Viêm khớp dạng thấp - một bệnh khớp viêm mạn tính có biểu hiện không chỉ tại màng hoạt dịch, toàn bộ khớp mà còn có biểu hiện tại nhiều cơ quan, có tính chất hệ thống. Interleukin 6 (IL-6) là một cytokin đa chức năng có tác động sinh học rộng lớn điều hòa nhiều quá trình bao gồm các đáp ứng viêm cấp tại gan, chuyển hóa sắt, tạo máu, chuyển hóa xương và các bệnh lý tim mạch. IL-6 là nguồn gốc chính gây nhiều triệu chứng của bệnh. Hiểu biết về IL-6 mang lại tiến bộ lớn trong điều trị.
Diễn đàn VAI TRÒ CỦA INTERLEUKIN TRONG CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP VÀ HIỆU QUẢ CỦA THUỐC ỨC CHẾ INTERLEUKIN 6-TOCILIZUMAB TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH Nguyễn Thị Ngọc Lan* *Trường Đại học Y Hà Nội - Hội Thấp khớp học Việt Nam TÓM TẮT Viêm khớp dạng thấp - bệnh khớp viêm mạn tính có biểu khơng màng hoạt dịch, tồn khớp mà cịn có biểu nhiều quan, có tính chất hệ thống Interleukin (IL-6) cytokin đa chức có tác động sinh học rộng lớn điều hịa nhiều q trình bao gồm đáp ứng viêm cấp gan, chuyển hóa sắt, tạo máu, chuyển hóa xương bệnh lý tim mạch IL-6 nguồn gốc gây nhiều triệu chứng bệnh Hiểu biết IL-6 mang lại tiến lớn điều trị: thuốc ức chế Interleukin 6-Tocilizumab kiểm sốt q trình viêm khớp, bảo tồn cấu trúc khớp, tránh tàn phế, cải thiện triệu chứng toàn thân, cải thiện chất lượng sống bệnh nhân Hiệu tính an tồn thuốc chứng minh qua nghiên cứu nước Từ khóa: Viêm khớp dạng thấp, Interleukin (IL-6), thuốc ức chế Interleukin 6, Tocilizumab Khoảng 0,1-1% dân số giới mắc bệnh viêm khớp dạng thấp (VKDT) tùy theo quốc gia Tỷ lệ Việt Nam 0,28% dân số Bệnh diễn biến mạn tính bệnh nhân nhanh chóng trở thành tàn phế, giảm tuổi thọ Tổn thương biểu khơng màng hoạt dịch, tồn khớp mà cịn có biểu nhiều quan, có tính chất hệ thống: thiếu máu, lỗng xương, rối loạn mỡ máu, tăng nguy tim mạch đột quỵ Trên sở hiểu biết chế bệnh sinh bệnh, điều trị nhắm đích bước tiến Y học đại Vai trò Interleukin bệnh viêm khớp dạng thấp - Sơ lược IL-6 IL-6 cytokine đa chức có tác động sinh học rộng lớn điều hịa nhiều trình bao gồm đáp ứng viêm cấp gan, chuyển hóa sắt, tạo máu, chuyển hóa xương bệnh lý tim mạch IL-6 ảnh hưởng tới khớp thông qua sản xuất yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu (vascular endothelial growth factor- VEGF) góp phần hình thành màng máu màng hoạt dịch Pannus, kích thích hủy cốt bào trưởng thành tăng hoạt hóa chất trung gian q trình viêm mạn tính (tập hợp bạch cầu) IL-6 gây triệu chứng toàn thân Il-6 tác nhân kích thích tổng hợp protein viêm giai đoạn cấp; có mối liên quan IL-6 tình trạng thiếu máu bệnh lý viêm; IL-6 kích thích tổng hợp acid béo gan ly giải mô mỡ gây rối loạn lipid máu tăng nguy biến cố tim mạch IL-6 tác động hệ miễn dịch đóng vai trị điều hịa tác nhân tham gia vào trình miễn dịch dịch thể (tế bào B), miễn dịch tế bào (tế bào T), hủy cốt bào IL-6 trì đáp ứng tự kháng thể VKDT thơng qua hoạt hóa TH17 IL-6 cytokine tìm thấy nhiều dịch