NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG và cận lâm SÀNG BỆNH ACID PROPIONIC máu

BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ THỊ MINH CHÂU NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG BỆNH ACID PROPIONIC MÁUNIỆU LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II HÀ NỘI - 2018 BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ THỊ MINH CHÂU NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG BỆNH ACID PROPIONIC MÁUNIỆU Chuyên ngành :Nhi khoa Mã số : CK 62721645 LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS.LÊ THỊ MINH HƯƠNG TS BÙI PHƯƠNG THẢO HÀ NỘI - 2018 LỜI CẢM ƠN Trước hết, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đối tới Phó giáo sư, Tiến sỹ Lê Thị Minh Hương, Tiến sỹ Bùi Phương Thảo người thầy tận tụy hướng dẫn, động viên thời gian học tập nghiên cứu để hồn thành luận văn Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn Ban Giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội, Thầy, Cô Bộ môn Nhi, Thầy, Cơ cán nhân viên Phòng quản lý Đào tạo Sau Đại học Trường Đại học Y Hà Nội giúp đỡ tơi tận tình dành cho tơi động viên q báu q trình làm luận văn Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn Ban Giám đốc Bệnh viện Nhi Trung ương, Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Khoa Di truyền Sinh học phân tử, Khoa Sinh hóa, đồng nghiệp tồn thể nhân viên Khoa Nội tiết - Chuyển hóa Di truyền đặc biệt Tiến sỹ Vũ Chí Dũng, Tiến sỹ Nguyễn Ngọc Khánh người truyền cảm hứng tạo điều kiện giúp tơi hồn thành luận văn Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn Giáo sư, Phó giáo sư, Tiến sỹ thành viên hội đồng chấm luận văn ý kiến góp ý bảo q báu để tơi hồn thiện luận văn Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Sở Y tế, Ban giám đốc Bệnh viện Nhi Thanh Hóa tạo điều kiện cho tơi có nhiều thời gian, kinh phí để tơi tồn tâm tồn ý với khóa học Tơi xin trân trọng cảm ơn bệnh nhi gia đình bệnh nhi, người góp phần lớn cho thành cơng luận văn Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình gồm cha mẹ, anh chị em chồng động viên tơi q trình làm việc, học tập nghiên cứu Lê Thị Minh Châu LỜI CAM ĐOAN Tôi Lê Thị Minh Châu - học viên lớp chuyên khoa Nhi khóa 30, trường Đại học Y Hà Nội xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS TS Lê Thị Minh Hương, TS Bùi Phương Thảo Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 10 tháng10 năm 2018 Người cam đoan Lê Thị Minh Châu DANH MỤC VIÊT TẮT AG Anion Gap (Khoảng trống anion) AST Aspartate Transaminase ALT Alanine Transaminase CDNA Complementary Deoxyribo Nucleic Acid (ADN bổ trợ) CRNN Chưa rõ nguyên nhân CT Computed Tomography GC/MS Gas Chromatography - Mass Spectrometry (Phương pháp kết hợp sắc ký khí khối phổ) DNA Deoxyribonucleic Acid MRI Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ) NST Nhiễm sắc thể PA acid propionic máuniệu PCC Propionyl CoA Carboxylase PPCA α -Propionyl CoA Carboxylase PPCB β -Propionyl CoA Carboxylase Tandem Mass Kỹ thuật quang phổ khối đơi RLCH Rối loạn chuyển hóa RLCHBS Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh RNA Ribonucleic Acid WHO World health organization (Tổ chức y tế giới) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN .3 1.1 Lịch sử nghiên cứu 1.1.1 Lịch sử phát bệnh, số nghiên cứu giới .5 1.1.2 Một số nghiên cứu giới 1.1.3 Nghiên cứu Việt Nam 1.2 Dịch tễ học bệnh 1.3 Cơ chế bệnh sinh 1.3.1 Chu trình chuyển hóa Propionate 1.3.2 Enzym yếu tố đồng vận .9 1.4 Nguyên nhân gây bệnh 1.5 Di truyền 10 1.6 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng .11 1.6.1 Các dấu hiệu lâm sàng gợi ý 11 1.6.2 Đặc điểm lâm sàng .12 1.6.3 Đặc điểm cận lâm sàng 17 1.7 Chẩn đoán 24 1.7.1 Chẩn đoán xác định 24 1.7.2 Chẩn đoán phân biệt .27 1.8 Điều trị 29 1.8.1 Điều trị đợt cấp .29 1.8.2 Điều trị lâu dài 31 1.8.3 Tư vấn di truyền 31 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33 2.1 Đối tượng nghiên cứu 33 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu .33 2.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán 33 2.2 Phương pháp nghiên cứu 34 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 34 2.2.2 Phương pháp chọn mẫu 34 2.2.3 Phương pháp thu thập thông tin biến số nghiên cứu .34 2.2.4 Phương pháp xử lý số liệu 40 2.2.5 Khía cạnh đạo đức đề tài 40 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41 3.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng 41 3.1.1 Đặc điểm nhóm nghiên cứu 41 3.1.2 Tiền sử sản khoa gia đình 44 3.1.3 Lâm sàng 45 3.1.4 Cận lâm sàng 54 3.1.5.Kết tổng phân tích máu 58 3.1.6 Kết điều trị .59 Chương 4: BÀN LUẬN 62 4.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng 62 4.1.1 Đặc điểm nhóm nghiên cứu 62 4.1.2 Lâm sàng 64 4.1.3 Cận lâm sàng 72 4.1.4 Kết điều trị .76 4.1.5 Hạn chế đề tài 78 KẾT LUẬN 79 ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1:TỔNG QUAN 1.1 Lịch sử nghiên cứu 1.1.1 Lịch sử phát bệnh, số nghiên cứu giới .4 1.1.2 Một số nghiên cứu giới 1.1.3 Nghiên cứu Việt Nam 1.2 Dịch tễ học bệnh 1.3 Cơ chế bệnh sinh 1.3.1 Chu trình chuyển hóa Propionate 1.3.2 Enzym yếu tố đồng vận .9 1.4 Nguyên nhân gây bệnh 1.4.1 Thiếu hụt enzym .9 1.4.2 Thiếu hụt biotin 1.4.3 Di truyền .10 1.5 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng .10 1.5.1 Các dấu hiệu lâm sàng gợi ý 11 1.5.2 Đặc điểm lâm sàng .11 1.5.3 Đặc điểm cận lâm sàng 16 1.6 Chẩn đoán .2221 1.6.1 Chẩn đoán xác định 2221 1.6.2 Chẩn đoán phân biệt 2322 1.7 Điều trị 2524 1.7.1 Điều trị đợt cấp 2524 1.7.2 Điều trị lâu dài 2726 1.7.3 Tư vấn di truyền .2827 Chương 2:ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2928 2.1 Đối tượng nghiên cứu .2928 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu 2928 2.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán .2928 2.2 Phương pháp nghiên cứu 3029 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 3029 2.2.2 Phương pháp chọn mẫu 3029 2.2.3 Phương pháp thu thập thông tin biến số nghiên cứu 3029 2.2.4 Phương pháp xử lý số liệu 3635 2.2.5 Khía cạnh đạo đức đề tài 3635 Chương 3:KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3736 3.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng .3736 3.1.1 Đặc điểm nhóm nghiên cứu 3736 3.1.2 Tiền sử sản khoa gia đình 4038 3.1.3 Lâm sàng 4139 3.1.4 Cận lâm sàng 4845 3.1.5 Kết tổng phân tích máu 5248 3.1.6 Kết điều trị 5249 Chương 4:BÀN LUẬN .5551 4.