VIÊM GAN CMV Ở TRẺ EM

Cách thức lây truyền của CMV chủ yếu từ mẹ sang con qua nhau thai, quadịch âm đạo, sữa mẹ và các tiếp xúc thân mật, qua phân, nước tiểu Viêm gan VG CMV biểu hiện vàng da khá sớm sau sinh

ĐẶ T VẤN ĐỀ

Nhiễm Cytomegalovirus (CMV) là một tình trạng nhiễm trùng khá phổbiến với biểu hiện lâm sàng thay đổi tùy theo tuổi, đường lây truyền và tìnhtrạng miễn dịch của người bị nhiễm Nhiễm CMV ở trẻ sơ sinh và trẻ nhũ nhi

có thể gây tổn thương đa cơ quan đặc biệt là gan

CMV lây nhiễm và có mặt ở khắp nơi trên thế giới không phân biệt chủngtộc và điều kiện sống Ở Hoa Kỳ có khoảng 50% đến 80% người trưởng thànhtừng bị phơi nhiễm với loại virut này (khoảng 40% trên toàn thế giới

Cách thức lây truyền của CMV chủ yếu từ mẹ sang con qua nhau thai, quadịch âm đạo, sữa mẹ và các tiếp xúc thân mật, qua phân, nước tiểu

Viêm gan (VG) CMV biểu hiện vàng da khá sớm sau sinh nhưng thườngvàng da mức độ nhẹ có lẽ làm thân nhân và cán bộ y tế nghĩ đên vàng da sinh

lý sơ sinh và áp dụng các biện pháp điều trị khác, chỉ sau một thời gian dàithấy vàng da không giảm mà tăng dần kèm theo một số biểu hiện lâm sàngkhác như phân bạc màu mới nghĩ tới bệnh lý gan Ngoài ra, biểu hiện VGCMV không ồ ạt Có thể do những lý do trên khiến bệnh nhân VG CMV đếnkhám và điều trị muộn

Trước đây, các nghiên cứu về CMV tập chung chủ yếu ở nhóm bệnh nhân(BN) có suy giảm miễn dịch (SGMD) mắc phải như: HIV, sau ghép tạng, saughép tủy xương, sau điều trị hóa chất

Hiện nay người ta thấy rằng CMV không chỉ gây bệnh ở nhóm BN SGMDmắc phải mà còn ở nhóm BN không SGMD

Ở nước ta chưa có nhiều nghiên cứu về viêm gan trẻ em nói chung và đặcbiệt viêm gan do CMV.

Những nghiên cứu về tổn thương gan do CMV còn hạn chế như: xétnghiệm tìm tác nhân viêm gan khá nhiều và đắt tiền, tuy nhiên không phải tất

cả các cơ sở y tế đều có thể thực hiện được và nếu làm đồng loạt các xétnghiệm này sẽ gây tốn kém không nhỏ cho bệnh nhân Cần dựa vào đặc điểmdịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng của VGSV cấp để định hướng chẩn đoán,

ưu tiên chọn lựa xét nghiệm và xử trí thích hợp

Trong phạm vi chuyên đề này, tôi xin trình bày về 2 nội dung chính:

1 Đại cương về CMV

2 Viêm gan do CMV

VIÊM GAN CMV (Cytomegalovirus hepatitis)

1 ĐẠI CƯƠNG VỀ CMV

1.1 Khái quát chung

CMV (Cytomegalovirus, từ tiếng Hy Lạp cyto -"tế bào", và-megalo-,

"lớn") là một virus thuộc nhóm Herpesviruses [6] CMV thuộc về phân họBetaherpesvirinae của Herpesviridae, bao gồm cả Roseolovirus Đây là tácnhân có thể gây nhiều bệnh, gặp ở nhiều nhóm tuổi, từ những bất thường bẩmsinh đến các rối loạn bệnh lý, đặc biệt ở người suy giảm miễn dịch

CMV lây nhiễm và có mặt ở khắp nơi trên thế giới không phân biệtchủng tộc và điều kiện sống Ở Hoa Kỳ có khoảng 50% đến 80% ngườitrưởng thành từng bị phơi nhiễm với loại virut này (khoảng 40% trên toàn thếgiới) [3]

Tuy nhiên, mức độ phơi nhiễm cụ thể lại tùy thuộc vào lứa tuổi: Ở trẻ

sơ sinh có khoảng 1% bị phơi nhiễm và 58,9% từ 6 tuổi trở lên bị nhiễmCMV, trong khi có đến 90,8% những người có độ tuổi 80 trở lên đã từng bịphơi nhiễm với CMV [5]

