ẢNH HƯỞNG của các đột BIẾN TRÊN GEN SCN5A đến cơ CHẾ BỆNH SINH của hội CHỨNG BRUGADA

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐẶNG DUY PHƯƠNG ẢNH HƯỞNG CỦA CÁC ĐỘT BIẾN TRÊN GEN SCN5A ĐẾN CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA HỘI CHỨNG BRUGADA TIỂU LUẬN TỔNG QUAN HÀ NỘI – 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐẶNG DUY PHƯƠNG ẢNH HƯỞNG CỦA CÁC ĐỘT BIẾN TRÊN GEN SCN5A ĐẾN CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA HỘI CHỨNG BRUGADA Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Trần Huy Thịnh Cho đề tài: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đột biến gen SCN5A bệnh nhân hội chứng Brugada Chuyên ngành : Nội Tim mạch Mã số : 62720141 TIỂU LUẬN TỔNG QUAN HÀ NỘI – 2018 DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT ATP bp cDNA DNA kb kDa INa Ito ID HGNC mRNA NCBI : Adenosine triphosphate : đôi base (cặp base)(base pair) : DNA tái tổ hợp (complementary DNA) : Deoxynucleic acid : đơn vị số lượng 1000 đôi base (kilobase) : đơn vị trọng lượng phân tử protein (kilo dalton) : Dòng natri vào tế bào tim (inward sodium current) : Dòng kali khỏi tế bào tim (outward potassium current) : (mã số) nhận dạng (Identification) : Uỷ ban Danh pháp gen người (Human gene nomenclature comittee) : RNA thông tin (messenger ribonucleic acid) : Trung tâm Dữ liệu tin sinh học quốc gia (Hoa kỳ) (National Center for Biotechnology Information) n.d : Khơng tìm thấy (non-detected) NM : Chữ bắt đầu cho mã số trình tự mRNA gen NP : Chữ bắt đầu cho mã số trình tự protein biến thể mã RefSeq : Mã số trình tự (reference sequence) UTR : Vùng khơng dịch mã (untranslated region) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Năm 1996, thuật ngữ "hội chứng Brugada" (Brugada syndrome) sử dụng lần để mơ tả tình trạng "bloc nhánh phải, ST chênh lên từ chuyển đạo V1-V3 điện tâm đồ hội chứng đột tử tim" [1] Vài năm sau, hội chứng Brugada mô tả hội chứng đột tử đêm khơng giải thích được, gọi bangungut Philippines, pokkuri Nhật, lai tai Thái Lan, với đặc điểm bật tình trạng đột tử vào ban đêm nam giới quanh tuổi 40 [2] Hội chứng Brugada chiếm tỷ lệ cao hội chứng đột tử tim, thuộc nhóm bệnh bất thường kênh ion tế bào tim, thường gây nhịp nhanh thất đa dạng rung thất dẫn đến đột tử [3],[4] Bệnh ý nhiều vùng Đông Nam Á, bao gồm Việt Nam với biểu lâm sàng Ngày nay, nguyên nhân bệnh nhiều tác giả chấp nhận tổn thương mặt di truyền Hội chứng Brugada rối loạn nhịp tim khác, bệnh di truyền phối hợp đa gen Đột biến số gen mã hoá cho thành phần cấu trúc điều hoà kênh ion màng tế bào tim, làm biến đổi chức sinh lý protein này, tạo thay đổi dẫn truyền điện học tim, biểu điện tâm đồ lâm sàng hội chứng Brugada Trong gen chịu trách nhiệm công bố, gen SCN5A, mã hoá cho bán đơn vị alpha kênh natri Nav1.5 màng tế bào tim, đột biến nó, đóng vai trò quan trọng gây hội chứng Brugada [5] Với tần suất lưu hành từ 11-28% nhóm chẩn đốn hội chứng Brugada khoảng 50% nhóm hội chứng Brugada có đột biến gen xác định [6],[7], đột biến gen SCN5A nhóm đột biến [8],[9]: TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG BRUGADA 2.1 Hoạt động điện màng tế bào tim 2.2 Hội chứng Brugada phân loại 2.3 Biến đổi điện tim hội chứng Brugada 2.3.1 Bất thường khử cực muộn 2.2.2 Bất thường tái cực sớm 2.4 Nguyên nhân gây hội chứng Brugada Với tiến sinh học phân tử, hội chứng Brugada xác định đột biến gen nhiễm sắc thể thường, di truyền kiểu trội, gây khiếm khuyết cấu trúc rối loạn chức kênh ion tham gia tạo điện hoạt động màng tế bào tim Đây đột biến đa gen, gây bệnh theo nhiều chế