CƠ CHế BệNH SINH gây cơn cấp mất bù ở TRẻ bị rối LOạN CHUYểN hóa bẩm SINH

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐÀO HỮU NAM CƠ CHÊ BỆNH SINH GÂY CƠN CẤP MẤT BÙ Ở TRẺ BỊ RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA BẨM SINH CHUYÊN ĐỀ TIÊN SỸ HÀ NỘI – 2018 BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TÊ ĐÀO HỮU NAM CƠ CHÊ BỆNH SINH GÂY CƠN CẤP MẤT BÙ Ở TRẺ BỊ RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA BẨM SINH Người hướng dẫn khoa học: TS NGUYỄN THANH BÌNH Cho đề tài: Ứng dụng kỹ thuật lọc máu liên tục tĩnh mạch - tĩnh mạch điều trị cấp bù số bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh trẻ em Chuyên ngành: Nhi khoa Mã số: 62720135 CHUYÊN ĐỀ TIÊN SỸ HÀ NỘI – 2018 DANH MỤC TỪ VIÊT TẮT Chũ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt AKI Acute kidney injury Tổn thương thận cấp BCAA Branched chain amino acid Acid amin chuỗi nhánh CPS Carbamoyl phosphate synthetase-1 Enzyme Carbamoyl phosphate synthetase-1 MSUD OTC Maple syrup urine disease Ornithine transcarbamylase deficiency RLCHBS IEMs Bệnh maple syrup urine Thiếu enzyme ornithine transcarbamylase Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh Inborn errors of metabolism Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh (RLCHBS) thuật ngữ Achibald Garod đưa để mơ tả nhóm bệnh lý di truyền phân tử rối loạn cấu trúc gen dẫn tới khiếm khuyết khác trình chuyển hóa vật chất thể thiếu hụt enzyme, receptor, protein vận chuyển, yếu tố đồng vận [1] Theo nhà di truyền học, RLCHBS hậu đột biến gen mã hóa enzyme đặc hiệu hay cofactor Các bệnh lý rối loạn chuyển hóa biểu lứa tuổi nào, từ trẻ sơ sinh, nhũ nhi, trẻ lớn cho tới người lớn Tuy nhiên, hầu hết bệnh bắt đầu biểu trẻ sơ sinh nhũ nhi.RLCHBS gặp loại bệnh nhìn tổng thể đông đảo Các triệu chứng lâm sàng bệnh thường khơng đặc hiệu, dễ chẩn đốn nhầm với bệnh lý khác nhiễm khuẩn, dị tật bẩm sinh… nên có nhiều trẻ sơ sinh cho tới tử vong vẫn chưa có chẩn đốn xác định [2] Các bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh phát nghiên cứu nhiều từ đầu kỷ XX Cho tới nay, với phát triển khoa học – kỹ thuật, ngày nhiều kỹ thuật mới đời phương pháp sắc ký, phân tích định lượng acid amin, điện di protein, phân tích enzyme đồng vị phóng xạ, kỹ thuật cấy tế bào, phương pháp sắc ký khí (Gas chromatography - Gc/Ms), quang phổ khối (Mass Tandem Spectrometry – MS/MS) có 1000 loại rối loạn chuyển hóa phát nhiên hầu hết xét nghiệm sàng lọc sơ sinh chậm đắt tiền không nhận biết [2], [3], [4] Cón cấp bù tình trạng diễn biến cấp tính bệnh RLCHBS, biểu lâm sàng cấp bù đa dạng với triệu chứng khơng đặc hiệu: li bì, bú kém, nơn, co giật mê tình trạng sốc nặng, toan chuyển hóa nặng khơng chẩn đốn điều trị kịp thời trẻ bị tử vong để lại di chứng nặng nề [5], [6], [7] Cơn cấp bù hay sảy trẻ bị nhiễm trùng không tuân thủ chế độ ăn, trẻ bị rối loạn chuyển hóa chu trình ure, acid hữu cơ, acid amin… Tại Việt Nam, từ 2006 – 2009, sàng lọc với trẻ có nguy cao khoa sơ sinh cấp cứu Nhi Hà Nội, Hải Phòng, thành phố Hồ Chí Minh Lâm Đồng phát 85 trường hợp rối loạn bẩm sinh chuyển hóa acid amin, acid hữu cơ, acid béo Trong số có 55 bệnh nhân, chiếm 64.7% bị RLCH acid hữu cơ, bệnh nhân, chiếm 15.3% mắc RLCH acid amin RLCH acid béo [8], [9] Trong khn khổ tìm hiểu chế bệnh sinh gây cấp bù trẻ bị RLCHBS, chuyên đề có nội dung sau đây: Khái niệm, dịch tễ phân loại rói loạn chuyển hóa bẩm sinh Tìm hiểu chế chung cấp bù rối loạn chuyển hóa bẩm sinh Tìm hiểu chế bệnh sinh số bệnh gây cấp bù rối loạn chuyển hóa bẩm sinh 1 Khái niệm, dịch tễ phân loại rối loạn chuyển hóa bẩm sinh 1.1 Khái niệm Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh nhóm lớn bệnh di truyền gặp