Người ta cũng nhận thấy ở các nước có nền kinh tế càng kém phát triểnmức độ phơi nhiễm với loại virut CMV càng cao [1]

1.2 Khả năng gây bệnh

1.2.1 Nhiễm CMV ở người lớn và trẻ em lớn

Nhiễm CMV gây ra Hội chứng tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng.Thời gian ủ bệnh 20 - 60 ngày, xuất hiện triệu chứng bệnh sau 2 - 6 tuần vớicác triệu chứng: sốt kéo dài, đôi khi lạnh run, suy yếu, khó chịu; đau cơ, lách

to, viêm họng xuất tiết và viêm hạch ở cổ; bất thường chức năng gan và bệnh

lý lympho bào

Bệnh thường nhẹ, hầu hết bệnh nhân hồi phục không di chứng nhưngviêm gan cận lâm sàng lại thường gặp Rất hiếm khi nhiễm CMV đưa đến tửvong, trừ các trường hợp bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch Đặc biệt, ở bệnhnhân được ghép thận, ghép tủy có sử dụng thuốc ức chế miễn dịch để lại biếnchứng viêm phổi mô kẽ với tỷ lệ cao [4]

1.2.2 Nhiễm CMV chu sinh

Trẻ sơ sinh có thể bị nhiễm CMV trong lúc sinh khi ngang qua âm đạo,nhiễm sau sinh khi bú sữa mẹ hay do tiếp xúc với các dịch tiết khác của mẹ

40 - 60% trẻ sơ sinh bú mẹ hơn một tháng mà mẹ có huyết thanh dương tínhvới CMV sẽ bị lây nhiễm [5] Đa số các trẻ này đều không có triệu chứng,một số trẻ có thể có triệu chứng viêm phổi kẽ kéo dài Một số triệu chứngkhác hay gặp như cân nặng lúc sinh thấp, viêm hạch, nổi mẩn, viêm gan, tếbào lympho tăng và thiếu máu [4]

CMV có khả năng được thải không liên tục từ hầu họng và nước tiểutrong nhiều tháng, thậm chí nhiều năm

đầu nhỏ, nhu mô não bị vôi hóa, chậm phát triển trong tử cung(30-50%), thoát

vị bẹn và viêm võng mạc ít thấy hơn [2],[3]

2 VIÊM GAN DO VIRUS CMV (Cytomegalovirus hepatitis)

Viêm gan do virus CMV được xác định khi có nồng độ bilirubin và / hoặc các men gan tăng cao cùng với phát hiện có CMV mà không tìm thấy sự phối hợp với các nguyên nhân hoặc tác nhân khác gây viêm gan CMV có thể phát hiện thông qua nuôi cấy, làm mô bệnh học, hóa mô miễn dịch hoặc lai tại chỗ Phản ứng PCR phát hiện CMV dùng để chẩn đoán dường như chưa thỏa đáng, vì kết quả dương tính có thể phản ánh tình trạng xuất hiện virus thoáng qua Ca bệnh đầu tiên viêm gan do virus CMV liên quan đến một trẻ em bị viêm kết mạc và màng mạch nho, gan lách to và có sự calci hóa ở não.

Viêm gan thường thấy trên các bệnh nhân nhiễm trùng CMV tiên phát vàbệnh bạch cầu đơn nhân Nồng độ các enzyme tế bào gan có thể tăng nhẹ vàthoáng qua, trong một trường hợp hiếm có thể gặp vàng da Tiên lượng bệnhnhân viêm gan do virus CMV trên các cá nhân suy giảm miễn dịch chưa rõràng, nhưng tử vong đã được báo cáo Xét nghiệm về mô học điển hình chothấy sự thâm nhiễm các tế bào đơn nhân ở vùng tĩnh mạch cửa nhưng cũng cóthể có quá trình viêm sinh u hạt

2.1 Dịch tễ học

Viêm gan CMV hầu hết xảy ra ở trẻ dưới 1 tuổi

Nam gặp nhiều hơn nữ

Tiền căn mẹ nhiễm bệnh

Thường gặp ở con thứ nhất [7]

2.2 Triệu chứng lâm sàng

- Triệu chứng lâm sàng trong giai đoạn khởi phát thường ít và không đặchiệu có thể có:

