CƠ CHẾ BỆNH SINH của ĐAU tủy XƯƠNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HÀN VIẾT TRUNG CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA ĐA U TỦY XƯƠNG CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ========== HÀN VIẾT TRUNG CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA ĐA U TỦY XƯƠNG Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Văn Đô Cho đề tài: “Nnghiên cứu đặc điểm giá trị yếu tố tiên lượng tới kết số phác đồ điều trị đa u tủy xương từ 2015 – 2018" Chuyên nghành : Huyết học truyền máu Mã số : 62720151 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2018 MỤC LỤC B.C : Bạch cầu Cdk : Protein Cyclin Kinase Chuỗi κ : Chuỗi kappa Chuỗi λ : Chuỗi lamda CSTL : Cột sống thắt lưng DKK1 : dickkopf ĐUTX : Đa u tuỷ xương FLC : Free light chance: Chuỗi nhẹ tự FISH : Fluorescent insitu hybridization (Kỹ thuật lai huỳnh quang chỗ) Ig : Immunoglobulin (globulin miễn dịch) IgH : Immunoglobulin chuỗi nặng (globulin miễn dịch) IL : Interleukin β2M : β2 microglobulin HLA :Human leukocyte Antigen (Kháng nguyên bạch cầu người) LDH : Lactat Dehydrogenase ( men thuỷ phân acid lactic ) MGUS : Bệnh tăng đơn dòng gammaglobumin khơng điển hình NST : Nhiễm sắc thể Protein M : Protein mono colonial (Protein đơn dòng) SMM : Smoldering multiple myeloma (ĐUTX thể tiềm tàng) T.C : Tiểu cầu TLRs : Toll-like receptors – Thụ thể nhận dạng TNF : Turmor necrosis factor (yếu tố hoại tử u) WHO : Word health Orgnization (Tổ chức Y tế giới) ĐẶT VẤN ĐỀ Đa u tuỷ xương (ĐUTX, Kahler) bệnh lý tạo máu ác tính, đặc trưng tăng sinh tương bào ác tính dẫn tới tăng sản xuất paraprotein máu và/hoặc nước tiểu gây tổn thương quan khác [1],[2] Bệnh chiếm khoảng 10% bệnh lý ung thư hệ tạo máu nói riêng nguyên nhân gây tử vong khoảng 2% bệnh lý ung thư nói chung [3] Bệnh học bệnh ĐUTX trình phức tạp dẫn đến nhân lên tế bào ác tính có nguồn gốc từ tủy xương Những nghiên cứu đường bước làm sáng tỏ, giả thuyết nhiều nghiên cứu ủng hộ ĐUTX phát triển từ bệnh tăng đơn dòng gammaglobumin khơng điển hình (MGUS) Bệnh MGUS gặp khoảng 3% quần thể người 50 tuổi, 1% bệnh nhân MGUS tiến triển thành ĐUTX năm [4],[5] Cùng với phát triển khoa học kỹ thuật đặc biệt kỹ thuật huyết học chuyên sâu, di truyền phân tử, gen… nhiều kỹ thuật triển khai nhằm mục đích tìm nguyên nhân gây bệnh, chế bệnh sinh giúp nhà nghiên cứu tìm chế tác động thuốc biện pháp can thiệp, sở lựa chọn phương pháp điều trị tối ưu cho người bệnh Những nghiên cứu sau cập nhật, bổ xung kiến thức giúp tìm đầy đủ chế bệnh sinh bệnh nguyên, góp phần đáng kể việc phát triển biện pháp điều trị mới, nâng cao tỷ lệ đáp ứng điều trị, thời gian sống thêm cải thiện chất lượng sống người bệnh Vì lý làm sơ sở cho luận án tiến sỹ “Nnghiên cứu đặc điểm giá trị yếu tố tiên lượng tới kết số phác đồ điều trị đa u tủy xương từ 2015 – 2018" tiến hành viết chuyên đề “Cơ chế bệnh sinh Đa u tủy xương” với nội dung sau: Cơ chế bệnh nguyên Đa u tủy xương Bệnh sinh Đa u tủy xương Tổng quan Bệnh học bệnh ĐUTX trình phức tạp dẫn đến nhân lên tế bào ác tính có nguồn gốc từ tủy xương Bệnh học bệnh ĐUTX trình phức tạp dẫn đến nhân lên tế bào ác tính có nguồn gốc từ tủy xương Những nghiên cứu đường bước làm sáng tỏ, giả thuyết nhiều nghiên cứu ủng hộ ĐUTX phát triển từ bệnh tăng đơn dòng gammaglobumin khơng điển hình (MGUS) Bệnh MGUS gặp khoảng 3% người 50 tuổi, 1% bệnh nhân MGUS tiến triển thành ĐUTX năm[4],[5] Khi bệnh tăng globumin đơn dòng tiến triển tổn thương quan đích như: suy thận, thiếu