thường xuất phát từ khiếm khuyết enzyme protein vận chuyển dẫn đến tắc nghẽn đường chuyển hóa Ảnh hưởng tích tụ chất trước chỗ tắc, trung gian từ trình trao đổi chất thay thế, khiếm khuyết sản xuất sử dụng lượng gây thiếu hụt sản phẩm cuối cùng, kết hợp sai lệch chuyển hóa Thơng thường hệ thần kinh trung ương bị ảnh hưởng, dẫn đến bệnh thần kinh [2] Theo nhà di truyền hóa sinh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh nhóm bệnh lý thiều hụt emzyme trình đồng hóa dị hóa chất dinh dưỡng chất tạo lượng, mà nguyên nhân enzyme đặc hiệu yếu tố đồng vận 1.2 Dịch tễ Nếu xét riêng bệnh, RLCH bệnh hiếm, có tỷ lệ dưới 1/100000 trẻ đời Tuy nhiên, xem xét chung, tỷ lệ RLCH bẩm sinh tiếp cận 1/2500 đến 1/800 trẻ sinh Năm 2012, tỷ lệ mắc ước tính 1/4000 trẻ sinh sống Mỹ [11] Tỷ lệ loại RLCH khác biệt vùng địa lý khác Nguyên nhân khác biệt liên quan đến chủng tộc, nhận thức bệnh, cách thức chẩn đoán phương pháp tiếp cận, trình độ khoa học – cơng nghệ quốc gia vùng lãnh thổ Trong báo cáo ca bệnh RLCH chẩn đoán Bristist Columbia (dân cư chủ yếu người da trắng) từ 1969 đến 1996 [11] Tỷ lệ mắc typ RLCH khác sau: RLCH acid amin: 7.6/100000 Bệnh dự trữ lysosome: 7.6/100000 Phenylketouria: 7.5/100000 RLCH acid hữu cơ: 3.7/100000 RLCH peroxisome: 3.5/100000 RLCH ty thể; 3.2/100000 Bệnh dự trữ glycogen: 2.3/100000 RLCH chu trình ure: 1.9/100000 Còn nghiên cứu khác West Midlands thuộc vương quốc Anh, nơi có khoảng 11% người da đen dân tộc thiểu số, tần số RLCH sau [12]: Bệnh ty lạp thể: 20.3/100000 Bệnh dự trữ lysosome: 19.3/100000 RLCH acid amin: 18.7/100000 RLCH acid hữu cơ: 12.6/100000 Phenylketouria: 8.1/100000 RLCH peroxisome: 7.4/100000 RL dự trữ glycogen: 6.8/100000 RLCH chu trình ure: 4.5/100000 Tại Việt Nam, từ 2006 – 2009, tiến hành sàng lọc với trẻ có nguy cao khoa sơ sinh cấp cứu Nhi Hà Nội, Hải Phòng, Hồ Chí Minh Lâm Đồng phát 85 trường hợp rối loạn bẩm sinh chuyển hóa acid amin, acid hữu cơm acid béo Trong số có 55 bệnh nhân, chiếm 64.7% bị RLCH acid hữu cơ, bệnh nhân, chiếm 15.3% mắc RLCH acid amin RLCH acid béo [9] Về tuổi: Thời gian xuất triệu chứng phụ thuộc vào tích lũy chất chuyển hóa độc thiếu hụt chất Những triệu chứng ban đầu RLCH xảy nhóm tuổi nào, từ giai đoạn bào thai, trẻ sơ sinh trẻ lớn Sự khởi đầu mức độ nghiêm trọng ảnh hưởng chế độ ăn, tình trạng nhiễm trùng, gắng sức, chấn thương, phẫu thuật [6] Ví dụ: RLCH chu trình ure, RLCH acid hữu chuỗi nhánh thường biểu triệu chứng nghiêm trọng đe dọa tính mạng từ 12 – 72 tuổi Bệnh MSUD biểu muộn hơn, từ tuần Các biểu suy gan cấp bệnh RLCH sắt (hemochromatosis) thường xuất tuần Các rối loạn ty lạp thể, số loại rối loạn acid hữu cơ, chu trình ure biểu triệu chứng tuổi [13] Giới tính: Tỷ lệ mắc nam nữ 1:1 bệnh di truyền lặn NST thường, 1:1 liên kết X truyền từ mẹ sang Chủng tộc: Tỷ lệ mắc chủng tộc khác tùy theo loại RLCH bẩm sinh nhóm cụ thể Tỷ lệ tử vong : Có thể cao đối với số loại RLCH đặc biệt cao trẻ sơ sinh Bệnh tiến triển nhanh tới tình trạng nguy kịch vài tiến triển thành nhiều đợt vói khoảng thời gian khơng có triệu chứng tiến triển từ từ 1.3 Phân loại rối loạn chuyển hóa bẩm sinh Cho đến có 1000 loại RLCH phát hiện, có nhiều cách phân loại bệnh RLCHBS khác cách phân loại theo hóa sinh bệnh học sinh lý bệnh học có ý nghĩa thực tiến lâm sàng sử dụng nhiều 1.3.1 Phân loại theo sinh lý bệnh học Dựa chế gây bệnh, RLCHBS chia thành nhóm Đây cách phân loại hay dùng với cách phân loại phía Cách phân loại giúp cho bác sỹ lâm sàng dẽ tiếp cận chẩn đốn, xử trí tiên lượng bệnh [14] Bảng Phân loại RLCHBS theo sinh lý bệnh học Phân loại Các bệnh rối loạn chuyển hóa Nhiễm độc tích tụ chất chuyển hóa RLCHBS acid hữu RLCHBS acid amin RLCHBS chu trình ure