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng .5551 4.1.1 Đặc điểm nhóm nghiên cứu 5551 4.1.2 Lâm sàng 5753 4.1.3 Kết điều trị 6965 4.1.4 Hạn chế đề tài .7167 KẾT LUẬN .7268 KHUYẾN NGHỊ .7470 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 85 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Fenton WA, Gravel RA, Rosenblatt DS (2001), (2001).; fenton, WA, "Disorders of propionate and methylmalonate metabolism In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds The metabolic and molecular bases of inherited disease New York: McGraw-Hill, 2165– 2204" [2] Lamhonwah AM, Barankiewicz TJ, Willard HF, et al (1986),, Isolation of cDNA clones coding for the alpha and beta chains of human propionyl-CoA carboxylase: chromosomal assignments and DNA polymorphisms associated with PCCA and PCCB genes., 83, Ed., Proc Natl Acad Sci USA, 1986, pp 4864-4868 [3] Childs B, Nyhan WL, Borden M, et al (1961)., "Idiopathic hyperglycinemia and hyperglycinuria: New disorder of amino acid metabolism I Pediatrics, 27, :522." [4] Nyhan WL and Skati (1987) "Propionic acidemia," Diagnostic Recognition of Genetic Disease,, pp 36-41, [5] Al-Shamsi A, Hertecant JL, Al-Hamad S, et al (2014), "Mutation spectrum and birth prevalence of inborn errors of metabolism among Emiratis: a study from Taiwam Hospital Metabolic Center," vol 14, no Sultan Qaboos Univ Med, 14, p 42–49, 2014 [6] Nguyễn Ngọc Khánh, Bùi Phương Thảo, Vũ Chí Dũng cộng (2012), "Nhận xét lâm sàng kết điều trị ban đầu nhóm bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh acid hữu cơ," Tạp chí nghiên cứu y học, vol 57(4), pp 13-19, 2012 [7] Nguyễn Thị Hồn, Vũ Chí Dũng, Nguyễn Ngọc Khánh, cộng (2009), , "Lâm sàng kết điều trị rối loạn chuyển hóa bẩm sinh 86 Bệnh viện Nhi Trung ương (2005-2008)," Tạp chí Y học Việt Nam, vol 356, pp 633-640., 2009 [8] Surtees RA, Matthews EE, Leonard JV (1992), "Neurologic outcome of propionic acidemia," Pediatr Neurol, vol 8(5), pp 333-7337., 1992 [9] Zschoke J and Hoffmann (2011), Diagnosis and management of metabolic disorders; Special emergency medication In: Vandemecum metabolicum: Diagnosis and treatment of inborn errors of metabolism, Milupa Metabolic Germany, 2011, pp 61-65;9495;159 [10] Archibald E, Garrod (1923), Inborn Errors of Metabolism, Lancet, 1923 [11] [12] Gompertz D, Storrs CN, Bau DC, et al (1970), "Localisation of enzymic defect in propionic acidaemia," vol 1, no Lancet, 1, p 1140–1143, 1970 [13] Hsia YE, Scully KJ, Rosenberg LE (1971), I"Inherited propionyl-Coa carboxylase deficiency in “ketotic hyperglycinemi"a”, " J Clin Invest, vol 50, p 127–130, 1971 [14] Brandt IK, Hsia YE, Clement DH, et al (1974), "Propionic acidemia (ketotic hyperglycinemia): dietary treatment resulting in normal growth and development, " Pediatrics, vol 53, p 391–395, 1974 [15] Browner MF, Taroni F, Sztul E,, et al (1989),, Sequence analysis, biogenesis, and mitochondrial import of the α-subunit of rat liver propionyl-CoAcarboxylase, lVols 264,, J Biol Chem, 1989, p 12680 [16] Wolf B, Hsia YE, Sweetman L, et al (1981), "Propionic acidemia: A clinical update," J Pediatr, vol 99, p 835, [17] Perez-Cerda C, Merinero B, Marti M, et al (1998), "An unusual lateonset case of propionic acidemia: Biochemical