máu, tổn thương xương hay tăng calci, bệnh chẩn đoán ĐUTX[1], số trường hợp triệu trứng điển hình, số trường hợp triệu chứng tổn thương quan đích khơng điển hình gọi ĐUTX thể tiềm tàng (SMM)[6] Nguồn gốc tế bào ĐUTX: nhóm tế bào ung thư dòng tương bào xuất phát từ tế bào B tủy xương, tương bào dạng tế bào trưởng thành lympho dòng B Tế bào lympho B có nguồn gốc từ tế bào gốc vạn tuỷ xương trải qua giai đoạn biệt hoá từ tiền lympho B, lympho B chín, lympho B trưởng thành cuối biệt hố thành tương bào có khả sản xuất globulin miễn dịch (các Ig) tế bào bị tổn thương vùng biến đổi gen sản xuất immunoglobumin (Ig), đóng vai trò trung tâm điều chuyển gen sản xuất immunoglobumin[4] Bình thường tế bào lympho B chịu trách nhiệm sinh kháng thể dịch thể để bảo vệ thể Khi hoạt hoá, tế bào tổng hợp kháng thể đặc hiệu Cấu trúc chung kháng thể gồm chuỗi polypeptit Trong có hai chuỗi nặng hai chuỗi nhẹ Kháng thể globulin miễn dịch, ký hiệu Ig Người ta thấy có loại globulin miễn dịch IgM, IgA, IgE, IgG, IgD Mỗi loại có chuỗi nặng khác nhau, có hai loại chuỗi nhẹ chung cho loại globulin chuỗi nhẹ λ (lambda) chuỗi nhẹ κ (kappa)[1],[2],[6] Q trình tăng sinh biệt hố thành tương bào lympho B kích thích kháng nguyên Sau vài tuần vài tháng tế bào chết theo chương trình Tế bào ung thư (dòng plasmo) bệnh ĐUTX tế bào biệt hố, tế bào có chứa thụ thể (receptors) với IL-6, kết hợp với IL-6 tạo thành yếu tố thuận lợi cho phát triển làm kéo dài đời sống tế bào ung thư [7],[8] Tổng hợp yếu tố khác vi môi trường tủy xương, hệ thống Cytokines yếu tố tăng trưởng kích khích tế bào plasmo tăng sinh giảm chết theo chương trình, tăng sinh ác tính tương bào tuỷ xương gây lấn át dòng tế bào sinh máu bình thường, phá huỷ tổ chức tủy xương gây nên biến chứng bệnh[7],[9] ĐUTX bệnh lý tế bào lympho B bất thường tạo khối lượng lớn tế bào tương bào Các tương bào ác tính tiết globulin miễn dịch đầy đủ, tăng tiết loại chuỗi nhẹ gọi bệnh chuỗi nhẹ Do người ta chia ĐUTX IgG, IgA, IgM hay ĐUTX chuỗi nhẹ [1],[6] 1.1 Bệnh ĐUTX tiến triển qua trình (Hình 1) ● Bệnh MGUS – Nguyên nhân khởi phát chưa tìm rõ, Bệnh MGUS phát triển dựa bất thường nhiễm sắc thể sinh dòng tế bào Plasmo bất thường, kết dòng tế bào plasmo sản xuất globulin miễn dịch đơn dòng bất thường[4],[10],[11],[12],[13],[14] ● Sự tiến triển từ MGUS sang ĐUTX – Từ tế bào plasmo bất thường, thông qua bất thường di truyền phát sinh thay đổi vi môi trường tủy xương, dẫn đến tiến triển bệnh MGUS sang bệnh ĐUTX [10],[11],[12],[13],[14] Ở số bệnh nhân, giai đoạn khơng rõ ràng khơng có triệu chứng lâm sàng, bệnh tiến triển thành ĐUTX thể tiềm tàng (SMM) chẩn đốn, bệnh nhân chẩn đốn tiến triển từ bệnh MGUS sang ĐUTX, bệnh MGUS sản xuất immunoglobumin miễn dịch đơn dòng số lượng nhiều Một số lượng tế bào plasmo nhân tiến triển thành ĐUTX, bệnh nhân biểu triệu chứng lâm sàng tổn thương quan đích (tăng calci huyết, tổn thương xương, suy thận thiếu máu) trình liên quan đến nhân lên xâm lấn tế bào plasmo vào tủy xương quan khác tổn thương thứ phát thân thận ứ đọng chuỗi nhẹ tự do[1],[6] Hình 1: Giả thuyết bệnh học ĐUTX mơ tả hai q trình Modified from: Rajkumar SV.Prevention of progression in monoclonal gammopathy of undetermined significance Clin Cancer Res 2009; 15:5606 Copyright © 2009 American Academy for Cancer Research 1.2 Các yếu tố nguy 1.2.1 Bất thường nhiễm sắc thể Khi sử dụng kỹ thuật FISH, số nghiên cứu phát đột biến nhiễm sắc thể tế bào đa u tủy thấy tế bào B với CD19+ Nghiên cứu hình thái, di