Thiếu hụt lượng RLCH acid béo RLCH ti lạp thể Tích tụ chất đa phân tử Mucopolysacharide 10 Pompe Gaucher Nhóm nhiễm độc tích tụ chất chuyển hóa trung gian gây độc bao gồm RLCHBS acid amin, acid hữu cơ, chu trình ure, yếu tố dẫn truyền thần kinh, porphyrin niệu… Đặc điểm nhóm là: chất tích tụ phân tử phân tử nhỏ có khả tan nước, không gây hậu bào thai thai nhi, trẻ đẻ bình thường khỏe mạnh từ sinh có triệu chứng đầu tiên, thường biểu cấp cứu với tái phát cấp tính, hầu hết bệnh điều trị phòng Chẩn đốn sớm đo sắc ký chất máu nước tiểu, nhiều bệnh phát qua sàng lọc sơ sinh Nhóm thiếu hụt lượng rối loạn chuyển hóa trung gian trình tạo lượng gồm nhóm bệnh liên quan tới chuyển hoasnawng lượng ti thể RLCHBS oxy hóa chất béo thể xeton, thiếu hụt chuỗi hô hấp tế bào, tăng lactate máu bẩm sinh RLCH sinh tổng hợp glucose, dụ trữ glycogen, đường pentose phosphate bào tương Đặc điểm nhóm là: triệu chứng xuất thời kỳ bào thai sau sinh, biểu đợt cấp thoái triển nguyên nhân dinh dưỡng dị hóa, bệnh tổn thương nhiều quan xuất lứa tuổi nào, chẩn đoán xác định phải dựa vào xét nghiệm enzyme phân tử, tiên lượng bệnh nặng, bệnh điều trị Nhóm tích tụ chất đa phân tử RLCHBS q trình chuyển hóa bào quan lysosomes, perisome, golgi Đặc điểm nhóm tiến triển biểu theo thời gian tích tụ khơng phụ thuộc vào tình trạng calo, có bất thường hình thể, chẩn đốn dựa vào xét nghiệm enzyme phân tử, số bệnh điều trị enzyme thay thế.[15], 1.3.2 Phân loại theo hóa sinh bệnh học 36 lượng đáng khích lệ để theo đuổi quản lý tích cực Các báo cáo trước ghi nhận thay đổi EEG bệnh nhân bị OTCD, với multifocal tăng đột biến phóng xạ sóng sắc phát phổ biến nhất, mô hình khơng đặc hiệu phù hợp với bệnh não não khuếch tán thường thấy [68] Ngoài ra, bất thường EEG báo cáo trẻ sơ sinh OTCD khơng có động kinh lâm sàng [69] sử dụng để giải thích phản ứng khác đối với can thiệp kết khám lâm sàng xuất tương tự Mô hình EEG khơng đáp ứng, biên độ tần số, đối với kích thích độc hại, thính giác thị lực dự đoán tiên lượng xấu cho phục hồi thần kinh có ý nghĩa, mơ hình tương tự với phản ứng tái sản xuất bảo quản có khả phục hồi cần so với ghi lặp lặp lại vài ngày sau [69] Tại Bệnh Viện Nhi Trung ương, Nguyễn Ngọc Khánh cộng nghiên cứu 10 năm (2005-2014) có 20 bệnh nhân rối loạn chuyển hóa chu trình ure, gồm: bệnh nhân argininosuccinic ciduria; bệnh nhân citrullinemia type 1; 12 bệnh nhân ornithine transcarbamylase deficiency (OTC) Tất 10 bệnh nhân biểu hiện: bú kém, kích thích, sau mê, khó thở với ammoniac tăng (415-1,254 µg/dL) Triệu chứng lâm sàng biểu muộn hội chứng não cấp (6/10), nôn tái diễn (5/10), co giật (4/10), chậm phát triển, 9/10 bệnh nhân biểu muộn, sống với phát triển thể chất bình thường chậm phát triển tinh thần nhẹ Phân tích đột biến gen xác định đọt c.77G > A (p.R26Q), c.298+5G>C (IVS3+5G > C) c.422G > A (p.R141Q) OTC exon 14 c.1030C > T (p.R344X) ASS gen UCDs sảy lứa tuổi với triệu chứng thần kinh không đặc hiệu, triệu chứng dày- gan, tâm thần UCDs có tiên lượng tốt chẩn đoán sớm điều trị [70] 3.4 RLCH carbonhydrate 37 RLCH carbonhydrate dẫn tới hạ đường huyết, rối loạn chức gan, bệnh lý cơ, bệnh tim Những rối loạn bao gồm thiếu hụt enzyme đường chuyển hóa glycogen, galactose fructose Trẻ bị RLCH carbonhydrat thường có biểu hội chứng não cấp chuyển hóa, hạ đường huyết, đơi lúc có gan to [6] Biểu sinh hóa đặc trưng cho RLCH carbonhydrate bao gồm hạ đường huyết, tăng thể ceton, nhiễm toan chuyển hóa, suy gan khơng có chất chuyển hóa glucose nước tiểu [24],[25] Các chất chuyển hóa glucose thường vắng mặt RLCH glycogen, glucose Chẩn đoán xác định RLCH carbonhydrate thường dựa vào phân tích DNA và/hoặc xét nghiệm enzyme tế bào sợi da, tế bào gan, bạch cầu, hồng