmacopeia, European Pharmacopoeia and Japanese Pharmacopoeia  Guidance for Industry, Process Validation: General Principles and Practices (US-FDA, January 2011)  CPG Sec 490.100 Process Validation Requirements for Drug Products and Active Pharmaceutical Ingredients Subject to Pre-Market Approval  SUPAC-IR: Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation (US-FDA, 1995)  SUPAC-IR/MR: Immediate Release and Modified Release Solid Oral Dosage Forms Manufacturing Equipment Addendum (US-FDA, 1999)  SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Dissolution Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation (US-FDA, 1997)  Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms (US-FDA, 1997) PHẠM VI Nội dung hướng dẫn áp dụng cho dạng thuốc rắn dùng đường uống: viên nang, viên nén bột / cốm pha dung dịch hỗn dịch THÔNG TIN CHUNG Các dạng thuốc rắn dùng đường uống thường viên nang, viên nén bột / cốm pha dung dịch / hỗn dịch Các dạng thuốc rắn dùng đường uống đóng gói dạng đơn liều (dạng vỉ, túi) dạng đa liều (trong lọ thuốc đa liều) Viên nang dạng thuốc rắn, thuốc đóng vào vỏ nang cứng mềm hòa tan Các nang thường làm từ gelatin tinh bột chất thích hợp khác Viên nang bào chế với mục đích giải phóng dược chất khả giải phóng dược chất điều chỉnh (thuốc chứa nang dạng bột, chất lỏng chất bán rắn) Viên nang chứa viên nén nhỏ, bột cốm, pellet bao không bao giúp cho thuốc vận chuyển qua dày đến ruột non trước thuốc giải phóng để giảm thiểu hoạt tính dược chất kích thích niêm mạc dày có Viên nén dạng thuốc rắn chứa dược chất với tá dược thích hợp, bào chế phương pháp dập thẳng hỗn hợp bột cốm áp suất lớn tạo chày cối thép Viên nén có nhiều kích thước, khối lượng, hình dạng, màu sắc có ký hiệu / chi tiết bề mặt viên Viên nén bao màng mỏng mang ký hiệu đặc biệt Quy cách đóng gói bột cốm pha dung dịch / hỗn dịch dạng đơn liều đa liều cần phải hoàn nguyên với nước trước uống Quy cách đóng gói đa liều sử dụng liều lần sử dụng không cần xác 268 Việc thẩm định quy trình sản xuất dạng thuốc rắn dùng đường uống cần phải dựa tính đặc trưng cơng thức lơ nguyên tắc hoạt động thiết bị dùng sản xuất Các thơng số quy trình cần kiểm tra, kiểm soát / theo dõi phép thử cần tiến hành thẩm định quy trình sản xuất bán thành phẩm sản xuất dạng thuốc rắn phụ thuộc vào phương pháp sản xuất dạng thành phẩm (viên nén, viên bao, viên nang hay bột / cốm) Tiêu chuẩn chấp nhận cần phải xây dựng dựa đặc điểm dạng thuốc đó, chẳng hạn đặc điểm giải phóng dược chất (thuốc giải phóng hay thay đổi giải phóng) Đề cương thẩm định trình bày tham khảo thẩm định quy trình sản xuất Tuy vậy, đề cương thẩm định cần phải đánh giá kiểm tra tuỳ theo trường hợp cụ thể ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT CÁC DẠNG THUỐC RẮN DÙNG ĐƯỜNG UỐNG Các yếu tố sau nên xem xét tiến hành thẩm định quy trình sản xuất dạng thuốc rắn dùng đường uống 4.1 Công thức lô Cần xác định rõ công thức lô tiến hành thẩm định quy trình sản xuất Với dạng bào chế, tất thành phần lượng dùng thành phần lô sản xuất cần phải nêu đầy đủ (bao gồm lượng dôi dư để bù lại phần hư hao trình sản xuất, có) 4.2 Các thiết bị quan trọng loại thiết bị quy trình sản xuất Các thiết bị quan trọng sử dụng quy trình sản xuất cần phải nêu rõ phân loại vào nhóm thiết bị cụ thể Thơng thường, thiết bị phân loại theo công đoạn quy trình sản xuất (ví dụ: nhào trộn, sấy, giảm kích thước tiểu phân, tạo hạt, phân liều, bao, đóng thuốc, đóng nang, in, đóng gói) Các nhóm thiết bị phân thành loại nhỏ dựa nguyên tắc hoạt động Dưới số ví dụ nhóm thiết bị tương ứng với bước quy trình sản xuất: Thiết bị Loại thiết bị Nồi trộn Máy nhào Máy khuấy trộn đối lưu Máy nhào khuếch tán Máy nhào kiểu đối lưu Máy nhào kiểu khí nén Máy nghiền bột siêu mịn dùng khí nén Máy nghiền theo chế va đập Máy nghiền theo chế cắt chẻ Máy nghiền theo chế nén ép Máy nghiền kết hợp với rây Máy nghiền bi Máy nghiền 269 Thiết bị Loại thiết bị Máy tạo hạt Máy tạo hạt khô Máy tạo hạt ướt tốc độ cao Máy tạo hạt ướt tốc độ thấp Máy tạo hạt hình trống tốc độ thấp Máy tạo hạt theo chế đùn Máy tạo hạt quay trịn Máy tạo hạt tầng sơi Máy tạo hạt phun sấy Máy sấy Gia nhiệt trực tiếp, nguyên liệu sấy tĩnh Gia nhiệt trực tiếp, nguyên liệu sấy chuyển động Gia nhiệt trực tiếp, sấy tầng sôi Gia nhiệt trực tiếp, nguyên liệu sấy bị pha loãng, phun sấy Gia nhiệt trực tiếp, nguyên liệu sấy bị pha loãng, sấy tức thời Dẫn nhiệt gián tiếp, nguyên liệu sấy chuyển động Dẫn nhiệt gián tiếp, nguyên liệu sấy đứng yên Dẫn nhiệt gián tiếp, đông khô Sấy phương pháp thổi khí Sấy xạ gián tiếp, nguyên liệu sấy chuyển động Máy rung, lắc Máy ly tâm Máy dập viên - bột, cốm phân liều nhờ trọng lực Máy dập viên - bột, cốm phân liều nhờ trợ lực Máy dập viên quay tròn - bột, cốm phân liều nhờ lực ly tâm Máy bao dập Máy bao sử dụng nồi bao Máy bao hỗn dịch khí Máy bao màng mỏng chân không Máy bao