+ Chán ăn, miệt mỏi

+ Viêm họng, viêm long đường hô hấp

- Giai đoạn toàn phát

+ Vàng da: là đặc điểm lâm sàng thường gặp nhất, biểu hiện vàng dakhá sớm sau sinh, nhưng thường vàng da ở mức độ nhẹ làm cho cha mẹ bệnhnhân và nhân viên y tế nghĩ nhiều đến vàng da sinh lý ở trẻ sơ sinh và áp dụngcác biện pháp điều trị khác, chỉ sau một thời gian dài, thường dưới 30 ngày,vàng da không giảm mà tăng dần kèm theo một số biểu hiện lâm sàng khác(phân bạc màu) mới nghĩ đến bệnh lý gan Đây cũng là một điểm khác biệt sovới các viêm gan siêu vi khác có thời gian vàng da trung bình là 7 ngày [7],[8]

+ Đại tiện phân bạc màu: Chiếm tỷ lệ là 45% bệnh nhân viêm ganCMV, [7] điều này chứng tỏ cóhiện tượng tắc mật đối với viêm gan CMV đãđược NIHmô tả, tắc mật ở đây có thể là do viêm đường mật bào thai[9].

+ Tiểu vàng

+ Dấu hiệu gan to là 60%[8][10] Tính chất gan to trong CMV thường

có mật độ chắc và to dần Đây có thể là do phản ứng của hệ thống võng nội

mô từ trong bào thai mà CMV có tính hướng đến các cơ quan đặc biệt là gan

+ Lách to trong viêm gan CMV thường to dần và kéo dài trong nhiềutháng nhiều năm Đây cũng là một trong những điểm quan trọng giúp phânbiệt với chẩn đoán các viêm gan siêu vi khác vì ít khi có lách to dần và kéodài Các triệu chứng phân bạc màu, gan to, lách to gặp nhiều hơn và tồn tạilâu hơn trong VG CMV phản ánh tính chất kéo dài của CMV

- Ở trẻ sơ sinh, trẻ nhỏ nếu trường hợp nặng đôi khi có thể có: suy dinh dưỡngbào thai, chậm lớn

2.3 Cận lâm sàng

2.3.1 Các xét nghiệm thông thường có thể thấy:

+ Các men gan thường tăng nhẹ gấp 2,5- 4 lần so vơí bình thường và ítkhi vượt quá 300 U/l AST, ALT tăng không cao và giảm châm Tỷ lệ Deritis(AST/ALT >1,5) đây cũng là một điểm khác biệt giữa viêm gan do CMV vớicác viêm gan siêu vi khác có tỷ lệ Deritis <1

+ Bilirubin tăng nhẹ hoặc trung bình ở trẻ nhỏ Theo Dusheiko mức độtăng Birirubine có tương ứng với độ nặng của bệnh và giá trị tiên lượng

+ 32,5% có triệu chứng thiếu máu

+ 5% có tiểu cầu giảm

+ Bạch cầu bình thường hoặc giảm nhẹ, trong đó dòng Mono tăng cao;

2.3.2 Các xét nghiệm đặc hiệu

- Xét nghiệm kháng thể

Có hai loại kháng thể CMV được sản xuất để đáp ứng với nhiễm CMV

là IgM và IgG Kháng thể IgM được sản xuất đầu tiên bởi cơ thể để đáp ứngvới nhiễm CMV, tuy nhiên sau vài tháng, kháng thể có thể giảm tới mức dướingưỡng phát hiện

Khi nhiễm CMV, kháng thể IgG tồn tại trong máu của bệnh nhân suốtđời nên xét nghiệm này chỉ có thể phát hiện đã nhiễm CMV gần đây hoặctrước đó

Nếu chỉ dựa vào xét nghiệm phát hiện kháng thể đặc hiệu CMV tronghuyết thanh sẽ không đủ đặc hiệu để kết luận người bệnh có mang CMV ởthời điểm hiện tại hay không [3]

- Xét nghiệm nuôi cấy virus

Nuôi cấy virus là phương pháp truyền thống phát hiện virus, tuy nhiênviệc nuôi cấy virus đến nay vẫn là một kỹ thuật khó, không phải phòng thínghiệm nào cũng có khả năng thực hiện Đặc biệt với các phòng xét nghiệmchuẩn đoán, việc nuôi cấy virus là không khả thi [3]