cầu ni cấy [24],[71] 3.5 Các rối loạn q trình oxy hóa acid béo Q trình oxy hóa acid béo ty thể đóng vai trò quan trọng sản xuất lượng, đói [72] Một số ví dụ RLCH acid béo là: thiếu MCAD, khuyết tật chất vận chuyển acid béo, khuyết tật enzyme beta – oxy hóa … Trẻ bị RLCH acid béo có biểu lơ mơ, bệnh não cấp… ăn giảm lượng carbonhydrate ăn chay, đơi có biểu gan to [6] Tính chất sinh hóa đặc trưng cho rối loạn chuyển hóa acid béo bao gồm hạ đường huyết với vắng mặt khơng thích hợp thể ceton rối loạn chức gan [24],[25] Tăng ammoniac máu toan chuyển hóa xảy Chẩn đốn RLCH acid béo dựa phân tích acylcarnitine máu (acylcarnitine profile), đo hoạt độ enzyme xét nghiệm chuyên sâu khác phân tích đột biến DNA [24],[71] 3.6 Các RLCH ty lạp thể (mytochondria) Tần số RLCH ty lạp thể phát ngày tăng thêm [73],[74] Trong ty lạp thể, acid hữu cơ, acid béo, acid amin chuyển hóa 38 thành acetyl CoA, chúng phản ứng với oxaloacetat để vào oxy hóa chu trình citric Các RLCH ty thể ảnh hưởng đến cơ, ảnh hưởng đến nhiều bắp, đến não ảnh hưởng đến nhiều hệ thống quan khác tim, thận, gan, xương… Một số ví dụ RLCH ty lạp thể thiếu hụt cytochromeoxidase, hội chứng Kearns – Sayre Trẻ có RLCH ty lạp thể có biểu bất thường cơ, xương nội tạng, ăn kém, nôn mửa, bệnh tim, bệnh cơ, suy gan, bất thường thần kinh trung ương, co giật, chậm phát triển, bệnh võng mạc, mù, điếc, biểu thần kinh khu trú, hội chứng Fanconi thận Các biểu sinh hóa RLCH ty lạp thể gồm nhiễm toan chuyển hóa, nhiễm acid lactic, hạ đường huyết, tăng thể ceton, rối loạn chức gan Chẩn đoán xác định RLCH ty lạp thể dựa vào phân tích enzyme, phân tích DNA [71] Ngoài ra, sinh thiết xét nghiệm mơ học, quan sát dưới kính hiển vi điện tử, chụp cộng hưởng từ có cản quang giúp ích cho chẩn đoán 3.7 Bệnh thiếu enzyme BKT Bệnh thiếu hụt enzyme BKT bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh (RLCHBS) Đây bệnh lý di truyền lặn nhiễm sắc thể thường đột biến gen T2(ACAT1) nằm cánh dài nhiễm sắc thể số 11(11q22.3q23.1) mã hóa tạo sản phẩm enzyme acetoactyl CoA thiolase hay gọi enzyme T2 enzyme xúc tác trình chuyển hóa isoleucine ceton co thể [70] Bệnh thiếu enzyme BKT vừa xếp vào nhóm RLCHBS acid hữu liên quan đến trình chuyển hóa acid amin isoleucine, vừa xếp vào nhóm vào nhóm RLCHBS thiếu hụt lượng liên quan tới q trình giáng hóa thể xeton [75] Vì chế sinh lý bệnh bệnh thiếu enzyme BKT vừa tích tụ chất chuyển hóa gây độc thể xeton, 2M3HB vừa gây 39 thiếu hụt lượng Tuy nhiên nệnh lại có tiên lượng tốt có khả điều trị, khơng giống nhóm thiếu hụt lượng khác [76] • Cơ chế gây bệnh Cơ chế gây bệnh bệnh thiếu enzyme BKT làm gián đoạn q trình giáng hóa isoleucine dẫn tới tăng 2- methyllacetoacetate (2MAA), 2-methyl hydrobutyrate (2M3HB), tigglyglycine (TIG), chất MAA gây tổn thương vỏ não [77] Đồng thời bệnh làm gián đoạn q trình giáng hóa thể xeton dẫn tới tăng phát xeton máu gây nhiễm toan xeton, ảnh hưởng tới q trình chuyển hóa nội mơi gây tổn thương nhiều quan dẫn tới tử vong không cung cấp nguồn nguyên liệu vào chu trình Krebs cung cấp lượng, làm thiếu hụt lượng, làm thiếu lượng cung cấp cho hoạt động thể Cơ sở hóa sinh chuyển hóa thể xeton isoleucine sơ đồ sau giúp hiểu rõ chế gây bệnh bệnh thiếu enzyme BKT Thể xeton gồm chất acetylacetate hydroxybutyrate nguồn cung cấp lượng cho thẻ đặc biệt bị đói (2/3 tổng số lượng) Thể xeton chất vận chuyển lượng từ gan tới tế bào ngồi gan Chuyển hóa thể xeton ti thể tế bào gan: thể xeton tạo từ acetyl-CoA trình oxy hóa acid béo tự 40 Tổ chức gan Gan Máu Sơ đồ Tổng hợp chuyển hóa ceton isoleucine thể [78] Enzyme BKT xúc tác chuyển acetoacetyl- CoA thành acetyl-CoA giáng hóa thể xeton Tiếp theo enzyme HMG-CoA synthase ti thể xúc tác tổng