nhúng Máy bao tĩnh điện Máy đóng nang dùng phễu trục xoắn Máy đóng nang chân khơng Máy đóng nang có đĩa nhựa đục lỗ rung Máy đóng nang sử dụng đĩa phân liều Máy đóng nang sử dụng ống phân liều Máy bơm dịch nhờ trọng lực đóng nhờ lực Máy khuấy trộn, bể trộn Thiết bị chống kết tụ Thiết bị loại khí Thùng lưu trữ Máy phân tách Máy dập viên Máy bao Máy đóng nang Máy đóng nang mềm Máy đóng bột Máy ép vỉ Máy đóng lọ Kiểu chân không Kiểu dùng phễu trục xoắn Máy ép vỉ kiểu mỏng Các loại Cơ sở đăng ký tự định mức độ chi tiết thơng tin quy trình sản xuất cung cấp cho quan quản lý Các thông tin nên bao gồm công suất tối đa thiết bị Nếu quan quản lý thấy thông tin cần thiết chưa trình bày tài liệu nộp quan quản lý có quyền u cầu sở đăng ký bổ sung thông tin nói 283 4.1.2 Thẩm định quy trình / đánh giá quy trình a Nghiên cứu phân bố nhiệt truyền nhiệt Phương pháp tiêu chuẩn để đánh giá phân bố nhiệt truyền nhiệt cần cung cấp kèm với tóm tắt kết gần thời điểm nộp:     b Phương pháp tiêu chuẩn Sơ đồ thể số lượng đầu đo nhiệt, chất thị hoá học và/hoặc sinh học có sử dụng vị trí chúng buồng hấp tiệt khuẩn Sơ đồ thể xếp sản phẩm khối lượng tối thiểu tối đa điểm có nhiệt độ thấp Kết tối thiểu chu trình tiệt khuẩn đạt liên tiếp Phép kiểm tra khả kháng nhiệt vi sinh vật Các thành phẩm coi vô khuẩn mức độ đảm bảo vô khuẩn (Sterility assurance level - SAL) đạt 10-6 thấp Báo cáo tổng hợp kết nghiên cứu khả kháng nhiệt vi sinh vật cần cung cấp bao gồm nội dung sau: 4.2  Mức độ tạp nhiễm vi sinh vật (bioburden), đặc biệt điều kiện tiệt khuẩn có khả tận diệt vi khuẩn (overkill) không sử dụng  Phiếu kiểm nghiệm thị vi sinh vật sử dụng, bao gồm có phân loại chủng thị, mức độ kháng độ ổn định  Thông tinh khả kháng thị vi sinh vật Thông tin khả kháng thị vi sinh vật sản phẩm (ví dụ: dung dịch thuốc, bề mặt bao bì, nắp mặt ngăn cách) đối tượng dùng để thay sản phẩm cần phải rõ Cần phải có so sánh khả kháng bào tử sử dụng giá mang bào tử (ví dụ: băng mang bào tử) để ni cấy thay nuôi cấy trực tiếp  Kết kết luận nghiên cứu thẩm định vi sinh nhằm đưa quy trình tiệt khuẩn với điều kiện tối thiểu mà trì mức độ đảm bảo vơ khuẩn (SAL) tối thiểu 10-6 cho sản phẩm tiệt khuẩn điều kiện khó khăn Các quy trình tiệt khuẩn cuối khác Các loại thông tin yêu cầu tiệt khuẩn nhiệt ẩm, nhìn chung, áp dụng cho tiệt khuẩn nhiệt khơ, khí (chẳng hạn ethylen oxyd) hay tiệt khuẩn chiếu xạ (chẳng hạn tia gamma electron) Dưới thông tin tối thiểu cần phải cung cấp:     Mô tả lượng cách xếp, phân bố vật cần tiệt khuẩn Các số liệu thẩm định nhằm chứng minh mức độ hiệu chu trình tiệt khuẩn điều kiện tối thiểu Tính tồn vẹn bao bì, nắp Các thơng tin việc tái xử lý có 284  Các ảnh hưởng quy trình tiệt khuẩn tới đặc tính hố học vật lý dược chất thuốc thành phẩm có Các yêu cầu đặc biệt tiệt khuẩn ethylen oxyd chiếu xạ trình bày 4.2.1 Etylen oxyd (EO) a b c d Giải thích rõ lý sử dụng ethylen oxyd để tiệt khuẩn Thiết bị tiệt khuẩn mơi trường kiểm sốt để làm ẩm ban đầu thơng khí cho khối sản phẩm Các thơng số giới hạn bước chu trình tiệt khuẩn, ví dụ làm ẩm ban đầu, nồng độ khí sử dụng, chu kì chân khơng áp suất khí, thời gian tiếp xúc, nhiệt độ, độ ẩm, đuổi khí, thơng khí xác định khí tồn dư Các phương pháp vi sinh (môi trường nuôi cấy, nhiệt độ thời gian ủ) nuôi cấy bào tử từ mẫu ủ tiến hành thẩm định quy trình 4.2.2 Chiếu xạ a b c d e f 4.3 Cơ sở vật chất nơi chiếu xạ Nguồn chiếu xạ phương pháp tiếp xúc (sự di chuyển sản phẩm so với nguồn phát xạ) Loại vị trí thiết bị để theo dõi thường xuyên khối lượng sản phẩm tiệt khuẩn Đặc tính bao bì Nghiên cứu phân bố đa liều vị trí khác Phương pháp đánh giá kiểm soát vi sinh sử dụng để thiết lập, thẩm định, kiểm tra hiệu chu trình Tính tồn vẹn hệ thống bao bì - nắp Nhìn chung, loại liệu thơng tin sau tính tồn vẹn vi sinh vật thành phần bao bì cần phải cung cấp: a Mơ lại điều kiện khắc nghiệt sản xuất Việc thiết kế thí nghiệm cần mơ điều kiện khắc nghiệt trình tiệt khuẩn, vận chuyển bảo quản thuốc ảnh hưởng điều kiện lên độ kín tính tồn vẹn hệ thống bao bì - nắp Việc nghiên cứu độ ổn định hoá học, vật lý vi sinh vật điều kiện cần thiết b Chứng minh tính tồn vẹn bao bì sau tiếp xúc tối đa Độ kín tính tồn vẹn hệ thống bao bì – nắp nên kiểm chứng đặc tính sản phẩm tiệt khuẩn nhiều chu kỳ điều kiện khắc nghiệt Nếu sản phẩm xử lý nhiều phương pháp thiết kế thí nghiệm cần phải tiến hành chu kỳ điều kiện khắc nghiệt tất phương pháp xử lý c Độ nhạy phương pháptuỳ chọn Độ nhạy phương pháp thử tính tồn vẹn hệ thống bao bì – nắp cần xác định rõ cung cấp 285 THUẬT NGỮ Chỉ thị vi sinh vật - Biological Indicator: Một quần thể vi sinh vật ủ môi trường phù hợp đặt vị trí định khoang / nơi tiệt khuẩn thiết bị tiệt khuẩn để xác định hiệu chu trình tiệt khuẩn phương pháp vật lý hoá học Thành phần thuốc - Component: Bất kể thành phần sử dụng với mục đích sản xuất thuốc, kể thành phần không xuất