investigations, neuroradiological findings and mutation analysis," Eur J Pediatr, vol 157, p 50, [18] Haas RH, Marsden DL, Capistrano-Estrada S, et al (1995), "Acute 87 Basal Ganglia Infarction in Propionic Acidemia," J Child Neurol, vol 10, p 18 [19] Bergman AJIW, Van Der Knaap MS, Smeitink JAM, et al (1996), " Magnetic resonance imaging and spectroscopy of the brain in propionic acidemia: Clinical and biochemical considerations, " Pediatr Res, vol 40, p 404 [20] Wolf B, Paulsen EP, Hsia YE (1979), "Asymptomatic propionylCoAcarboxylase deficiency in a 13-year-old girl," J Pediatr, vol 95, p 563, 1979 [21] Naylor EW, Chace DH (1990), "Automated tandem mass spectrometry for mass newborn screening for disorders in fatty acid, organic acid, and amino acid metabolism,," J Child Neurol, vol 4, p 48, 1990 [22] Gohlke R, McLafferty FW (1993), "Early gas chromatography/mass spectrometry," Journal of the American Society for Mass Spectrometry, vol 4, p 367, 1993 [23] Nguyễn Thu Nhạn (2009), " Phát điều trị sớm rối loạn acid amin, acid béo máy quang phổ khối (GC/MS) nhằm giảm tử vong tàn tật cho trẻ em, " Liên hiệp hội khoa học kỹ thuật Việt Nam-Hội Nhi Khoa Việt Nam, 2009 [24] Chace DH, DiPerna JC, Kalas TA, et al (2001), "Rapid diagnosis of methylmalonic and propionic acidemias: quantitative tandem mass spectrometric analysis of propionylcarnitine in filter-paper blood specimens obtained from newborns, " Clin Chem, vol 47, p 2040–2, 2001 [25] Dionisi-Vici C, Rizzo C, Burlina AB, et al (2002), "Inborn errors of metabolism in the Italian pediatric population: a national retrospective survey, " J Pediatr, vol 140, p 321–7, 2002 [26] Schulze A, Lindner M, Kohlmüller D, et al (2003), "Expanded newborn screening for inborn errors of metabolism by electrospray 88 ionization-tandem mass spectrometry: results, outcome, and implications, " Pediatrics, vol 111, p 1399–1406, 2003 [27] Yorifuji T, Kawai M, Muroi J, et al (2002), "Unexpectedly high prevalence of the mild form of propionic acidemia in Japan: presence of a common mutation and possible clinical implications," Hum Genet, vol 111, pp 161-165, 2002 [28] Ravn K, Chloupkova M, Christensen E, et al (2000), "High incidence of propionic acidemia in Greenland is due to a prevalent mutation, 1540insCCC, in the gene for the beta-subunit of propionyl CoA carboxylase, " Am J Hum Genet, 67, vol 67, p 203–206, 2000 [29] Thompson GN, Walter JH, Bresson J-L, et al (1990), "Sources of propionate in inborn errors of propionate metabolism," MeMetabolism, vol 39, p 1133, 1990 [30] Shchelochkov OA, Carrillo N, Venditti C (2012), "Propionic Acidemia," GeneReviews, 2012 [31] Kogl F and Tonis B (1936),, " Uber das Bios-Problem Darstellung und Krystallisiertem biotin aus Eigelb, " Physiol Chem, vol 242, p 43., 1936 [32] Vigneaud V, Hoffmann K, Melville DB (1942), "On the structure of biotin," J Am Chem Soc, vol 64, p 188., 1942 [33] Browner MF, Taroni F, Sztul E, et al (1989), " Sequence analysis, biogenesis, and mitochondrial import of the α-subunit of rat liver propionyl-CoAcarboxylase, " J Biol Chem, vol 264, p 12680, 1989 [34] Sydenstricker VP, Singal SA, Briggs AP, et al (1942), " Preliminary observations on “egg white