hợp HMG-CoA thành AA-CoA, HMG-CoA enzyme HMG-CoA lyase chuyển thành AcAc mà phần chuyển thành 3HB enzyme 3hydroxybutyrate dehydrogenase AcAc HB chuyển tới tế bào gan theo dòng máu nơi mà 3HB chuyển thành AcAc dưới xúc tác enzyme 3-hydroxybutyrate dehydrogenase succinylCoA 3-oxyacid CoA transferase(SGOT) xúc tác AcAc thành AcAc-coA, thành acetyl-CoA dưới xúc tác enzyme BKT Do đó, enzyme BKT đóng vai trò quan trọng tổng hợp hợp thể xeton gan giáng hóa thể xeton tế bào gan Một enzyme thiolase khác, 3-ketoacyl-CoA thiolse ti thể bù trừ cho thiếu hụt emzyme BKT q trình tổng hợp thẻ xeton tác động q trình giáng hóa thể xeton Monocarboxylase transporter (MCT1), chất vận chuyển qua màng, thấy vận chuyển monocarboxylates bao gồm thể xeton vào tế bào gan Đây 41 trình cần thiết cho giáng hóa thể xeton tình trạng dị hóa Kết thiếu enzyme dẫn tới tình trạng tăng thể xeton thieu nang lượng không giáng hóa thể xetoon để cung cấp nguyên liệu cho chu trinh Krebs Trong q trình giáng hóa isoleucine, enzyme BKT xúc tác giáng hóa 2-methylacetoacetyl-CoA (2MAA-CoA) thành acetyl CoA proioninylCoA Hai bước giáng hóa phía trên, chuyển tiglyl-CoA thành methyl-3hydroxybutyryl-CoA (2M3HB-CoA) chuyển 2M3HB-CoA thành 2MAACoA chuyển đổi đảo ngược hai chiều bước gang hóa liền xuacs tác 2-methyl-3-hydroxybutyrylCoA dehydrogenase(MHBD) Kết thiếu BKT dẫn tớ tăng 2MAA-carnitine, tiglyl-Carnitin máu tăng xuất 2MAA, 2M#HB, TIG nước tiểu [79] TÀI LIỆU THAM KHẢO Ezgu (2016) Inborn Errors of Metabolism Adv Clin Chem, 73, 195-250 Therrell., M A Lloyd-Puryear, K M Camp et al (2014) Inborn errors of metabolism identified via newborn screening: Ten-year incidence data and costs of nutritional interventions for research agenda planning Mol Genet Metab, 113 (1-2), 14-26 Marzia Pasquali., Gavin Monsen, eah Richardson et al (2006) Biochemical findings in common inborn errors of metabolism Inborn Errors of Metabolism, Volume142C (2), 64-76 Lee, W W Wasserman, G F Hoffmann et al (2018) Knowledge base and mini-expert platform for the diagnosis of inborn errors of metabolism Genet Med, 20 (1), 151-158 Jouvet, G Touati, F Lesage et al (2007) Impact of inborn errors of metabolism on admission and mortality in a pediatric intensive care unit Eur J Pediatr, 166 (5), 461-465 Burton (1998) Inborn errors of metabolism in infancy: a guide to diagnosis Pediatrics, 102 (6), 69 Leonard A A Morris (2006) Diagnosis and early management of inborn errors of metabolism presenting around the time of birth Acta Paediatr, 95 (1), 6-14 Nguyễn Thu Nhạn (2008) Tiếp cận chẩn đoán điều trị dị tật bẩm sinh chuyển hóa Tạp chí Nhi Khoa., (1), 5-12 Nguyễn Thu Nhạn (2011) Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh Tạp chí Nhi Khoa., (4), 18-27 10 Sharma, A N Prasad (2017) Inborn Errors of Metabolism and Epilepsy: Current Understanding, Diagnosis, and Treatment Approaches Int J Mol Sci, 18 (7) 11 Applegarth., J R Toone, R B Lowry (2000) Incidence of inborn errors of metabolism in British Columbia, 1969-1996 Pediatrics, 105 (1), 10 12 Sanderson., A Green, M A Preece et al (2006) The incidence of inherited metabolic disorders in the West Midlands, UK Arch Dis Child, 91 (11), 896-899 13 Ahrens-Nicklas., Slap, C Ficicioglu (2015) Adolescent presentations of inborn errors of metabolism J Adolesc Health, 56 (5), 477-482 14 Charles R Scriver., W S S., B C et al (2007) The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, (8th Edition), 15 Zschocke, Hoffmann (2011:) Diagnosis and management of metabolic disorders; Special emergency medication In: Vademecum metabolicum: Diagnosis and treatment of inborn errors of metabolism., 61-65; 94-95; 159 16 Bonham, M Downing (1992) Metabolic