thành phẩm cuối Giá trị F0: Thể hiệu tiệt khuẩn chu trình cụ thể (giá trị F0 số phút cần thiết tiệt khuẩn 121°C để đạt hiệu tiệt khuẩn tương đương với chu trình đó) Ví dụ: chu trình tiệt khuẩn điều kiện 111°C 15 phút có hiệu tiệt khuẩn tương đương với chu trình tiệt khuẩn 121 °C 1,5 phút Tiệt khuẩn cuối - Terminal Sterilization: Tiệt khuẩn sản phẩm công đoạn cuối nước và/hoặc nhiệt khô chiếu xạ 286 PHỤ LỤC B MỤC LỤC CỦA HỒ SƠ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT I TÀI LIỆU ĐƯỢC NỘP (Đánh dấu nộp): Loại tài liệu Đánh dấu Đính kèm Trang a) Phát triển dược học _ b) Đề cương thẩm định _ c) Báo cáo thẩm định o Lô pilot _ o lô sản xuất thực tế _ II Thông tin thẩm định chi tiết: a) Cơ sở sản xuất nơi tiến hành thẩm định: STT Tên nhà sản xuất Quốc gia b) Loại thẩm định: Thẩm định hồi cứu Thẩm định trước Thẩm định đồng thời Khác; đề nghị nêu rõ: _ c) Số lượng lô thẩm định: d) Thông tin chi tiết lô: Số lô Ngày sản xuất Cỡ lô Loại lô (pilot / lô thực tế) 287 PHỤ LỤC C HƯỚNG DẪN THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT DỰA TRÊN CÁC TIẾP CẬN CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ (QUALITY BY DESIGN) MỤC LỤC MỤC ĐÍCH 288 PHẠM VI 288 THÔNG TIN CHUNG .288 KHUYẾN CÁO 289 4.1 BƯỚC - THIẾT KẾ QUY TRÌNH (PROCESS DESIGN) .289 4.2 BƯỚC - THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH (PROCESS QUALIFICATION) .294 4.3 BƯỚC – THẨM TRA LIÊN TỤC QUY TRÌNH (CONTINUED PROCESS VERIFICATION) 295 QUY ĐỊNH NỘP TÀI LIỆU THEO YÊU CẦU CỦA HỒ SƠ KỸ THUẬT CHUNG CỦA ASEAN (ACTD) .295 THUẬT NGỮ .296 288 MỤC ĐÍCH Nhằm hướng dẫn nộp thơng tin liệu thẩm định quy trình dựa cách tiếp cận Chất lượng theo Thiết kế (Quality by Design hay QbD) Hướng dẫn nên đọc với tài liệu sau:        Process Validation: General Principles and Practices (US-FDA, Jan 2011) Pharmaceutical Development Q8(R2) (ICH, August 2009) ICH Quality Risk Management Q9 (ICH, Nov 2005) ICH Pharmaceutical Quality System Q10 (ICH, June 2008) ICH Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological /Biological Entities) Q11 (ICH, May 2012) ICH Quality Implementation Working Group on Q8, Q9 and Q10 Questions & Answers (R4) (ICH, Nov 2010) ICH Quality Implementation Working Group Points To Consider (R2) (ICH, Dec 2011) PHẠM VI Hướng dẫn áp dụng cho thuốc có nguồn gốc hố học sinh học nguyên liệu làm thuốc THÔNG TIN CHUNG FDA ban hành tài liệu “Guideline on General Principles of Process Validation - Hướng dẫn nguyên tắc chung thẩm định quy trình vào năm 1987”, nhấn mạnh việc thẩm định quy trình hồn thành với lơ sản xuất thực tế Một phương pháp khác áp dụng thẩm tra quy trình liên tục, hay cịn gọi phương pháp dựa vòng đời sản phẩm vốn nội dung trọng tâm khái niệm Chất lượng theo Thiết kế (Quality by Design - QbD) Tháng năm 2009, ICH đưa hướng dẫn Q8R (2) (Bước 4) để hướng dẫn ngành công nghiệp dược phẩm thực Chất lượng theo Thiết kế (QbD) mục 3.2.P.2 (Phát triển Dược học) cho sản phẩm thuốc nêu phạm vi Module Tài liệu Kỹ thuật Chung (Hướng dẫn ICH M4) Chất lượng theo thiết kế, hay QbD (theo ICH Q8 (R2)) định nghĩa "một cách tiếp cận có hệ thống phát triển dược phẩm bắt đầu với mục tiêu xác định trước nhấn mạnh vào hiểu biết sản phẩm, quy trình kiểm sốt quy trình, dựa sở khoa học quản lý rủi ro chất lượng” Đây cách tiếp cận có hệ thống trình phát triển dược phẩm bao gồm việc sử dụng kiến thức thu được, kết nghiên cứu sử dụng phương pháp Thiết kế thí nghiệm, quản lý rủi ro (ICH Q9), quản lý kiến thức (ICH Q10) suốt vòng đời sản phẩm Sau đó, tài liệu "Questions and Answers" (Hỏi đáp) lần thứ tư nhằm tạo thuận lợi cho việc thực Hướng dẫn Q8 (R2), Hướng dẫn Q9 Q10 ban hành vào tháng 11 năm 2010 (Q8 / Q9 / Q10 Q&As (R4)) Nhóm thực thi chất lượng ICH (ICH Quality IWG) đưa tài liệu "Points to Consider" (Những điểm cần xem xét) bao gồm chủ đề liên quan đến việc thực Q8 (R2), Q9 Q10 để bổ sung cho tài liệu "Questions and Answers" lưu hành thời điểm vào tháng 12 năm 2011 Cùng với phát triển QbD, việc thẩm định quy trình lĩnh vực có liên quan phát triển theo Cuối cùng, FDA công bố tài liệu "Process Validation: General Principles and Practices" (Thẩm định quy trình: Nguyên tắc chung thực hành) vào tháng năm 2011 Tài liệu đề cập đến QbD, Công nghệ phân tích Quy trình (PAT), quản lý rủi ro khái niệm thẩm định quy trình với cách tiếp cận theo vòng đời sản phẩm Khái niệm nhấn mạnh cách tiếp cận toàn diện thẩm định quy trình 289 Trong hướng dẫn FDA, thẩm định quy trình định nghĩa "sự thu thập đánh giá liệu từ giai đoạn nghiên cứu tới sản xuất sản phẩm thương mại, từ thiết lập chứng khoa học quy trình đủ khả để liên tục đảm bảo chất lượng sản phẩm sản xuất ra" Thẩm định quy trình bao gồm loạt hoạt động xảy liên tục quy trình xuyên suốt vịng đời sản phẩm Hướng dẫn mơ tả hoạt động thẩm định quy trình qua bước:  Bước - Thiết kế quy trình - Process Design (PD): Quy trình quy mơ sản xuất