ổ khớp, nguyên nhân gây triệu chứng mạn tính toàn thân chỗ bệnh VKDT IL-6 loại cytokine tiền viêm tạo nhiều loại tế bào khác bao gồm tế bào T tế bào B, tế bào bạch cầu, bạch cầu đơn nhân nguyên bào sợi IL-6 kết hợp trưc tiếp với phức hợp thụ thể màng IL-6 glycoprotein-130 dẫn tới hoạt hóa tế bào viêm đại thực bào bạch cầu trung tính từ kích hoạt phản ứng viêm, gây hủy hoại sụn khớp, xương IL-6 Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 21 Diễn đàn có khả hoạt hóa tế bào khơng có thụ thể màng IL-6 miễn chúng có chứa thụ thể gp130 phổ biến Cơ chế liên quan tới thụ thể dạng hòa tan IL-6 Sự gia tăng nồng độ IL-6 nồng độ thụ thể IL-6 dạng hịa tan có liên quan đến mức độ trầm trọng bệnh tiến triển bệnh Trong khớp tế bào hoạt dịch tự tạo IL-6 chỗ gây tình trạng viêm tiến triển khớp Dưới tác động IL-6, tế bào lympho B sản xuất yếu tố dạng thấp RF, từ tạo phức hợp miễn dịch lắng đọng khớp gây tổn thương khớp IL-6 kích thích tế bào màng hoạt dịch sản xuất yếu tố tăng trưởng mạch máu, từ hoạt hóa tế bào nội mô mao mạch màng hoạt dịch sản xuất phân tử kết dính, thu hút loại tế bào viêm đến khoang khớp Hậu trình hình thành màng máu màng hoạt dịch gây hủy hoại sụn khớp, đầu xương sụn, cuối dẫn đến xơ hóa, dính biến dạng khớp IL-6 kích thích tế bào hủy xương hoạt động làm tăng q trình tiêu xương, từ dẫn đến tiêu xương hủy khớp Phần trình bày chi tiết số vai trò IL-6 chế bệnh sinh bệnh viêm khớp dạng thấp - Vai trò IL-6 đáp ứng miễn dịch VKDT đặc trưng gia tăng yếu tố dạng thấp (kháng thể IgM IgG RF) kháng anti CCP huyết khớp Tế bào B có vai trò tạo kháng thể ức chế tế bào B phương pháp điều trị bệnh IL-6 xác định yếu tố biệt hóa tế bào B Ngồi việc phát triển tế bào B, IL-6 ảnh hưởng phát triển tế bào T Khi kích hoạt, tế bào T ban đầu phát triển tế bào T trưởng thành chia tiếp thành có tính chất tiền viêm Th1 Các nghiên cứu động vật tế bào TH17 trung gian quan trọng bệnh tự miễn dịch bảo vệ vật chủ chống lại mầm bệnh ngoại bào Tế bào TH17 sản xuất IL-17, -12 -22 Tế bào TH17 tham gia vào phản ứng bảo vệ chủ chống lại vi khuẩn nấm, cho thấy IL-6 đóng góp gián tiếp đến nhiễm trùng chiến đấu thông qua TH17 phát triển tế bào 22 Tạp chí Nhìn chung, phát chứng minh IL-6 có vai trị quan trọng phát triển phản ứng miễn dịch thích ứng tham gia vào chế bệnh sinh VKDT - Vai trò IL-6 việc chuyển từ giai đoạn viêm cấp tính đến tình trạng viêm mạn tính Bạch cầu trung tính có khả giải phóng enzym phân giải protein chất trung gian nên có vai trị quan trọng tượng viêm phá hủy khớp bệnh VKDT IL-6 tác động trực tiếp bạch cầu trung tính qua receptor IL-6 màng tế bào Đã có chứng chứng minh ức chế IL-6 ngăn chặn bám dính bạch cầu trung tính Tác động khác IL-6 bạch cầu trung tính bao gồm trì tồn bạch cầu trung tính, hoạt hóa tăng sinh bạch cầu thơng qua qua cytokine viêm, huy động tập trung bạch cầu trung tính từ tuần hồn từ tủy xương Việc giải phóng receptor IL-6 hịa tan đóng vai trị quan trọng q trình viêm