deficiencies and SIDS J Clin Pathol, 45 (11 Suppl), 33-38 17 Aviho Boney (2007) Inborn errors of metabolism: clinical approach diagnosis and treatment Presented at the Annual Vietnam-Australia scientific meeting in Hanoi, 18 Nguyễn Thu Nhạn (2008) Tiếp cận chẩn đoán điều trị dị tật bẩm sinh chuyển hóa", Tạp chí Nhi Khoa, (1), 5-12 19 Lindor , P S Karnes (1995) Initial assessment of infants and children with suspected inborn errors of metabolism Mayo Clin Proc, 70 (10), 987-988 20 Opladen., G F Hoffmann, N Blau (2012) An international survey of patients with tetrahydrobiopterin deficiencies presenting hyperphenylalaninaemia J Inherit Metab Dis, 35 (6), 963-973 with 21 Zimmermann., P Jacobs, R Fingerhut et al (2012) Positive effect of a simplified diet on blood phenylalanine control in different phenylketonuria variants, characterized by newborn BH4 loading test and PAH analysis Mol Genet Metab, 106 (3), 264-268 22 Zschocke, Hoffmann, M AG (2004) Vademecum metabolicum : manual of metabolic paediatrics, Friedrichsdorf : [Stuttgart] : Milupa ; Schattauer, c2004., Germany 23 Honegger., G Braissant, H Henry et al (2002) Alteration of amino acid metabolism in neuronal aggregate cultures exposed to hypoglycaemic conditions J Neurochem, 81 (6), 1141-1151 24 Ficicioglu, D Bearden (2011) Isolated neonatal seizures: when to suspect inborn errors of metabolism Pediatr Neurol, 45 (5), 283-291 25 Wapper, Hain Line (2006) Introduction to Inborn error of metabolisim In: os ki’s pediatric Principles and practice, 4th ed, Mc Millan JA, Feigin RD, De AngelisC, Jones MD (Eds), Lippincott, Williams and wilkins, Philadelphia, 26 Weiner (2006) Metabolic emergencies In: Textbook of pediatric emergency medicine, 27 Picca, A Bartuli, C Dionisi-Vici (2008) Medical management and dialysis therapy for the infant with an inborn error of metabolism Semin Nephrol, 28 (5), 477-480 28 Scholl-Burgi, J O Sass, P Heinz-Erian et al (2010) Changes in plasma amino acid concentrations with increasing age in patients with propionic acidemia Amino Acids, 38 (5), 1473-1481 29 Kolker., E Christensen, J V Leonard et al (2011) Diagnosis and management of glutaric aciduria type I revised recommendations J Inherit Metab Dis, 34 (3), 677-694 30 Saudubray., F X Coude, H Ogier et al (1982) Hyperammonemia secondary to hereditary organic acidurias: a study of 29 cases Adv Exp Med Biol, 153, 135-140 31 Horster., S Kolker, J G Loeber et al (2017) Newborn Screening Programmes in Europe, Arguments and Efforts Regarding Harmonisation: Focus on Organic Acidurias JIMD Rep, 32, 105-115 32 Zschocke, G Hoffmann, Milupa AG (2004) Vademecum metabolicum : manual of metabolic paediatrics, Friedrichsdorf : [Stuttgart] : Milupa ; Schattauer, c2004., Germany 33 Charles., Scriver, Arthus L Beaudet (1995) Part 6: Organic acid The metabolic and molecular bases of inherited disease 1371-1631 34 Hoffmann., K M Gibson, F K Trefz et al (1994) Neurological manifestations of organic acid disorders Eur J Pediatr, 153 (7 Suppl 1), S94-600 35 Batshaw (1994) nborn errors of urea synthesis Ann Neurol, 35 (2), 133141 36 Summar., D Dobbelaere, S Brusilow et al (2008) Diagnosis, symptoms, frequency and mortality of 260 patients with urea cycle disorders from a 21-year, multicentre study of acute hyperammonaemic episodes Acta Paediatr, 97 (10), 1420-1425 37 Uchino., F Endo, I Matsuda (1998) Neurodevelopmental outcome of long-term therapy of urea cycle disorders in Japan J Inherit Metab Dis, 21 Suppl 1, 151-159 38 N T Nhạn ((2008),) "Tiếp cận chẩn đoán điều trị dị tật bẩm sinh chuyển hóa", Tạp chí Nhi Khoa 1(1),,tr 5-12 39 Hồng Hạnh Phúc (2008) Chẩn đốn bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh kỹ thuật sắc ký khí khối phổ Tạp chí Nghiên cứu y học., (57), 63-67 40 Batshaw (1994) Inborn errors of urea synthesis Ann Neurol, 35 (2), 133-141 41 Felipo R F Butterworth (2002) Mitochondrial dysfunction in acute hyperammonemia Neurochem Int, 40 (6), 487-491 42 Batshaw., S L Hyman, E D Mellits et al (1986) Behavioral and neurotransmitter changes in the urease-infused rat: a model of congenital hyperammonemia Pediatr Res, 20 (12), 1310-1315 43 Bender, M D Norenberg (1996) Effects of ammonia on L-glutamate uptake in cultured astrocytes Neurochem Res, 21 (5), 567-573 44 Norenberg., K V Rao, A R Jayakumar (2005) Mechanisms of ammonia-induced astrocyte swelling Metab Brain Dis, 20 (4), 303-318 45 Rao., K S Panickar, A R Jayakumar et al (2005) Astrocytes protect neurons from ammonia toxicity Neurochem Res, 30 (10), 1311-1318 46 Felipo, R F Butterworth (2002) Neurobiology of ammonia Prog Neurobiol, 67 (4), 259-279 47 Albrecht, M D Norenberg (2006) Glutamine: a Trojan horse in ammonia neurotoxicity Hepatology, 44 (4), 788-794 48 Jayakumar., K S Panickar, R Murthy Ch et al (2006) Oxidative stress and mitogen-activated protein kinase phosphorylation mediate ammoniainduced cell swelling and glutamate uptake inhibition in cultured astrocytes J Neurosci, 26 (18), 4774-4784 49 Butterworth (1998) Effects of hyperammonaemia on brain function J Inherit Metab Dis, 21 Suppl 1, 6-20 50 Zwingmann, R Butterworth (2005) An update on the role of brain glutamine synthesis and its relation to cell-specific energy metabolism in the hyperammonemic brain: further studies using NMR spectroscopy Neurochem Int, 47 (1-2), 19-30 51 Jayakumar., K V Rao, R Murthy Ch et al (2006) Glutamine in the mechanism of ammonia-induced astrocyte swelling Neurochem Int, 48 (6-7), 623-628 52 Rumiati, H Bekkering (2003) To imitate or not to imitate? How the brain can it, that is the question! Brain Cogn, 53 (3), 479-482 53 Albrecht (1998) Roles of neuroactive amino acids in ammonia neurotoxicity J Neurosci Res, 51 (2), 133-138 54 Butterworth (2001) Glutamate transporter and receptor function in disorders of ammonia metabolism Ment Retard Dev Disabil Res Rev, (4), 276-279 55 Swain., R F Butterworth, A T Blei (1992) Ammonia and related amino acids in the pathogenesis of brain edema in acute ischemic liver failure in rats Hepatology, 15 (3), 449-453 56 Bergeron., M S Swain, T A Reader et al (1990) Effect of ammonia on brain serotonin metabolism in relation to function in the portacaval shunted rat J Neurochem, 55 (1), 222-229 57 Tanigami, A Rebel, L J Martin et al (2005) Effect of glutamine synthetase inhibition on astrocyte swelling and altered astroglial protein expression during hyperammonemia in rats Neuroscience, 131 (2), 437-449 58 Briand, L Cathelineau (1982) Sparse-fur mutation: a model for some human ornithine transcarbamylase deficiencies Adv Exp Med Biol, 153, 185-194 59 Ratnakumari., I A Qureshi, R F Butterworth (1994) Regional amino acid neurotransmitter changes in brains of spf/Y mice with congenital ornithine transcarbamylase deficiency Metab Brain Dis, (1), 43-51 60 P Monfort, E Kosenko, S Erceg et al (2002) Molecular mechanism of acute ammonia toxicity: role of NMDA receptors Neurochem Int, 41 (23), 95-102 61 Scaglia., S Carter, W E O'Brien et al (2004) Effect of alternative pathway therapy on branched chain amino acid metabolism in urea cycle disorder patients Mol Genet Metab, 81 Suppl 1, S79-585 62 Eather, D Coman, C Lander et al (2006) Carbamyl phosphate synthase deficiency: diagnosed during pregnancy in a 41-year-old J Clin Neurosci, 13 (6), 702-706 63 Gyato., J Wray, Z J Huang et al (2004) Metabolic and neuropsychological