thực tế sẽ thiết lập bước dựa kiến thức thu từ trình phát triển sản phẩm nâng cấp quy mô  Bước 2: Thẩm định quy trình - Process Qualification (PQ): Ở giai đoạn này, quy trình theo thiết kế kiểm tra khả sản xuất chế phẩm thương mại với độ lặp lại cao  Bước 3: Thẩm tra liên tục quy trình - Continued Process Verification (CPV): Thẩm tra liên tục quy trình để bảo đảm quy trình sản xuất nằm tầm kiểm sốt KHUYẾN CÁO Các mục mô tả hoạt động cụ thể bước vòng đời sản phẩm: 4.1 Bước - Thiết kế quy trình (Process Design) Mục đích bước cung cấp hiểu biết sản phẩm quy trình sản xuất Các hoạt động phát triển dược phẩm đóng vai trị quan trọng bước thiết kế quy trình Các hoạt động bao gồm việc xác định yếu tố ảnh hưởng đến việc thiết kế quy trình, chẳng hạn dạng bào chế dự kiến, đặc tính chất lượng quy trình sản xuất tổng quát Ở bước này, cần xem xét tới chức giới hạn / hạn chế thiết bị thay đổi / khác biệt quy mô sản xuất thực tế, chẳng hạn việc sử dụng lô khác thành phần công thức, khác biệt người vận hành, thông số môi trường hệ thống đo lường Việc sử dụng thiết kế thí nghiệm dựa phép phân tích thống kê chẳng hạn Thiết kế Thí nghiệm (Design of Experiment - DoE) hữu dụng cho việc xác định mối tương quan, bao gồm tương tác đa biến, biến đầu biến đầu vào Các công cụ phân tích rủi ro sử dụng để sàng lọc sơ biến tiềm sử dụng cho thiết kế thí nghiệm (DoE), nhằm làm giảm tối đa số lượng thí nghiệm thu tối đa thơng tin Kết thu được sử dụng làm minh chứng cho việc thiết lập khoảng cho phép nguyên liệu đầu vào, thông số kỹ thuật thiết bị, đặc tính bán thành phẩm thiết lập không gian thiết kế 4.1.1 Thiết kế phát triển quy trình Các điểm điểm quan trọng cần xem xét tiến hành thiết kế phát triển quy trình:  Mục tiêu chất lượng sản phẩm - Quality Target Product Profile (QTPP) - Các mục tiêu nên xác định sớm giai đoạn đầu việc phát triển sản phẩm quy trình Các yếu tố mục tiêu chất lượng sản phẩm bao gồm mục tiêu sử dụng thuốc lâm sàng, dạng bào chế, đường dùng, mức liều, hệ thống bao bì đóng gói, dược động học  Chỉ tiêu chất lượng trọng yếu - Critical Quality Attribute (CQA) - đặc tính vật lý, hố học, sinh học vi sinh cần phải nằm giới hạn, khoảng phạm vi phân bố định nhằm đạt chất lượng sản phẩm mong muốn CQA xây dựng từ QTPP CQA lựa chọn dựa với lý giải mang tính khoa học Những lý giải thường liên quan đến dược chất, tá dược, sản phẩm trung gian thành phẩm (theo ICH) CQA phụ thuộc vào dạng thuốc dạng thuốc định yêu cầu chất lượng tương ứng, chẳng hạn đặc tính khí động học thuốc xơng hít 290 khả bám dính miếng dán ngồi da Một ví dụ khác: CQA viên nén giải phóng gồm có hình thức, đặc tính vật lý, độ hồ tan, định lượng, độ đồng hàm lượng, tạp chất, giới hạn vi sinh vật  Xây dựng công thức phát triển quy trình – Phần lớn cơng việc thực để hiểu quy trình tiến hành giai đoạn xây dựng công thức phát triển sản phẩm Các cơng việc bao gồm có việc nghiên cứu quy mơ phịng thí nghiệm, quy mơ pilot quy mô sản xuất thực tế Các nguyên liệu phù hợp hàm lượng chúng xác định Mỗi cơng đoạn q trình sản xuất xác định cần phải thống với khả sản xuất thực tế sở tiến hành sản xuất thực tế tương lai Các công cụ đánh giá nguy mơ tả ICH Q9 dùng để xác định tác động ảnh hưởng tới đặc tính nguyên liệu thơng số quy trình lên CQA Có thể xếp hạng thông số theo mức độ nguy dựa kiến thức biết kết thí nghiệm sơ Dưới số yếu tố cần lưu ý: a Dược chất (API): Nhiều đặc tính dược chất ảnh hưởng đến trình sản xuất CQA sản phẩm thuốc Ví dụ, kích thước hạt, hình dạng, tính đa hình, độ tan, độ trơn chảy, khả chịu nén, khả tương hợp với loại tá dược Các rủi ro tiềm ẩn xuất phát từ đặc tính dược chất ảnh hưởng lên CQA sản phẩm thuốc cần đánh giá dựa kiến thức sẵn có dựa sở khoa học Kết phân tích rủi ro tất đặc tính tá dược nên bàn luận cách cụ thể, đó, yếu tố rủi ro cao nên tiếp tục nghiên cứu sâu Khi ảnh hưởng xác định, cần phải có chiến lược phù hợp để kiểm sốt đặc tính dược chất nhằm đảm bảo đạt CQA Ví dụ cách đặc tính API ảnh hưởng đến CQAs cho thuốc hóa học sinh học tìm thấy ICH Q11 b Xây dựng công thức: Các tá dược lựa chọn dựa mức chất lượng / mức độ ảnh hưởng đến CQA khả sản xuất Các chức tá dược tính tương hợp dược chất tá dược cần phải xác định rõ Khi sử dụng phương thức QbD, ảnh hưởng thành phần công thức lên CQA cần phải bàn luận trình bày cách chi tiết Các ảnh hưởng nghiên cứu dựa sở khoa học dựa kinh nghiệm Việc hiểu rõ ảnh hưởng giúp giải thích việc lựa chọn loại tiêu chuẩn tá dược Chẳng hạn, tá dược mà cấu trúc tính chất hố học làm phân huỷ dược chất cần phải tránh sử dụng Trong trường hợp việc sử dụng tá dược khơng thể tránh khỏi, cần phải tìm biện pháp để làm giảm phân huỷ dược chất (chẳng hạn giảm lượng tá dược sử dụng giảm khả tiếp xúc dược chất tá dược) Ở giai đoạn đầu trình phát triển dược học, quy trình sản xuất chi tiết chưa thiết lập Nhà sản xuất đề xuất quy trình phù hợp dựa kiến thức sẵn