truyền chức tế bào B xác định tế bào B nhớ có kháng nguyên bề mặt CD19, CD27 khơng có CD38 [4],[11],[12],[14] Trong bệnh ĐUTX, bất thường di truyền chia thành hai nhóm: nhóm đa bội chiếm tỷ lệ 55 - 60% nhóm không đa bội chiếm tỷ lệ khoảng 40 - 45% Gần nửa bệnh nhân MGUS ĐUTX thuộc nhóm đa bội 10 có 48 - 75 nhiễm sắc thể xuất nhiều trisomie nhiễm sắc thể 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19, 21 [4],[11],[12],[14] Các bất thường di truyền khác 17p đột biến p53, đột biến RAS, chuyển đoạn MYC… có tần xuất tương đương hai nhóm đa bội khơng đa bội Trong bệnh ĐUTX, nhóm bất thường không đa bội chủ yếu đột biến gene mã hóa Ig Dạng đột biến hay gặp chuyển đoạn nhiễm sắc thể xảy vùng chuyển đổi Ig nhiễm sắc thể 14q32 [13],[15], [16],[17] Các bất thường di truyền khác đột biến K- N-RAS FGFR3 trường hợp có chuyển đoạn t(4;14), chuyển đoạn gene MYC, tượng bất hoạt p53 kiện xảy trình tiến triển bệnh gọi chuyển đoạn IgH thứ phát Các đột biến di truyền tham gia vào kiện hoạt hóa đường NF-κB bất hoạt đường RB tạo điều kiện thuận lợi cho xuất bệnh ĐUTX góp phần vào tiến triển MGUS/SMM sang ĐUTX[13],[15],[16],[17] Bất thường NST bệnh nhân ĐUTX cao (30-57%), phương pháp lai miễn dịch huỳnh quang chỗ FISH (fluorescence in situ hybridization) để phân tích đột biến gen nhiễm sắc thể cho thấy bất thường hay gặp bệnh nhân ĐUTX chuyển đoạn NST 14; NST 13 Chuyển đoạn (14;16) chuyển đoạn (14;20) gặp khoảng 15 % 25% bệnh nhân ĐUTX, chuyển đoạn liên quan đến yếu tố tiên lượng xấu đáp ứng hóa trị tái phát sớm bệnh nhân có chuyển đoạn này, kể bệnh nhân ghép tế bào gốc tự thân[13],[15],[16],[17] Mất đoạn NST 17 (17q13) gặp khoảng 10% bệnh nhân ĐUTX, đoạn liên quan đến khả sống thêm ngắn, tái phát sớm nhanh tiến triển đến xâm lấn thần kinh trung ương hay lơ xê mi cấp dòng plasmo 26 Nguyên nhân thứ hai dẫn đến suy thận tăng canxi máu Tăng canxi làm thay đổi hệ số lọc lắng đọng canxi, đồng thời làm giảm lượng máu đến thận dẫn đến trình suy thận tiến triển nhanh Ngoài ra, thuốc điều trị hỗ trợ điều trị ảnh hưởng đến thận thuốc kháng sinh, chống nấm amphotericin B Trong bệnh ĐUTX, suy thận hồi phục bệnh nhân đáp ứng tốt với liệu pháp điều trị, đặc biệt bệnh nhân ĐUTX chuỗi nhẹ [46],[47],[48],[49] 4.5 Thiếu máu Sự xâm lấn tế bào Plasmo tủy xương dẫn đến thiếu máu thay mơ bình thường khối u tương bào phá vỡ môi trường vi rút tủy xương, tủy xương bệnh nhân ĐUTX chứa lượng tế bào máu tế bào gốc thấp bình thường [50],[51] Sự giảm tế bào gốc sinh máu xuất phần thay đổi vi môi trường tủy xương, hậu việc xâm lấn tế bào plasmo tủy xương dẫn đến giảm sản xuất hồng cầu [40],[52] Thiếu máu gặp khoảng 73% bệnh nhân chẩn đoán khoảng 91% bệnh nhân suốt trình điều trị.Thiếu máu thứ phát suy thận làm giảm tổng hợp Erythropoietin, tăng sinh ác tính tế bào plasmo làm tăng tiết cytokin (IL-6; IL-I; TNF αβ) ức chế trình tạo máu [53] Điều trị hiệu bệnh khơi phục lại mơi trường tủy xương thơng thường đảo ngược tình trạng thiếu máu [53] 4.6 Xuất huyết Hiếm xảy ra, nguyên nhân giảm tiểu cầu, hậu việc xâm lấn tế bào plasmo tủy xương dẫn đến giảm sản xuất tiểu cầu, đồng thời gia tăng protein đơn dòng làm cho rối loạn hệ thống 27 đông cầm máu, rối loạn chức tiểu cầu dẫn đến tượng xuất huyết [54],[55],[56],[57] 4.7 Nhiễm trùng Bệnh nhân ĐUTX thường bị nhiễm khuẩn, đặc biệt nhiễm trùng đường hô hấp nhiễm zona [56],[57] Hai nguyên nhân giảm bạch cầu, hậu việc xâm lấn tế bào plasmo tủy xương dẫn đến giảm sản xuất bạch cầu, giảm khả đề kháng lại yếu tố nhiễm