injury” in man and its cure with a biotin concentrate, " Science, vol 95, p 1976, 1942 [35] Tahara T, Kraus JP, Rosenberg LE (1990), " An unusual insertion/deletion in the gene encoding the β-subunit of propionylCoAcarboxylase is a frequent mutation in caucasian propionic 89 acidemia," Proc Natl Acad Sci USA, vol 87, p 1372, 1990 [36] Richard E, Desviat LR, Perez-Cerda C, et al (1997), "Three novel splice mutations in the PCCA gene causing identical exon skipping in propionic acidemia patients, " Hum Genet, 101, p 93, 1997 [37] Campeau E, Dupuis L, Leclere D, et al (1999), " Detection of a normally rare transcript in propionic acidemia patients with mRNA destabilizing mutations in the PCCA gene," Hum Mol Genet, vol 8, p 107, 1999 [38] Gravel RA, Akerman BR, Lamhonwah A-M, et al (1994), " Mutations participating in interallelic complementation in propionic acidemia,," Am J Hum Genet, vol 55, p 51, 1994 [39] Grünert SC, Müllerleile S, de Silva L, et al (2012), "Propionic acidemia: neonatal versus selective metabolic screening, ," J Inherit Metab Dis, 35,41-9, vol 35, pp 41-9., 2012 [40] Kölker S, Cazorla AG, Valayannopoulos V, et al (2015), " The phenotypic spectrum of organic acidurias and urea cycle disorders Part 1: the initial presentation," J Inherit Metab Dis, vol 38, pp 1155-1156, 2015 [41] Dionisi-Vici C, Deodato F, Röschinger W, et al (2006), " 'Classical' organic acidurias, propionic aciduria, methylmalonic aciduria and isovaleric aciduria: long-term outcome and effects of expanded newborn screening using tandem mass spectrometry, " J Inherit Metab Dis, 2006 [42] Touati G, Valayannopoulos V, Mention K, et al (2006), J Inherit Metab Dis, vol 29, p 29., 2006 [43] Rafique M (2014),, " Emerging trends in management of propionic acidemia," Arq Bras Endocrinol Metabol, vol 58, pp 237-242., 2014 [44] De Baulny HO, Benoist JF, Rigal O, et al (2005), "Methylmalonic and propionic acidaemias: management InheritMetab Dis, vol 28, pp 415-23, 2005 and outcome.," J 90 [45] Pena L and Burton BK (2012), "Survey of health status and complications among propionic acidemia patients, " Am J Med Genet A, vol 158a, pp 1641-1646, 2012 [46] Karimzadeh P, Jafari N, Ahmad Abadi F, et al (2014) , " Propionic acidemia: diagnosis and neuroimaging findings of this neurometabolic disorder, " Iran J Child Neurol,, vol 8, pp 58-61 , 2014 [47] Haberlandt E, Canestrini C, Brunner-Krainz M, et al (2005) , " Epilepsy in patients with propionic acidemia," Neuropediatrics, vol 40, pp 120-125., 2009 [48] Nizon M, Ottolenghi C, Valayannopoulos V, et al (2013), "Long-term neurological outcome of a cohort of 80 patients with classical organic acidurias, ," Orphanet J Rare Dis, vol 8, p 148., 2013 [49] Martinez Alvarez L, Jameson E, Parry NR, et al (2016), " Optic neuropathy in methylmalonic acidemia and propionic acidemia," Br J Ophthalmol, vol 100, pp 98-104., 2016 [50] Baumgartner D, Scholl-Bürgi S, Sass JO, et al (2007), " Prolonged QTc intervals and decreased left ventricular contractility in patients with propionic acidemia," J Pediatr, vol 150, pp 192-7., 2007 [51] Villani GR, Gallo G, Scolamiero E, at all (2016), " Classical organic acidurias: diagnosis and