- Xét nghiệm sinh học phân tử

Xét nghiệm sinh học phân tử phát hiện sự hiện diện trình tự gen đặctrưng của CMV Với sự phát triển của sinh học phân tử, chưa bao giờ việcphát hiện các virus gây bệnh lại trở lên dễ dàng như hiện nay Đặc biệt, với kỹthuật Realtime PCR chỉ với 3 bước đơn giản: (1) Tách chiết DNA từ mẫubệnh phẩm (huyết tương, máu toàn phần); (2) Khuếch đại trình tự đặc trưngcủa CMV với các bộ kit đã thương mại và đạt tiêu chuẩn CE-IVD; (3) Phântích kết quả bằng phần mềm kết nối máy tính

Xét nghiệm sinh học phân tử cho biết chính xác việc hiện diện củaCMV DNA trong mẫu Kỹ thuật này không chỉ đạt độ nhạy, độ đặc hiệu cao

mà còn định lượng chính xác được tải lượng virus trong huyết tương nên có ýnghĩa trong chẩn đoán và theo dõi bệnh

- Xét nghiệm về mô học điển hình cho thấy sự thâm nhiễm các tế bào đơn

nhân ở vùng tĩnh mạch cửa nhưng cũng có thể có quá trình viêm sinh u hạt

2.4 Chẩn đoán

* Chẩn đoán ban đầu cho những tuyến y tế cơ sở

Ở những tuyến y tế cơ sở chưa có điều kiện thực hiện đầy đủ các xétnghiệm huyết thanh chẩn đoán nguyên nhân của viêm gan siêu vi, chẩn đoán

có thể dựa trên đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng theo đề xuất của Đỗ ThịNgọc Diệp, Hoàng Trọng Kim [7]

Bảng 2: Bảng tóm tắt các triệu chứng gợi ý chần đoán sớm và theo dõi bệnh

nhân viêm gan do CMV[8]

1.Tuổi <12 tháng

2 Mẹ có IgG CMV dương và/hoặc IgM dương

3 Tiền căn bú mẹ

4.Vàng da sớm trong giai đoạn sơ sinh

5 Vàng da kéo dài > 2 tuần

Hầu hết các bệnh nhân bị nhiễm CMV gan có kết quả thuận lợi

Lựa chọn tốt nhất cho điều trị và dự phòng bệnh do CMV vẫn làganciclovir và valganciclovir Các lựa chọn khác được liệt kê dưới đây nhưlựa chọn “second-line” (foscarnet hoặc cidofovir) hoặc sử dụng dạng “off-label” (leflunomide) Không có sự thống nhất vào lúc này để dự phòng hayđiều trị ưu tiên trước là tiếp cận tốt nhất trong dự phòng nhiễm CMV trên cácbệnh nhân là người ghép tạng đặc

Tỷ lệ mắc bệnh do CMV giảm đi đáng kể trên những người ghép tạngđặc kể từ khi có sự phát triển của các liệu pháp thuốc chống virus đặc hiệu

Để bảo vệ lâu dài chống lại bệnh CMV, bệnh nhân cần phải phát triển mộtđáp ứng miễn dịch chống CMV đặc hiệu.[11]

Điều trị bằng Ganciclovir

 Đây là thuốc lựa chọn để điều trị bệnh lý do CMV đường tĩnh mạchGanciclovir, dù valganciclovir có thể dùng điều trị CMV trên một số calựa chọn lọc;

 Ganciclovir là một đồng phân nucleoside có thể ức chế tổng hợp DNAcùng một phương cách như Acyclovir Điểm khác biệt chính là CMVkhông chứa một thymidine kinase;

 Protein UL97 phosphorylates hóa ganciclovir với ganciclovirmonophosphate Một trong những cơ chế kháng Ganciclovir là một sựthay đổi trên UL97 Đột biến tại codon 460 và 520 và các đột biến hoặcmất đoạn khoảng codons 590-596 trên UL97 gây ra hầu hếtkhángGanciclovir, dù các cơ chế kháng khác đã được trình bày;

 Ganciclovir có hoạt tính chống lại CMV, HSV, VZV, HHV-6, HHV-7,HHV-8 Tuy nhiên, một loại đồng phân nucleoside khác (nhưFamciclovir, Penciclovir, Acyclovir) có ưu thế trong sử dụng điều trị

VZV và nhiễm trùng Herpes simplex;