trùng tế bào ung thư tiết lượng lớn Ig khơng bình thường Những Ig khơng có hoạt tính kháng thể để bảo vệ thể, ngược lại chúng gây trở ngại cho việc tổng hợp kháng thể có ích, hậu giảm Ig bình thường dễ gây nhiễm trùng 4.8 Bệnh Amyloidosis bệnh lắng đọng chuỗi nhẹ Lắng đọng amyloidosis lắng đọng chuỗi nhẹ xảy quan tim, thận, tiêu hóa, phế quản phổi Các triệu chứng khác nguyên nhân gây tử vong thường gặp suy tim Chẩn đoán dựa kết giải phẫu bệnh xác nhận lắng đọng amyloid quan liên quan nghi ngờ bệnh nhân với triệu chứng lâm sàng phù nề, suy tim, amyloidosis chắn chẩn đoán cách xác nhận phát triển tế bào đơn dòng plasma thơng qua protein M và/hoặc mẫu nhuộm kháng nguyên bề mặt tế bào lắng đọng amyloid Hai bệnh phân biệt dựa vào phương pháp nhuộm đỏ congo, bệnh amyloidosis bắt màu bệnh lắng đọng chuỗi nhẹ khơng bắt màu đỏ congo[58],[59],[60] 28 Hình 4: Bệnh amyloidosis bệnh lắng đọng chuỗi (LCDD) Bệnh amyloidosis bệnh lắng đọng chuỗi nhẹ Light-chain deposition disease (LCDD) thường gặp bệnh nhân suy thận giai đoạn nặng cần chạy thận chu kỳ ( thông thường xuất protein Bence Jones chuỗi nhẹ tự số lượng lớn nước tiểu), hầu hết bệnh nhân amyloidosis bệnh lắng đọng chuỗi nhẹ có hội chứng thận hư với hạ natri máu nặng Hai bệnh có số đặc điểm tương tự điều chỉnh lên gen cyclin D1 chuyển đoạn nhiễm sắc thể t(11:14) Liệu pháp hóa trị liệu liều cao tiếp nối ghép tế bào gốc máu ngoại vi tự thân có hiệu hai bệnh Tuy nhiên, chúng khó khăn để chữa khỏi cần kiểm soát bệnh lâu dài.Trong năm gần đây, thuốc điều trị thay đổi tiên lượng điều trị bệnh từ liệu pháp điều trị triệu chứng tiến đến kiểm soát bệnh Amyloidosis bệnh lắng đọng chuỗi nhẹ tự gây suy nhiều quan Amyloid bao gồm chuỗi nhẹ immunoglobulin tiết từ tế bào plasmo ác tính.Tuy nhiên chế gây bệnh chưa biết [58],[59] 29 4.9.Tăng độ nhớt huyết tương Gặp 20-40% bệnh nhân ĐUTX, sản xuất protein đơn dòng bất thường tủy xương tích lũy huyết tươngdẫn đến protein máu tăng, có tới 120-130g/l Những bệnh nhân có tăng độ nhớt huyết tương có tỷ lệ gặp triệu chứng lâm sàng: sốt, đau đầu, ngủ gà, thiếu máu cục tim cao gấp lần nhóm chứng thơng thường [2],[40] 4.10 Bệnh trụ thận (Cast neropathy) Myeloma cast: Light microscopy Bệnh trụ thận (Cast neropathy) bệnh chuỗi nhẹ tự (free light chain, FLC), kappa lambda [61] Trong tình trạng bình thường, FLC lọc cầu thận tái hấp thu ống thận gần chế nhập nội bào (endocytosis) Tuy nhiên, khả tái hấp thu bị tải, FLC lắng đọng với protein Tamm-Horsfall, tạo trụ ống thận Lắng đọng chuỗi nhẹ cầu thận nguyên nhân quan trọng gây tổn thương thận cấp tính bệnh nhân ĐUTX Tổn thương bệnh lý bao gồm kết tủa chuỗi nhẹ tự lọc ống thận gây tắc nghẽn trình lọc thận Các chuỗi nhẹ tự gây độc trực tiếp với tế bào ống gần gây phát triển hội chứng Fanconi Bệnh nhân có khả chịu đựng thận thấp cho dù chuỗi nhẹ dạng κ hay 30 λ Do đó, tắc nghẽn lòng ống với độc tính trực tiếp lên ống thận chế chứng minh góp phần vào suy thận bệnh trụ thận Xét nghiệm tổng phân tích nước tiểu khơng phát thấy chuỗi tự do, bệnh nhân cần định lượng protein nước tiểu protei Bence John, điện di miễn dịch thành phần protein nước tiểu Chẩn đoán xác định sinh thiết thận phát bệnh lắng đọng chuỗi nhẹ κ hay λ cầu thận bình thường Mặc dù làm giảm lượng chuỗi nhẹ tự cách trao đổi huyết tương nhằm cải thiện lọc cầu thận mặt lý thuyết biện pháp hấp dẫn làm giảm độc tính thận nhiên hiệu phương pháp thay huyết tương điều trị bệnh trụ thận bệnh ĐUTX tranh cãi 31 KẾT LUẬN Đa u tuỷ xương bệnh lý tạo máu