phenotype in women heterozygous for ornithine transcarbamylase deficiency Ann Neurol, 55 (1), 80-86 64 Lang., T Takahashi, J Tang et al (1985) Lysosomal enzyme phosphorylation in human fibroblasts Kinetic parameters offer a biochemical rationale for two distinct defects in the uridine diphosphoN-acetylglucosamine:lysosomal enzyme precursor N-acetylglucosamine1-phosphotransferase J Clin Invest, 76 (6), 2191-5219 65 Gropman, M L Batshaw (2004) Cognitive outcome in urea cycle disorders Mol Genet Metab, 81 Suppl 1, S58-562 66 Nicolaides., D Liebsch, N Dale et al (2002) Neurological outcome of patients with ornithine carbamoyltransferase deficiency Arch Dis Child, 86 (1), 54-56 67 Msall., M L Batshaw, Suss et al (1984) Neurologic outcome in children with inborn errors of urea synthesis Outcome of urea-cycle enzymopathies N Engl J Med, 310 (23), 1500-1505 68 Engel, N R Buist (1985) The EEGs of infants with citrullinemia Dev Med Child Neurol, 27 (2), 199-206 69 Bogdanovic., D Kidd, A Briddon et al (2000) Late onset heterozygous ornithine transcarbamylase deficiency mimicking complex partial status epilepticus J Neurol Neurosurg Psychiatry, 69 (6), 813-815 70 Nguyễn Ngọc Khánh (2015) Phenotype and genotype of urea cycle defect in a Vietnamese referral cente Ann Transl Med., 3(2) 71 Kamboj (2008) Clinical approach to the diagnoses of inborn errors of metabolism Pediatr Clin North Am, 55 (5), 1113-1127, viii 72 Gomella., Tricia Lacy, Cunningham et al (2013) Neonatology : management, procedures, on-call problems, diseases, and drugs / editor, Tricia Lacy Gomella ; associate editors, M Douglas Cunningham, Fabien G Eyal ; consulting editor, Deborah J Tuttle., New York : McGraw-Hill Education Medical, c2013., United States 73 Arbeiter., Anja, B Kranz et al (2009) Continuous venovenous haemodialysis (CVVHD) and continuous peritoneal dialysis (CPD) in the acute management of 21 children with inborn errors of metabolism, 74 Kellum., D C Angus, J P Johnson et al (2002) Continuous versus intermittent renal replacement therapy: a meta-analysis Intensive Care Med, 28 (1), 29-37 75 Grunert., R N Schmitt, T Fukao et al (2017) Clinical presentation and outcome in a series of 32 patients with 2-methylacetoacetyl-coenzyme A thiolase (MAT) deficiency Mol Genet Metab, 122 (1-2), 67-75 76 Abdelkreem, Akella, U Dave et al (2017) Clinical and Mutational Characterizations of Ten Indian Patients with Beta-Ketothiolase Deficiency JIMD Rep, 35, 59-65 77 Leipnitz., B Seminotti, A U Amaral et al (2010) Evidence that 2methylacetoacetate induces oxidative stress in rat brain Metab Brain Dis, 25 (3), 261-267 78 Abdelkreem, H Otsuka, FuKao T et al (2016) Beta-Ketothiolases deiciency resolving challengens in diagnosis inborn Errors of Metabolism and sceening, 4, 1-9 79 Fukao., S Yamaguchi, T Orii et al (1995) Molecular basis of betaketothiolase deficiency: mutations and polymorphisms in the human mitochondrial acetoacetyl-coenzyme A thiolase gene Hum Mutat, (2), 113-120 8,36 1-7,9-35,37- ... Các rối loạn q trình oxy hóa acid béo RLCH ty lạp thể 12 2 Cơ chế bệnh sinh chung bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh 2.1 Cơ sỏ hóa sinh bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh Sơ đồ 1: Cơ sở sinh hóa bệnh. .. Tìm hiểu chế bệnh sinh số bệnh gây cấp bù rối loạn chuyển hóa bẩm sinh 7 1 Khái niệm, dịch tễ phân loại rối loạn chuyển hóa bẩm sinh 1.1 Khái niệm Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh nhóm lớn bệnh di... tìm hiểu chế bệnh sinh gây cấp bù trẻ bị RLCHBS, chuyên đề có nội dung sau đây: Khái niệm, dịch tễ phân loại rói loạn chuyển hóa bẩm sinh Tìm hiểu chế chung cấp bù rối loạn chuyển hóa bẩm sinh Tìm