có sản phẩm tương tự, công thức tương tự và/hoặc nghiên cứu tiền công thức Đánh giá phân loại rủi ro ban đầu thực nhằm phân loại rủi ro dựa khả thay đổi để thích ứng cơng đoạn sản xuất với thay đổi nhỏ (nếu có) 291 công thức bào chế Việc đánh giá rủi ro thực dựa giả định hoàn cảnh (assumptions and context) Nhà sản xuất cần cung cấp lý giải cho kết đánh giá rủi ro ban đầu rõ nguyên nhân nghiên cứu thực trình phát triển sản phẩm Sau hoàn thành nghiên cứu thực nghiệm để xây dựng công thức, thường quy mơ phịng thí nghiệm, từ xem xét lại trình đánh giá rủi ro ban đầu Từ kết đó, tiến hành đề xuất cơng thức sản phẩm phát triển cơng thức phát triển quy trình c Phát triển quy trình: Các thơng số quy trình trọng yếu ảnh hưởng đến CQA thông số biến cần phải nghiên cứu dựa đánh giá rủi ro thí nghiệm xây dựng dựa phương pháp thống kê Các phương pháp đánh giá rủi ro mô tả ICH Q9 Đánh giá rủi ro ban đầu tiến hành để nghiên cứu ảnh hưởng công đoạn sản xuất lên CQA Số lượng thơng số nguy có ảnh hưởng lớn lớn, sàng lọc lại thí nghiệm Phương pháp quy ước sử dụng nghiên cứu ảnh hưởng yếu tố riêng lẻ khơng nên sử dụng QbD Thay vào đó, phương pháp Thiết kế thí nghiệm (DoE) nên tiến hành để sàng lọc yếu tố trọng yếu quy trình làm giảm số thí nghiệm Một thơng số trọng yếu xác định, phương pháp thiết kế thí nghiệm mức độ chi tiết cụ thể tiến hành để xác định rõ đặc điểm quy trình, từ xây dựng chiến lược để kiểm sốt quy trình Các quy mơ sản xuất khác nâng cấp hướng dần đến quy mô sản xuất thực tế đề xuất dựa kiến thức biết kết thí nghiệm thực tế Sau đó, ảnh hưởng việc nâng cấp quy mô công đoạn sản xuất nên nghiên cứu bàn luận Hệ số nâng quy mơ sử dụng cho số loại thiết bị khả áp dụng hệ số lý giải cách hợp lý Sau thu đủ hiểu biết sản phẩm quy trình từ kết việc nghiên cứu quy mơ phịng thí nghiệm quy mơ pilot, cần phải áp dụng hiểu biết vào điều kiện thực tế sở sản xuất Việc sản xuất quy mơ phịng thí nghiệm khác biệt đáng kể so với việc sản xuất quy mô sản xuất thực tế Trên thực tế, số yếu tố ảnh hưởng đến quy trình nghiên cứu đưa quy mô sản xuất thực tế Khả nâng cấp thành công lên quy mô sản xuất phần quan trọng việc thẩm định theo dõi quy trình sản xuất tương lai Các nhà sản xuất tiến hành nâng cấp quy mô phần để dự đốn khả nâng cấp quy mơ tồn quy trình Sau đó, kết thẩm định lô đạt yêu cầu sở để khẳng định thành công việc sử dụng QbD phát triển sản phẩm nâng cấp quy mô d Không gian thiết kế: Trong ICH Q8(R2), không gian thiết kế định nghĩa "sự kết hợp tương tác đa chiều biến đầu vào (ví dụ: đặc tính ngun liệu) thơng số quy trình chứng minh giúp đảm bảo chất lượng" Nếu quy trình sản xuất thực phạm vi khơng gian khác biệt xảy quy trình khơng coi thay đổi cần chấp thuận quan quản lý Không gian thiết kế mô tả khoảng biến thiên đặc tính nguyên liệu, khoảng biến thiên thơng số quy trình mơ tả mối liên hệ toán học phức tạp Không gian thiết kế thường xác định thiết kế dựa toán thống kê chẳng hạn Thiết kế thí nghiệm (DoE) Việc xác định cho phép thu lượng tối đa thông tin với số thí nghiệm tối thiểu Khơng gian thiết kế bao gồm Thơng số quy trình trọng yếu (Critical process parameters - CPP) đặc tính quan trọng nguyên liệu có ảnh 292 hưởng trực tiếp tới CQA sản phẩm Khơng gian thiết kế thiết lập cho công đoạn sản xuất riêng lẻ nhóm vài cơng đoạn tồn quy trình Khi Thiết kế thí nghiệm (DoE) tiến hành để thiết lập CPP và/hoặc không gian thiết kế, nhà sản xuất cần phải giải thích cách hợp lý lý lựa chọn biến khoảng chúng, giải thích cách lựa chọn loại thiết kế thí nghiệm dựa độ mạnh thiết kế đó, liệu yếu tố thiết kế có phụ thuộc vào quy mơ thí nghiệm hay khơng, mức độ phù hợp phương pháp phân tích sử dụng, kết phân tích dựa phân tích thống kê Thiết kế thí nghiệm (DoE) cho thấy ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê yếu tố riêng lẻ tương tác yếu tố khả dự đốn xét tới quy mơ sản xuất khác biệt thiết bị Dưới ví dụ khơng gian thiết kế (tuyến tính khơng tuyến tính) CPP giai đoạn tạo hạt ảnh hưởng tới độ hồ tan (trích từ ICH Q8(R2)) Ví dụ 1: Sơ đồ thể mặt đáp (Hình 1a) đường đồng mức (Hình 1b) tốc độ hồ tan Thơng số yếu tố q trình tạo hạt có ảnh hưởng tới tốc độ hoà tan viên nén (chẳng hạn đặc tính tá dược, lượng nước, kích thước hạt cốm) Hình 1a: Mặt đáp tốc độ hồ tan hàm số hai thơng số q trình tạo hạt Tốc độ hồ tan mong muốn 80% Hình 1c: Khơng gian thiết kế thơng số q trình tạo hạt (được xác định tổ hợp khơng tuyến tính khoảng biến thiên thông số) cho kết tốc độ hồ tan mong muốn (> 80%) Hình 1b: Đường đồng mức độ hồ tan từ ví dụ 1a Hình 1d: Khơng gian thiết kế thơng số trình tạo hạt (được xác định tổ hợp tuyến tính khoảng biến thiên thơng số) cho kết độ hồ tan mong muốn (> 80%) Việc xác định mức độ phù hợp không gian thiết kế xây dựng quy mô nhỏ pilot việc sản xuất quy mô thực tế quan trọng Các rủi ro tiềm tiến hành nâng cấp quy mô cần phải bàn luận Không gian thiết kế