 Tác dụng phụ quan trọng nhất của Ganciclovir gồm có sốt, phát ban vàtiêu chảy và xuất huyết (giảm bạch cầu, thiếu máu và giảm tiểu cầu).Giảm bạch cầu được quản lý thông qua giảm liều và/ hoặc thêm cácyếu tố phát triển (như granulocyte colony-stimulating factor [G-CSF],granulocyte-macrophage colony-stimulating factor [GM-CSF]);

 Dùng Ganciclovir đường uống có nồng độ trong huyết thanh thấp hơngấp 5-10 lần dùng tĩnh mạch Ganciclovir Valganciclovirhydrochloride, một phiên bản đường uống của (L-valyl ester)

Ganciclovir, đã được chấp nhận dùng điều trị viêm võng mạc mắt doCMV trên các bệnh nhân nhiễm HIV;

 Một thử nghiệm ngẫu nhiên trên các bệnh nhân viêm võng mạc doCMV cho thấy dùng Valganciclovir đường uống có hiệu qủa tươngđương dùng Ganciclovir đường tĩnh mạch khi dùng chúng như liệupháp điều trị ưu tiên Mặc dù không có thử nghiệm so sánh vớivalganciclovir đường uống như một liệu pháp duy trì, song các nghiêncứu về dược động học cho thấy Valganciclovir có hiệu quả như làGanciclovir đường tĩnh mạch;

 Trong điều trị viêm phổi do CMV, Ganciclovir được chỉ định cùng vớiCMV-specific immune globulin Tuy nhiên, người ta vẫn chưa biếtGanciclovir hỗ trợ về mặt miễn dịch như thế nào với immune globulin

Vì thế, nó dẫn đến hiệu quả tốt hơn trong điều trị viêm phổi do CMV;

 Thời gian trị liệu có khác nhau Một số thầy thuốc lâm sàng có chỉ địnhdùng Ganciclovir dài đến 2-4 tuần, lệ thuộc vào tình trạng lâm sàng củabệnh nhân Gần đây, các nàh điều tra đã nghiên cứu liệu trình dùngngắn hơn liệu pháp Ganciclovir đường tĩnh mạch trong điều trị nhiễmhoặc bệnh do CMV Nếu hiệu quả, điều này có thể giúp cải thiện chấtlượng sống cho bệnh nhân để giảm thời gian nằm viện;

 Cách sử dụng khác của Ganciclovir gồm điều trị thể bệnh tiêu hóa trêncác đối tượng ghép tạng có HIV (+) Ganciclovir cũng đã dùng điều trịviêm thực quản do CMV trên các quần thể bệnh nhân;

 Thuốc cũng được dùng điều trị tiêu chảy thứ phát sau viêm đại trànghoặc viêm ruột trên những bệnh nhân HIV (+) sau khi sinh thiết và xácđịnh bệnh CMV Vì khả năng tái phát bệnh CMV cao (50%), nên dùngthuốc duy trì nên được khuyên cho tất cả bệnh nhân;

 Ganciclovir cũng được sử dụng để điều trị bệnh lý thần kinh trungương do CMV, gồm cả viêm não và bệnh lý rễ thần kinh.

 Một nghiên cứu phân tihcs tổng hợp (meta-analysis) chỉ ra hiệu lựctương đương giữa 900 mg valganciclovir và 450mg trong điều trị dựphòng nhiễm CMV trên các bệnh nhân ghép tạng, dù liều 900 mg mỗingày có liên quan tăng nguy cơ gấp 3 lần giảm bạch cầu và 2 lần tăngnguy cơ thải ghép tạng;

 Valganciclovir được dùng để điều trị các trường hợp CMV chọn lọc.Hầu hết kinh nghiệm coh thấy trên những người ghép tụy và thận vàbệnh nhân HIV/AIDS có viêm võng mạc do CMV đã được thiết lậpđiều trị;

 Thuốc cũng được dùng điều trị trước tiên hoặc phổ cập dự phòngCMV;

 Tỷ lệ lọc cầu thận (glomerular filtration rate_GFR) < 10 là một chốngchỉ định dùng Valganciclovir use

Dự phòng bằng Ganciclovir

 Một sử dụng thành công của Ganciclovir dùng để dự phòng và điều trịtrước đối với bệnh CMV trên các bệnh nhân ghép tạng Không có điềutrị dự phòng CMV, 30%-75% só người ghép tạng đã nhiễm CMV, 8%-30% phát triển thành bệnh CMV;