ác tính, đặc trưng tăng sinh tương bào ác tính dẫn tới tăng sản xuất paraprotein máu và/hoặc nước tiểu gây tổn thương quan khác Sinh bệnh học bệnh đa u tủy xương Sinh bệnh học bệnh ĐUTX trình phức tạp dẫn đến nhân lên tế bào ác tính có nguồn gốc từ tủy xương, giả thuyết nhiều nghiên cứu ủng hộ ĐUTX phát triển từ bệnh tăng đơn dòng gammaglobumin khơng điển hình (MGUS) Khi bệnh tăng globumin đơn dòng tiến triển tổn thương quan đích như: suy thận, thiếu máu, tổn thương xương hay tăng calci, bệnh chẩn đoán ĐUTX, số trường hợp triệu trứng điển hình, số trường hợp triệu chứng tổn thương quan đích khơng điển hình gọi ĐUTX thể tiềm tàng ● Bệnh MGUS – Nguyên nhân khởi phát chưa tìm rõ, Bệnh MGUS phát triển dựa bất thường nhiễm sắc thể sinh dòng tế bào Plasmo bất thường, kết dòng tế bào plasmo sản xuất globulin miễn dịch đơn dòng bất thường Bước đầu trình phát triển bệnh ĐUTX hình thành rối loạn tăng sinh đơn dòng gammaglobumin khơng điển hình (MGUS) Những tế bào bất thường di truyền, bất thường việc sản xuất chuỗi immunoglobulin nặng (IgH) kiện chuyển vị (sai sót) xảy vào thời điểm tái tổ hợp tổng hợp immunoglobulin Những chuyển vị ảnh hưởng đến locus chuỗi nặng immunoglobulin (IgH) nhiễm sắc thể số 14q32 Điều dẫn đến biểu bất thường gen ung thư cho bước quan trọng phát triển bệnh MGUS ● Sự tiến triển từ MGUS sang ĐUTX – Từ tế bào plasmo bất thường, thông qua bất thường di truyền phát sinh thay đổi vi môi 32 trường tủy xương, dẫn đến tiến triển bệnh MGUS sang bệnh ĐUTX, thay đổi di truyền ban đầu dẫn đến MGUS cần thiết, không đủ để tiến triển thành ĐUTX MGUS tiến triển đến ĐUTX có triệu chứng tốc độ ổn định giải thích mơ hình "ngẫu nhiên lần thứ hai" Nguy biến đổi "ngẫu nhiên lần thứ hai" như: Các thay đổi di truyền khác phát sinh (ví dụ, đột biến Ras, p16 methylation, đột biến p53); Tăng sinh tế bào rối loạn chu kỳ tế bào; Thoát khỏi chết tế bào theo chương trình (apoptosis) Thay đổi vi môi trường tủy xương Ở số bệnh nhân, giai đoạn không rõ ràng khơng có triệu chứng lâm sàng, bệnh tiến triển thành ĐUTX thể tiềm tàng (SMM), bệnh nhân chẩn đốn tiến triển từ bệnh MGUS sang ĐUTX Sinh bệnh học tổn thương quan cuối Một tế bào ung thư tạo tiến triển thành bệnh ĐUTX, bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng (ví dụ, tăng calci máu, tổn thương xương, suy thận thiếu máu), triệu chứng liên quan đến xâm nhập tế bào plasma vào xương quan khác tổn thương thận lắng đọng mức chuỗi nhẹ Tổn thương xương cân hoạt động tạo cốt bào hủy cốt bào Tăng canxi hậu phá hủy cấu trúc tủy xương, hoạt động mạnh mẽ tế bào hủy cốt bào dẫn đến dự ly giải lượng lớn canxi từ tổ chức tủy xương, dẫn đến tăng canxi máu ngoại vi Suy thận lắng đọng protein đơn dòng tổ chức cầu thận tăng canxi máu làm thay đổi hệ số lọc lắng đọng canxi 33 Giảm dòng máu ngoại vi: Do xâm lấn tế bào Plasmo tủy xương dẫn đến giảm tạo máu bình thường thay mơ bình thường khối u tương bào phá vỡ môi trường tủy xương Lắng đọng amyloidosis lắng đọng chuỗi nhẹ xảy quan tim, thận, tiêu hóa, phế quản phổi Các triệu chứng khác nguyên nhân gây tử vong thường gặp suy tim Bệnh amyloidosis bệnh lắng đọng chuỗi nhẹ Light-chain deposition disease (LCDD) thường gặp bệnh nhân suy thận giai đoạn nặng cần chạy thận chu kỳ Bệnh trụ thận (Cast neropathy) bệnh chuỗi nhẹ tự (free light chain, FLC), kappa lambda tạo trụ ống thận Tổn thương bệnh lý bao gồm kết tủa chuỗi nhẹ tự lọc ống thận gây tắc nghẽn trình lọc thận TÀI LIỆU THAM KHẢO R A Kyle, M A Gertz, T E Witzig et al (2003) Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma Mayo Clin Proc, 78(1), 21-33 Phấn Đỗ Trung (2007) Đa u tuỷ xương Bài giảng sau đại học huyết học truyền máu, 176- 186 R L Siegel, K D Miller and A Jemal (2018) Cancer statistics, 2018, 68(1), 7-30 W Matsui, Q Wang, J P Barber et al (2008) Clonogenic multiple myeloma progenitors, stem cell properties, and drug resistance Cancer Res, 68(1), 190-7 O Landgren, R A Kyle, R M Pfeiffer et al (2009) Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) consistently precedes multiple myeloma: a prospective study Blood, 113(22), 5412-7 S Vincent Rajkumar, Meletios A Dimopoulos, Antonio Palumbo et al (International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma The Lancet Oncology, 15(12), e538e548 F H Xu, S Sharma, A Gardner et al (1998) Interleukin-6-induced inhibition of multiple myeloma cell apoptosis: support for the hypothesis that protection is mediated via inhibition of the JNK/SAPK pathway Blood, 92(1), 241-51 Bình Võ Thị Thanh (2001) Nghiên cứu có mặt số cytokine ( IL- 1β, IL- 6, TNFα ) β2microglobulin bệnh đa u tuỷ xương Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú J Van Damme, G Opdenakker, R J Simpson et al (1987) Identification of the human 26-kD protein, interferon beta (IFN-beta 2), as a B cell hybridoma/plasmacytoma growth factor induced by interleukin and tumor necrosis factor J Exp Med, 165(3), 914-9 10 R Fonseca, P L Bergsagel, J Drach et al (2009) International Myeloma Working Group molecular classification of multiple myeloma: spotlight review Leukemia, 23(12), 2210-21 11 M Zandecki, J L Lai and T Facon (1996) Multiple myeloma: almost all patients are cytogenetically abnormal Br J Haematol, 94(2), 21727 12 J R Sawyer, J L Lukacs, E L Thomas et al (2001) Multicolour spectral karyotyping identifies new translocations and a recurring pathway for chromosome loss in multiple myeloma Br J Haematol, 112(1), 167-74 13 T G Willis and M J Dyer (2000) The role of immunoglobulin translocations in the pathogenesis of B-cell malignancies Blood, 96(3), 808-22 14 F Zhan, J Hardin, B Kordsmeier et al (2002) Global gene expression profiling of multiple myeloma, monoclonal gammopathy of undetermined significance, and normal bone marrow plasma cells Blood, 99(5), 1745-57 15 P L Bergsagel and W M Kuehl (2001) Chromosome translocations in multiple myeloma Oncogene, 20(40), 5611-22 16 R Fonseca, R J Bailey, G J Ahmann et al (2002) Genomic abnormalities in monoclonal gammopathy significance Blood, 100(4), 1417-24 of undetermined 17 R Fonseca, B Barlogie, R Bataille et al (2004) Genetics and cytogenetics of multiple myeloma: a workshop report Cancer Res, 64(4), 1546-58 18 M Ichimaru, T Ishimaru, M Mikami et al (1982) Multiple myeloma among atomic bomb survivors in Hiroshima and Nagasaki, 1950-76: relationship to radiation dose absorbed by marrow J Natl Cancer Inst, 69(2), 323-8 19 E B Lewis (1963) LEUKEMIA, MULTIPLE MYELOMA, AND APLASTIC ANEMIA IN AMERICAN RADIOLOGISTS Science, 142(3598), 1492-4 20 R A Kyle and S V Rajkumar (2007) Epidemiology of the plasma-cell disorders Best Pract Res Clin Haematol, 20(4), 637-64 21 J Drach, J Angerler, J Schuster et al (1995) Interphase fluorescence in situ hybridization identifies chromosomal abnormalities in plasma cells from patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance Blood, 86(10), 3915-21 22 S Nair, A R Branagan, J Liu et al (2016) Clonal Immunoglobulin against Lysolipids in the Origin of