cần phải thẩm 293 tra lại vận hành quy mô sản xuất thực tế, việc xây dựng không gian thiết kế quy mô sản xuất thực tế không bắt buộc Không nên nhầm lẫn đánh đồng việc thẩm tra lại không gian thiết kế thẩm định quy trình Tuy vậy, việc thẩm tra khơng gian thiết kế bao gồm việc theo dõi kiểm tra CQA bị ảnh hưởng nâng cấp quy mô sản xuất Các yếu tố dẫn đến cần thiết phải thẩm tra lại khơng gian thiết kế việc thay đổi thiết bị, thay đổi sở sản xuất Việc tiến hành sản xuất lô thẩm định (qualification batches) với điều kiện nằm giới hạn không gian thiết kế tiến hành thẩm định quy mô sản xuất không cần thiết Không gian thiết kế cần phải nghiên cứu cách kỹ từ trước giai đoạn đầu việc nghiên cứu phát triển Việc nghiên cứu giới hạn làm chất lượng sản phẩm khơng đạt u cầu khuyến khích khơng phải nội dung trọng tâm thiết lập không gian thiết kế Tổ hợp Khoảng chấp nhận chứng minh (Proven acceptable ranges PARs) từ cách thiết kế thí nghiệm đơn biến khơng thể sử dụng để xây dựng không gian thiết kế thí nghiệm kiểu khơng xét tới tương tác thơng số quy trình và/hoặc đặc tính ngun liệu Việc mơ hình hố mối liên hệ tốn học khơng cần thiết xây dựng Không gian thiết kế Tuy vậy, sử dụng mơ hình hố, mơ hình lựa chọn cần phải thẩm định, cập nhật trì Một số biện pháp để thẩm định mô hình phương pháp thẩm định chéo nội sử dụng số liệu Tính xác mức độ dao động / thay đổi chất cơng đoạn quy trình phương pháp phân tích cần phải giải thích Mơ hình khơng phụ thuộc vào quy mô thiết bị Không gian thiết kế cần cập nhật suốt vòng đời sản phẩm với kiến thức thu Việc vận hành phạm vi không gian thiết kế coi phần chiến lược kiểm sốt khơng bị coi thay đổi cần có chấp thuận quan quản lý 4.1.2 Xây dựng chiến lược Kiểm sốt quy trình Mục đích việc Kiểm sốt quy trình kiểm sốt biến thiên quy trình, thực giảm thiểu thay đổi yếu tố đầu vào và/hoặc điều chỉnh mức độ biến thiên yếu tố đầu vào trình sản xuất Việc xác định biến thông số quy trình biến cơng thức bước chìa khố phương pháp thẩm định suốt vịng đời sản phẩm bao gồm việc xác định thay đổi cơng đoạn sản xuất Ví dụ biến đầu vào nguyên liệu, thiết bị, quy trình, hệ thống đo lường, nhân viên, mơi trường Chiến lược kiểm soát biến cần phải giải thích dựa hiểu biết sản phẩm quy trình sản xuất Một quy trình có độ vững quy trình có khả sản xuất sản phẩm đạt yêu cầu chất lượng có thay đổi đáng kể yếu tố đầu vào quy trình Nhà sản xuất cần phải nghiên cứu biến thẩm tra lại chiến lược kiểm sốt quy trình sản xuất quy mô thực tế Việc kiểm tra lại bước thiết kế quy trình chiến lược kiểm sốt quy trình cần thiết quy trình khơng có độ vững Chiến lược kiểm sốt cần phải xây dựng hồ sơ tổng thể sản xuất kiểm sốt quy trình Các chiến lược kiểm sốt tiên tiến sử dụng, chẳng hạn việc sử dụng Cơng nghệ phân tích quy trình (Process analytical technology - PAT), cho phép tiến hành phân tích theo thời gian thực kiểm sốt chất lượng đầu Việc sử dụng PAT khuyến khích cách thẩm định quy trình (process qualification) khác với cách thiết kế quy trình khác 294 PAT coi công cụ đắc lực QbD giúp tăng cường hiểu biết quy trình Việc sử dụng PAT cho phép nhà sản xuất thực việc xuất xưởng theo thời gian thực (Real Time Release) mà không cần phải kiểm nghiệm thành phẩm sau trình sản xuất (End Product Testing) Tuy vậy, việc kiểm nghiệm sản phẩm theo thời gian thực (Real time release testing RTRT) không thay việc kiểm tra kiểm soát chất lượng xuất xưởng theo quy định GMP Nếu việc kiểm nghiệm theo thời gian thực (RTRT) trình sản xuất đưa vào tiêu chuẩn thành phẩm kết kiểm nghiệm RTRT phải sử dụng làm để định xuất xưởng sản phẩm không đạt theo tiêu chuẩn đề kiểm nghiệm theo thời gian thực khơng dựa kết kiểm nghiệm thành phẩm sau trình sản xuất để làm sở xuất xưởng Khả xuất xưởng lơ phụ thuộc vào kết tra tiến hành lơ Bên cạnh đó, nghiên cứu độ ổn định cần phải tiến hành áp dụng phương pháp kiểm nghiệm theo thời gian thực 4.2 Bước - Thẩm định quy trình (Process Qualification) Mục tiêu Thẩm định quy trình (process qualification) để xác định xem liệu việc thiết kế quy trình có đảm bảo khả sản xuất sản phẩm đạt chất lượng quy mô sản xuất thương mại cách lặp lại hay không Kiểm tra trình bao gồm phần: (1) thiết kế sở vật chất với lực trang thiết bị hệ thống phụ trợ (2) Thẩm định hiệu quy trình (Process Performance Qualification - PPQ) Việc thẩm định hệ thống phụ trợ thiết bị nhằm đảm bảo hệ thống thiết bị hoạt động cách bình thường phù hợp với mục đích sử dụng Việc kiểm tra thực cách thay đổi khối lượng sản xuất theo thiết kế, can thiệp trình, dừng tái khởi động trình sản xuất Đây yêu cầu trước bắt đầu Thẩm định hiệu quy trình (PPQ) Thẩm định hiệu quy trình (PPQ) dùng để kiểm định lại thiết kế quy trình xây dựng cho việc sản xuất quy mô sản xuất thực tế cần phải thực thành công trước sản phẩm đưa lưu hành thị trường Thơng thường, việc nghiên cứu tồn cơng đoạn quy trình khơng cần thiết liệu