pathogenesis, " Clin Exp Med, vol 16, pp 0435-440, 2016 [52] Joyce LK Betty JP (2009), "Cẩm nang thăng dịch, điện giải toan kiềm, " Nhà xuất Y học., 2009 [53] Bộ Y tế (2016), , Hướng dẫn chẩn đoán điều trị số bệnh thường gặp trẻ em, Nhà xuất y hoc., 2016, p 40 [54] Millington DS, Norwood DL, Kodo N, et al (1989), "Application of fast atom bombardment with tandem mass spectrometry and liquid chromatography/mass spectrometry to the analysis of acylcarnitines in human urine, blood, and tissue,.," Anal Biochem, vol 180, p 3319, 1989 91 [55] Chace DH, Millington DS, Terada N, et al (1993), "Rapid diagnosis of phenylketonuria by quantitative analysis for phenylalanine and tyrosine in neonatal blood spots by tandem mass spectrometry, " Clin Chem, vol 39, p 6671., 1993 [56] Rashed MS, Ozand PT, Bucknall MP, et al (1995), "Diagnosis of inborn errors of metabolism from blood spots by acylcarnitines and amino acids profiling using automated electrospray tandem mass spectrometryRashed," Pediatr Res, vol 38, pp 324-331., 1995 [57] Gohlke RS (1959), "Time-of-Flight Mass Spectrometry and GasLiquid Partition Chromatography, " Analytical Chemistry, vol 31, p 535, 1959 [58] Donald HC, James CD, Brenda LM, et al (2001), Electrospray Tandem Mass Spectrometry for Analysis of Acylcarnitines in Dried Postmortem Blood Specimens Collected at Autopsy from Infants with Unexplained Cause of Death, " Electrospray Tandem Mass Spectrometry for Analysis of Acylcarnitines in Dried Postmortem Blood Specimens Collected at Autopsy from Infants with Unexplained Cause of Death," Clinical Chemistry, vol 47(7), p 1166– [59] Hoàng Hạnh Phúc, Nguyễn Thanh Liêm, Nguyễn Thu Nhạn, et al (2008), , " Chẩn đốn bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh kỹ thuật sắc ký khí khối phổ, " Tạp chí nghiên cứu y học, Vols 633-67, p 4, 2008 [60] Lehnert W, Sperl W, Suormala T, Baumgartner ER (1994), " Propionic acidaemia: clinical, biochemical and therapeutic aspects Experience in 30 patients, " Eur J Pediat, vol 153, pp 68-80., 1994 [61] MR Baumgartner, Friederike Horster, Carlo Dionisi-Vici, et al et al(2014), "Proposed guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic and propionic acidemia," Orphanet Journal of Rare 92 Diseases, vol 9, p 130 [62] F Charbit-Henrion1 , F Lacaille2 (2015), " Early and Late Complications After Liver Transplantation for Propionic Acidemia in Children: A Two Centers Study, " American Journal of Transplantation , vol 15, p 786–791 , 2015 [63] MR Baumgartner, et al , " Proposed guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic and propionic acidemia," Orphanet Journal of Rare Diseases, vol 9, p 130, 2014 [64] Nguyễn Công Khanh (2004), Huyết học lâm sàng nhi khoaa., Nhà xuất y học., 2004 [65] Laemmle A, Balmer C, Doell C, et al (2014), " Propionic acidemia in a previously healthy adolescent with acute onset of dilated cardiomyopathy," Eur J Pediatr, vol 173, p 971–974, 2014 [66] C Pérez-Cerdá, B Merino et al (2000), "Potential relationship between genotype and clinical, " European Journal of Human Genetics , 8, p 187–194, 2000 [67] Lam C, Desviat LR, Pérez-Cerdá C, et al, (2011), "45-Year-old female with propionic acidemia, renal failure, and