Myeloma N Engl J Med, 374(6), 555-61 23 A Mantovani and C Garlanda (2006) Inflammation and multiple myeloma: the Toll connection Leukemia, 20(6), 937-8 24 A Ogata, D Chauhan, G Teoh et al (1997) IL-6 triggers cell growth via the Ras-dependent mitogen-activated protein kinase cascade J Immunol, 159(5), 2212-21 25 D Puthier, S Derenne, S Barille et al (1999) Mcl-1 and Bcl-xL are co-regulated by IL-6 in human myeloma cells Br J Haematol, 107(2), 392-5 26 W M Kuehl and P L Bergsagel (2002) Multiple myeloma: evolving genetic events and host interactions Nat Rev Cancer, 2(3), 175-87 27 B A Walker, P E Leone, L Chiecchio et al (2010) A compendium of myeloma-associated chromosomal copy number abnormalities and their prognostic value Blood, 116(15), e56-65 28 L Lopez-Corral, N C Gutierrez, M B Vidriales et al (2011) The progression from MGUS to smoldering myeloma and eventually to multiple myeloma involves a clonal expansion of genetically abnormal plasma cells Clin Cancer Res, 17(7), 1692-700 29 T Tasaka, J Berenson, R Vescio et al (1997) Analysis of the p16INK4A, p15INK4B and p18INK4C genes in multiple myeloma Br J Haematol, 96(1), 98-102 30 M S Kulkarni, J L Daggett, T P Bender et al (2002) Frequent inactivation of the cyclin-dependent kinase inhibitor p18 by homozygous deletion in multiple myeloma cell lines: ectopic p18 expression inhibits growth and induces apoptosis Leukemia, 16(1), 127-34 31 T H Landowski, N Qu, I Buyuksal et al (1997) Mutations in the Fas antigen in patients with multiple myeloma Blood, 90(11), 4266-70 32 C M Shipman and P I Croucher (2003) Osteoprotegerin is a soluble decoy receptor for tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand/Apo2 ligand and can function as a paracrine survival factor for human myeloma cells Cancer Res, 63(5), 912-6 33 S Derenne, B Monia, N M Dean et al (2002) Antisense strategy shows that Mcl-1 rather than Bcl-2 or Bcl-x(L) is an essential survival protein of human myeloma cells Blood, 100(1), 194-9 34 M M Schwarze and R G Hawley (1995) Prevention of myeloma cell apoptosis by ectopic bcl-2 expression or interleukin 6-mediated upregulation of bcl-xL Cancer Res, 55(11), 2262-5 35 A M Roccaro, A Sacco, P Maiso et al (2013) BM mesenchymal stromal cell-derived exosomes facilitate multiple myeloma progression J Clin Invest, 123(4), 1542-55 36 S V Rajkumar, R A Mesa, R Fonseca et al (2002) Bone marrow angiogenesis in 400 patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance, multiple myeloma, and primary amyloidosis Clin Cancer Res, 8(7), 2210-6 37 H R Galea and M Cogne (2002) GM-CSF and IL-12 production by malignant plasma cells promotes cell-mediated immune responses against monoclonal Ig determinants in a light chain myeloma model Clin Exp Immunol, 129(2), 247-53 38 A Vacca, R Ria, D Ribatti et al (2003) A paracrine loop in the vascular endothelial growth factor pathway triggers tumor angiogenesis and growth in multiple myeloma Haematologica, 88(2), 176-85 39 S Kumar, R Fonseca, A Dispenzieri et al (2003) Prognostic value of angiogenesis in solitary bone plasmacytoma Blood, 101(5), 1715-7 40 Trung Hàn Viết (2012) Nghiên cứu kết ban đầu điều trị bệnh Đa u tủy xương phác đồ MPT khoa Huyết học Truyền máu- Bệnh viện Bạch Mai 41 G D Roodman (2004) Mechanisms of bone metastasis N Engl J Med, 350(16), 1655-64 42 G D Roodman (2002) Role of the bone marrow microenvironment in multiple myeloma J Bone Miner Res, 17(11), 1921-5 43 E Tian, F Zhan, R Walker et al (2003) The role of the Wnt-signaling antagonist DKK1 in the development of osteolytic lesions in multiple myeloma N Engl J Med, 349(26), 2483-94 44 E A Cano-Torres, A Gonzalez-Cantu, G Hinojosa-Garza et al (2016) Immobilization induced hypercalcemia Clin Cases Miner Bone Metab, 13(1), 46-7 45 R A Kyle (1975) Multiple myeloma: review of 869 cases Mayo Clin Proc, 50(1), 29-40 46 R Torra, J Blade, A Cases et al (1995) Patients with multiple myeloma requiring long-term dialysis: presenting features, response to therapy, and outcome in a series of 20 cases Br J Haematol, 91(4), 854-9 47 R Alexanian, B Barlogie and D Dixon (1990) Renal failure in multiple myeloma Pathogenesis and prognostic implications Arch Intern Med, 150(8), 1693-5 48 J Blade, P Fernandez-Llama, F Bosch et al (1998) Renal failure in multiple myeloma: presenting features and predictors of outcome in 94 patients from a single institution Arch Intern Med, 158(17), 1889-93 49 W J Johnson, R A Kyle, A A Pineda et al (1990) Treatment of renal failure associated with multiple myeloma Plasmapheresis, hemodialysis, and chemotherapy Arch Intern Med, 150(4), 863-9 50 G Delsol, B Guiu-Godfrin, Leukoerythroblastosis and cancer M Guiu frequency, et al (1979) prognosis, and physiopathologic significance Cancer, 44(3), 1009-13 51 J M Rubins (1983) The role of myelofibrosis in malignant leukoerythroblastosis Cancer, 51(2), 308-11 52 Sinh lý bệnh học Đa u tủy xương (1998) Bộ môn Sinh lý - miễn dịch học Miễn dịch học 53 H Ludwig, G Pohl and A Osterborg (2004) Anemia in multiple myeloma Clin Adv Hematol Oncol, 2(4), 233-41 54 A Coppola, A Tufano, M Di Capua et al (2011) Bleeding and thrombosis in multiple myeloma and related plasma cell disorders Semin Thromb Hemost, 37(8), 929-45 55 M W Saif, C J Allegra and B Greenberg (2001) Bleeding diathesis in multiple myeloma J Hematother Stem Cell Res, 10(5), 657-60 56 C Blimark, E Holmberg, U H Mellqvist et al (2015) Multiple myeloma and infections: a population-based study on 9253 multiple myeloma patients Haematologica, 100(1), 107-13 57 G N Kalambokis, L Christou and E V Tsianos (2009) Multiple myeloma presenting with an acute bacterial infection Int J Lab Hematol, 31(4), 375-83 58 Jameel Muzaffar, Abdullah Mohammad Khan, Athira Unnikrishnan et al (2017) Characteristics of Light Chain Deposition Disease (LCDD) and Factors Affecting Outcome after Treatment Blood, 130(Suppl 1), 5513-5513 59 E Kastritis, M Migkou, M Gavriatopoulou et al (2009) Treatment of light chain deposition disease with bortezomib and dexamethasone Haematologica, 94(2), 300-2 60 D Ganeval, L H Noel, J L Preud'homme et al (1984) Light-chain deposition disease: its relation with AL-type amyloidosis Kidney Int, 26(1), 1-9 61 E Sullivan, L C Smith and A M Falco (2013) Multiple Myeloma: Cast Nephropathy, VTE, and Neurologic Complications J Adv Pract Oncol, 4(1), 37-46 ... đa u tủy xương từ 2015 – 2018" tiến hành viết chuyên đề Cơ chế bệnh sinh Đa u tủy xương với nội dung sau: Cơ chế bệnh nguyên Đa u tủy xương Bệnh sinh Đa u tủy xương Tổng quan Bệnh học bệnh. .. khác Sinh bệnh học bệnh đa u tủy xương Sinh bệnh học bệnh ĐUTX trình phức tạp dẫn đến nhân lên tế bào ác tính có nguồn gốc từ tủy xương, giả thuyết nhiều nghiên cứu ủng hộ ĐUTX phát triển từ bệnh. .. loãng xương sườn xương khác Tỷ lệ cao bệnh nhân gãy xương tự nhiên bệnh nhân ĐUTX, gãy xương tượng xương loãng nặng, dẫn đến khả chống đỡ nâng thể Gãy xương hay gặp xương đòn, sườn …[40] Xạ hình xương