cấp mạn tính Trong pha viêm cấp tính bệnh VKDT, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào tế bào nội mơ giải phóng IL-6, kèm theo tăng bạch cầu trung tính dịch khớp Khi bệnh tiến triển, IL-6 cho yếu tố ảnh hưởng đến chuyển đổi từ viêm cấp tính đến viêm mạn tính, tác động đến bạch cầu đơn nhân - Vai trò IL-6 biểu khớp bệnh VKDT Nồng độ IL-6 tăng cao màng hoạt dịch bệnh nhân VKDT tương quan thuận với mức độ viêm tình trạng phá hủy khớp bệnh nhân IL-6 có vai trị q trình thông qua tác động yếu tố VEGF bệnh nhân VKDT VEGF yếu tố tạo mạch mạnh làm tăng tập trung phát triển tế bào nội mô, gây tăng tính thấm thành mạch chất trung gian viêm Có mối tương quan thuận tăng nồng độ VEGF bệnh nhân RA mức độ hoạt động bệnh, cho thấy VEGF có vai trị đặc biệt việc hình thành pannus (màng máu màng hoạt dịch) IL-6, với có mặt receptor IL-6 hịa tan gây tăng nồng độ VEGF nguyên bào sợi màng hoạt dịch nuôi cấy từ bệnh nhân VKD sử dụng kháng thể kháng IL-6 hòa tan thấy giảm đáng kể nồng độ VEGF Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Diễn đàn - Ảnh hưởng IL-6 tổn thương bào mòn xương thiếu máu bị ảnh hưởng thể chất nghiêm trọng so với bệnh nhân không bị thiếu máu Tổn thương khớp VKDT đặc trưng tổn thương bào mịn xương vị trí bám màng hoạt dịch hẹp khe khớp, biểu hiện tượng phá hủy xương sụn khớp Trong nghiên cứu người động vật, tổn thương xác định hủy cốt bào gây IL-6 gây tăng số lượng hủy cốt bào cách tác động vào tế bào gốc tạo máu từ bạch cầu hạt, đại thực bào dòng hạt Các hepcidin peptide sản xuất tế bào gan điều chỉnh trao đổi chất sắt cách ngăn chặn vận chuyển sắt giải phóng sắt từ đại thực bào Trên thực nghiệm, IL-6 kích thích tế bào gan người sản xuất hepcidi Hơn nữa, IL-6 gây tăng tiết hepcidin gấp 7,5 lần người tình nguyện khỏe mạnh Như vậy, mối liên quan giữ IL-6 hepcidin đóng vai trị quan trọng thiếu máu trình viêm nhiều bệnh nhân VKDT Trong bệnh VKDT, IL-6 receptor IL-6 hòa tan gây hiệu ứng tiêu xương tế bào giống hủy cốt bào thu từ dịch khớp bệnh nhân VKDT Quá trình bị ức chế chất ức chế IL-6 IL-6 gây ảnh hưởng thành phần sụn khớp Proteoglycan thành phần sụn khớp sụt giảm chất bệnh nhân VKDT góp phần vào suy thối sụn IL-6 receptor IL-6 hịa tan đơn độc ức chế chế tổng hợp proteoglycan, song kết hợp thành phân làm gia tăng rõ rệt tác động Như thấy vai trị quan trọng IL-6 việc gây tổn thương khớp - Vai trò IL-6 phát triển triệu chứng toàn thân VKDT Các phản ứng giai đoạn cấp tính, phản ứng thể đặc trưng số thay đổi mang tính hệ thống Q trình bao gồm phóng thích cytokine tiền viêm tăng protein pha viêm cấp tính Protein pha viêm cấp tính sản xuất gan (ví dụ CRP) IL-6 chất kích thích gan thực q trình Ở bệnh nhân VKDT, nồng độ IL-6 huyết tương quan với nồng độ CRP IL-6 dễ dàng định lượng dịch sinh học sử dụng dấu ấn sinh học tình trạng viêm đánh giá mức độ hoạt động bệnh - Tình trạng thiếu máu viêm mạn tính Thiếu máu biểu hệ thống phổ biến VKDT, định nghĩa hemoglobin (Hb) mức