premature ovarian failure; late complications of propionic acidemia, " Mol Genet Metab, ;103:338–40., vol 103, p 338–340., 2011 [68] F Charbit-Henrion1 , F Lacaille (2015), , "Early and Late Complications After Liver Transplantation for Propionic Acidemia in Children: A Two Centers Study," American Journal of Transplantation , vol 15, p 786–791, 2015 [69] Ozand P, Rashed MS, Gascon GG (1994), "Unusual presentations of propionic acidemia," Brain Dev, vol 16, p 46–57., 1994 [70] A L B B e a ( Lee TMTandem MS, Addonizio LJ, Barshop BA (2009), "Unusual presentation of propionic acidaemia as isolated cardiomyopathy J Inherit Metab Dis, 32, Suppl 1:S97–101." [71] A E Garrod (1923), Inborn Errors of Metabolism, Lancet, 1923 93 [72] [10] Archibald E Garrod, Inborn Errors of Metabolism, Lancet, 1923 [73] Scriver C.R, Beaudet A.L, & Sly W.S (2001), The metabolic and molecular bases of inherited diseases, McGraw-Hill.l, 2001 [74] Blau N, Duran M, Blaskovics M.E & Gibson, K M, et al (2012), Physician’s Guide to the Laboratory Diagnosis of Metabolic Disease, Springer Science and & Business Media., 2012 94 Phụ lục 1: BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I.PHẦN HÀNH CHÍNH Họ tên: .nam/nữ Ngày sinh: , Họ tên mẹ: Họ tên bố: ………………… Địa chỉ: Ngày vào viện:ngày viện……………………… Mã số bệnh án: II PHẦN CHUYÊN MÔN Lý vào viện: - Vào viện ngày thứ: bệnh - Lần thứ vào viên Chẩn đoán tuyến Tiền sử - Mẹ mắc bệnh mang thai  - Trẻ đủ tháng - Trẻ non tháng - Đẻ thường  - Đẻ can thiệp 95 - Cân nặng lúc sinh -Tiền sử gia đình có anh/chị mắc bệnh - Ngạt Phả hện: Dấu hiệu lâm sàng vào viện - Tuổi - Cân nặng vào viện - Nhiệt độ: - Mạch  Dấu hiệu thần kinh   Dấu hiệu da - niêm mạc   Dấu hiệu tim mạch  Dấu hiệu hơ hấp  Dấu hiệu tiêu hóa  Dấu hiệu khác  Bệnh kèm theo 96 Dấu hiệu cận lâm sàng 5.1 Xét nghiệm thường qui  Xét nghiệm khí máu, sinh hóa máu Chỉ số Ph Lactat HCO3-mmol/l BE LDH U/I CKU/I Glucosemmol/l Lần Uremmol/l Creatinin µmol/l SGOT SGPT PT CRP NH3 Na K CL Ca NST Xét nghiêm nước tiểu Ph Ceton niệu RV 97 Công thức máu RV SL Bạch cầu(G/L) SL Hồng cầu(T/L) Hg(g/l) Hematocrit(%) SL Tiểu cầu(G/L) 5.2 Xét nghiệm hình ảnh Siêu âm thóp Siêu âm tim Điện não đồ CT sọ não MRI sọ não  XQ tim phổi 5.3 Xét nghiệm Tandem MS GC/MS ST Loại rối loạn chuyển Phân tích máu Phân tích nước tiểu T hóa Tandem MS GC/MS … Chẩnđoán xác định: -thời gian chẩn đoán PPA: Điều trị: 98 ……………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………… Diễn biến bệnh: lần vào viện sau Ngày vào viện Ngày viện Chẩn đoán Tử vong 10 Di chứng: Ngày …….tháng…….năm 2018 Người lấy số liệu 99 Phụ lục 2: PHẢ HỆ CỦA BỆNH NHÂN CĨ TIỀN SỬ GIA ĐÌNH ... truyền 10 1.6 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng .11 1.6.1 Các dấu hiệu lâm sàng gợi ý 11 1.6.2 Đặc điểm lâm sàng .12 1.6.3 Đặc điểm cận lâm sàng 17 1.7 Chẩn... NGHIÊN CỨU 41 3.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng 41 3.1.1 Đặc điểm nhóm nghiên cứu 41 3.1.2 Tiền sử sản khoa gia đình 44 3.1.3 Lâm sàng 45 3.1.4 Cận lâm sàng. .. truyền .10 1.5 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng .10 1.5.1 Các dấu hiệu lâm sàng gợi ý 11 1.5.2 Đặc điểm lâm sàng .11 1.5.3 Đặc điểm cận lâm sàng 16 1.6 Chẩn