bước thiết kế quy trình đủ để chứng minh hiệu Tuy vậy, tốt trình kiểm tra nên tiến hành cách kỹ lưỡng thí nghiệm bổ sung với số lượng mẫu kiểm tra lớn Cần tiếp tục kiểm tra giai đoạn thẩm tra lại quy trình Việc xem xét thời gian lấy mẫu tăng cường thời gian theo dõi nên dựa lý giải khoa học chẳng hạn hiểu biết trước sản phẩm, sản lượng, mức độ phức tạp quy trình Việc áp dụng PAT tiến hành Thẩm định hiệu quy trình (PPQ) tập trung vào hệ thống đo lường vịng lặp kiểm sốt đặc tính đo lường Tuy vậy, phương pháp lấy mẫu phép thử không nên thử nghiệm giai đoạn mà nên nghiên cứu từ trước giai đoạn xây dựng quy trình Trong q trình khơng nên để tiêu không tiến hành kiểm tra, đồng thời không tiến hành kiểm tra thêm tiêu Trước tiến hành thẩm định, cần xây dựng Đề cương thẩm định gốc (Validation Master Plan -VMP), đề cập tới triết lý nguyên tắc, cách tiếp cận sở sản xuất tiến hành thẩm định/kiểm tra Trong đề cương thẩm định tổng thể (VMP), đề cương thẩm định giai đoạn Thẩm định quy trình sản xuất cần phải bao gồm lưu ý kỹ thuật để minh chứng cho mức độ hiểu biết quy trình, cách tiếp cận chiến lược thẩm định hiểu biết yêu cầu hồ sơ tài liệu tài liệu tham khảo Đề cương Thẩm định hiệu quy trình (PPQ) dạng văn cần phải xây dựng chi tiết duyệt phận phù hợp, có đủ thẩm quyền trước thực thi Đề cương bao gồm chi tiết điều kiện sản xuất, kiểm sốt q trình, kế hoạch lấy mẫu, thử nghiệm kết dự kiến đạt Số lượng lô lựa chọn kế hoạch lấy mẫu tiến hành Thẩm định hiệu quy trình (PPQ) cần phải dựa chứng khoa học chứng minh phương pháp thống kê 295 Các lô sử dụng Thẩm định hiệu quy trình (PPQ), cịn gọi lơ thích hợp, lơ sản xuất điều kiện sản xuất thông thường với nhân lực theo dự kiến Báo cáo Kiểm tra hiệu quy trình (PPQ) cần phải tổng hợp lại liệu phân tích, bàn luận thay đổi hay sai lệch quan sát với hành động sửa chữa, thay đổi kết luận cuối liệu quy trình có nằm tầm kiểm sốt hay khơng Nếu sau q trình kiểm tra mà kết kiểm tra khơng đạt, sở sản xuất tiến hành kiểm tra lại bước thiết kế quy trình để hiểu rõ quy trình độ tin cậy trước tiến hành lại Kiểm tra hiệu quy trình (PPQ) Phần bàn luận bước việc Thẩm tra liên tục quy trình (Continued Process Verification) phải đưa vào báo cáo Kiểm định hiệu quy trình (PPQ) 4.3 Bước – Thẩm tra liên tục quy trình (Continued Process Verification) Mục đích bước nhằm đảm bảo liên tục quy trình nằm tầm kiểm soát tiến hành sản xuất quy mô thực tế Cần thiết lập Hệ thống chất lượng (Quality System) để theo dõi liệu quy trình, để phát thay đổi không mong muốn quy trình hành động cần thiết phải thực Các liệu thu bao gồm xu hướng thay đổi quy trình chất lượng nguyên liệu đầu vào, nguyên liệu trình sản xuất thành phẩm Việc sử dụng phần mềm thống kê đại cho phép đánh giá liệu (chẳng hạn biểu đồ kiểm soát số hiệu quy trình) khuyến khích Các liệu nên phân tích thống kê để thấy xu hướng nên kiểm tra định kì để xác nhận hệ thống hợp lệ Việc lấy mẫu tăng cường tăng cường kiểm tra thông số quy trình đặc tính ngun liệu khuyến khích thu đủ liệu để đưa ước tính cho mức độ biến thiên Các hoạt động nêu sở để thiết lập mức độ tần suất lấy mẫu mức độ / tần suất theo dõi thường xuyên quy trình Sự biến thiên quy trình cần kiểm tra lại định kì Các liệu trình sản xuất cần đánh giá lại năm lần Mức độ tần suất đánh giá nên định dựa việc đánh giá rủi ro sản phẩm / quy trình, thơng số trọng yếu ảnh hưởng tới tiêu quan trọng chế phẩm nên theo dõi thường xuyên Khi liệu sản phẩm quy trình thu cách đầy đủ đáng tin cậy, việc kiểm tra định kì điều chỉnh tương ứng (ICH-PtC) Các CQA CPP thay đổi phát triển theo vòng đời sản phẩm, mà quy trình đặc tính sản phẩm hiểu biết cách cụ thể đầy đủ (ví dụ: thay đổi trình sản xuất, thay đổi nguyên liệu ban đầu ) Khi đó, chiến lược kiểm soát để đảm bảo CQA đáp ứng thay đổi suốt vòng đời sản phẩm Các công ty cần phải đăng ký thay đổi chiến lược kiểm sốt nằm ngồi khơng gian thiết kế chấp thuận quan quản lý QUY ĐỊNH NỘP TÀI LIỆU THEO YÊU CẦU CỦA HỒ SƠ KỸ THUẬT CHUNG CỦA ASEAN (ACTD) Thông tin thu từ nghiên cứu phát triển dược học đưa vào hồ sơ ACTD theo nhiều cách khác Một số khuyến nghị cách xếp thông tin nộp tài liệu đăng ký trình bày Cơ sở đăng ký cần rõ vị trí thơng tin tài liệu để việc tra cứu thuận tiện Đối với thành phẩm thuốc, đa phần thơng tin phát triển thành phẩm quy trình đưa vào phần tương ứng mục P2 Phần II Chẳng hạn, thông tin tác động đặc tính API lên CQA đưa vào P2.2.1 Phần II Phát triển cơng thức quy trình đưa vào P2.3 P2.4 Phần II, bao gồm thông tin quản lý rủi ro chất lượng, thiết kế thí nghiệm sở để thiết lập khơng gian thiết kế q trình phát triển Tuy vậy, không gian thiết kế đề xuất cho quy mơ sản xuất thực tế đưa vào mục P3.2 P3.3 yếu tố q trình sản xuất kiểm sốt q trình Các thơng tin thẩm định quy trình (process qualification - bước 2) quy mô sản xuất nên đưa vào 296 phần II mục P3.4 Các chiến lược kiểm soát tổng thể chất lượng thuốc thành phẩm bao gồm việc kiểm sốt liên tục đưa vào phần II mục P5.6 thông tin chi tiết kiểm soát nguyên liệu đầu vào (tức Phần II mục P4) kiểm sốt q trình (tức Phần mục P3.3) nên đưa vào mục tương ứng hồ sơ ACTD Mặc dù phần bàn luận nêu tập trung chủ yếu vào việc phát triển dược học thuốc thành phẩm (phần II mục P2), việc thẩm định quy trình sử dụng phương pháp chất lượng theo thiết kế (QbD) áp dụng cho dược chất Đối với dược chất, quy trình tổng hợp quy mơ nhỏ bao gồm việc lựa chọn nguyên liệu ban đầu, tác nhân phản ứng, thiết bị, cách thí nghiệm theo DoE sở để xây dựng không gian thiết kế đưa vào phần II mục S2.6 Việc thẩm tra lại bước thẩm định quy trình quy mơ sản xuất thực tế đưa vào phần II mục S2.5 Không gian thiết kế đề xuất cho quy mô sản xuất thực tế nên mô tả Phần II mục S2.2 S2.4 Chiến lược kiểm soát tổng thể nguyên liệu, bao gồm phần Thẩm tra quy trình liên tục, đưa vào phần II S4.5 thơng tin chi tiết việc kiểm soát nguyên liệu đầu vào (tức phần II mục S2.3) kiểm soát quy trình (tức phần II mục S2.4) nên đưa vào mục tương ứng hồ sơ ACTD THUẬT NGỮ Thơng số quy trình trọng yếu - Critical Process Parameter (CPP): Thơng số quy trình mà biến động thơng số có ảnh hưởng đến Đặc tính chất lượng trọng yếu cần theo dõi kiểm sốt để đảm bảo quy trình cho phép sản xuất chất lượng mong muốn Đặc tính chất lượng trọng yếu - Critical Quality Attribute (CQA): Đặc tính, vật lý, hố học, sinh học, vi sinh cần phải nằm giới hạn, khoảng hay phân bố định để đảm bảo chất lượng mong muốn chế phẩm Không gian thiết kế - Design Space (DS): Sự kết hợp đa chiều tương tác biến đầu vào (chẳng hạn đặc tính ngun liệu) thơng số quy trình chứng minh đảm bảo chất lượng sản phẩm Khi quy trình sản xuất tiến hành phạm vi không gian thiết kế quy trình khơng bị coi có thay đổi Nếu quy trình tiến hành ngồi phạm vi khơng gian thiết kế quy trình bị coi có thay đổi, cần tiến hành đăng ký thay đổi Không gian thiết kế đề xuất sở đăng ký cần đánh giá chấp thuận quan quản lý Khoảng chấp nhận chứng minh - Proven Acceptable Range (PAR): Một khoảng cụ thể số thơng số quy trình mà tiến hành hoạt động sản xuất khoảng giữ thơng số cịn lại khơng đổi sản phẩm sản xuất đạt tiêu chất lượng Chất lượng theo thiết kế - Quality by Design (QbD): Một cách tiếp cận có hệ thống q trình phát triển sản phẩm, bắt đầu việc xác định rõ mục tiêu trọng vào việc hiểu rõ kiểm sốt q trình, dựa sở khoa học quản lý rủi ro chất lượng Mục tiêu chất lượng sản phẩm - Quality Target Product Profile (QTPP): Một tóm tắt đặc tính chất lượng thuốc thành phẩm cần đạt để đảm bảo chất lượng sản phẩm mong muốn, bao gồm tính an tồn hiệu thuốc thành phẩm Kiểm tra chất lượng theo thời gian thực - Real Time Release Testing (RTRT): 297 Khả đánh giá đảm bảo chất lượng bán thành phẩm trình sản xuất và/hoặc thành phẩm dựa liệu quy trình, thường tổ hợp hợp lý đặc tính đo lường ngun vật liệu kiểm sốt quy trình PHỤ LỤC D THUẬT NGỮ Thẩm định đồng thời - Concurrent Validation: Việc thẩm định tiến hành đồng thời với trình sản xuất sản phẩm để đưa lưu hành thị trường Thuốc thành phẩm - Finished Product: Sản phẩm trải qua tất giai đoạn trình sản xuất kiểm tra chất lượng, bao gồm đóng gói dán nhãn Lơ Pilot - Pilot Batches: Đây lô sử dụng q trình phát triển tối ưu hố quy trình sản xuất Quy mơ lơ pilot nên tối thiểu 10% quy mô lô sản xuất thực tế Với dạng thuốc rắn dùng đường uống, cỡ lô pilot cần phải tối thiểu 10% lô sản xuất thực tế 100.000 đơn vị phân liều (giá trị lớn lựa chọn khơng có cách lý giải khác) Lơ sản xuất - Production Batches: Lô dược chất thuốc thành phẩm sản xuất quy mô sản xuất thực tế với thiết bị sản xuất rõ hồ sơ đăng ký Thẩm định trước - Prospective Validation: Bằng chứng xây dựng dạng hồ sơ cho thấy quy trình, hệ thống, thiết bị nguyên tắc sử dụng trình sản xuất đáp ứng mục tiêu có đề cương thẩm định xây dựng từ trước Thẩm định hồi cứu - Restropective Validation: Thẩm định quy trình sản xuất thuốc đưa lưu hành thị trường dựa vào liệu tích lũy từ q trình sản xuất, từ kiểm sốt kiểm tra chất lượng lơ ... c? ?ng suất kh? ?c nhau) c? ? ?n đ? ?nh giá s? ? ?n ph? ?m c? ?? th? ?? L? ? l? ? ?a ch? ?n tiêu thu? ?c th? ?nh ph? ?m c? ? ?n ph? ?i ch? ?ng minh quy tr? ?nh ph? ?n tích c? ? ?n ph? ?i th? ? ?m đ? ?nh theo H? ?? ?ng d? ? ?n th? ? ?m đ? ?nh quy tr? ?nh ph? ?n tích ASEAN... h? ?? ?ng th? ?nh ph? ?n c? ?ng th? ? ?c l? ?n CQA c? ? ?n ph? ?i b? ?n lu? ?n tr? ?nh bày c? ?ch chi tiết C? ?c ? ?nh h? ?? ?ng nghi? ?n c? ??u d? ? ?a s? ?? khoa h? ? ?c d? ? ?a kinh nghi? ?m Vi? ?c hiểu rõ ? ?nh h? ?? ?ng gi? ?p gi? ?i th? ?ch vi? ?c l? ? ?a ch? ?n lo? ?i tiêu... tr? ?nh C? ?c chi? ?n l? ?? ?c ki? ?m s? ??t ti? ?n ti? ?n s? ?? d? ? ?ng, ch? ?ng h? ? ?n vi? ?c s? ?? d? ? ?ng C? ?ng nghệ ph? ?n tích quy tr? ?nh (Process analytical technology - PAT), cho ph? ?p ti? ?n h? ?nh ph? ?n tích theo th? ? ?i gian th? ? ?c kiểm