khác nhau: giảm dòng natri-calci vào tăng dòng kali khỏi tế bào tim, từ tạo nên biểu đặc trưng điện tâm đồ Brugada, nhịp nhanh thất, rung thất Trong đột biến báo cáo, chiếm tỷ lệ cao đột biến gen SCN5A [4] GEN SCN5A 10 3.1 Cấu trúc gen 10 3.2 Sự biểu gen .10 3.3 Các biến thể lựa chọn exon .11 3.4 Điều hoà mã .14 BÁN ĐƠN VỊ ALPHA CỦA KÊNH Nav1.5 .15 4.1 Cấu trúc chức vùng cấu trúc .15 4.2 Sự phân bố acid amin theo vùng cấu trúc 17 4.3 Sự thay đổi trạng thái cấu hình theo hoạt động điện màng điều kiện sinh lý 18 4.3.1 Trạng thái nghỉ 18 4.3.2 Sự khử cực màng (pha 0) .19 4.3.3 Sự tái cực nhanh sau khử cực (pha 1) 20 4.3.4 Sự tái cực sau 20 ĐỘT BIẾN TRÊN GEN SCN5A GÂY HỘI CHỨNG BRUGADA 21 5.1 Hậu biến đổi di truyền gen SCN5A đến hoạt động sinh lý cấu trúc tim 21 5.1.1 Trong nhóm bệnh lý rối loạn nhịp dẫn truyền 22 5.1.2 Trong nhóm bệnh tim 24 5.2 Đặc điểm biến đổi di truyền gen SCN5A liên quan đến hội chứng Brugada 25 5.2.1 Tần suất phân loại 25 5.2.1.1 Từ nghiên cứu (bản trích yếu quốc tế) tác giả Kapplinger cộng 26 5.2.1.2 Từ hệ thống sở liệu đột biến quốc tế 29 5.2.2 Xác định biến đổi di truyền có khả đột biến gây hội chứng Brugada 30 5.2.3 Liên hệ kiểu đột biến kiểu hình bệnh lý trường hợp đột biến E1784K .32 5.2.4 Đánh giá tình trạng đột biến gen SCN5A góc độ lâm sàng .33 KẾT LUẬN 35 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG VÀ HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG BRUGADA Bảng Phân loại hội chứng Brugada đặc điểm điện tâm đồ [11] 2.3.1 Bất thường khử cực muộn 2.2.2 Bất thường tái cực sớm .7 Bảng Các biến thể lựa chọn exon (sao mã) gen SCN5A [22] 12 4.3.1 Trạng thái nghỉ 18 4.3.2 Sự khử cực màng (pha 0) 19 4.3.3 Sự tái cực nhanh sau khử cực (pha 1) 20 4.3.4 Sự tái cực sau .20 5.1.1 Trong nhóm bệnh lý rối loạn nhịp dẫn truyền .22 5.1.2 Trong nhóm bệnh tim 24 5.2.1 Tần suất phân loại 25 5.2.2 Xác định biến đổi di truyền có khả đột biến gây hội chứng Brugada 30 KẾT LUẬN 35 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1 ĐẶT VẤN ĐỀ TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG BRUGADA Hình Các pha điện màng tế bào tim biểu tương ứng điện tâm đồ Hình Hình ảnh điện tâm đồ hội chứng Brugada [11] 2.3.1 Bất thường khử cực muộn 2.2.2 Bất thường tái cực sớm .7 Hình Sự thay đổi điện hoạt động hai lớp tế bào tim thất phải người bình thường người bệnh hội chứng Brugada [17] Hình Cấu trúc gen SCN5A gồm 28 exon chiều dài tương ứng exon 10 Hình Sơ đồ trình tự bốn biến thể lựa chọn exon gen SCN5A [26] 13 Hình Cấu trúc bán đơn vị alpha protein Nav1.5 [36] 15 4.3.1 Trạng thái nghỉ 18 4.3.2 Sự khử cực màng (pha 0) 19 Hình Hoạt động kênh Nav Kv màng tương ứng với hoạt động điện màng tế bào [36] 19 4.3.3 Sự tái cực nhanh sau khử cực (pha 1) 20 4.3.4 Sự tái cực sau .20 Hình Các bệnh lý tim liên quan đến biến đổi di truyền gen SCN5A [51] .21 5.1.1 Trong nhóm bệnh lý rối loạn nhịp dẫn truyền .22 5.1.2 Trong nhóm bệnh tim 24 5.2.1 Tần suất phân loại 25 Hình Tỷ lệ đột biến gen SCN5A quần thể nghi ngờ hội chứng Brugada qua số trung tâm [7] (N tổng số người khảo sát gen, số bên cột số người có đột biến gen trung tâm) .27 Hình 10 Tỷ lệ diện đột biến nghi ngờ gây hội chứng Brugada [7] .27 Hình 11 Sơ đồ phân bố loại đột biến nghi ngờ gây hội chứng Brugada vùng cấu trúc protein bán đơn vị alpha kênh Nav1.5 [7] 28 5.2.2 Xác định biến đổi di truyền có khả đột biến gây hội chứng Brugada 30 KẾT LUẬN 35 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Năm 1996, thuật ngữ "hội chứng Brugada" (Brugada syndrome) sử dụng lần để mơ tả tình trạng "bloc nhánh phải, ST chênh lên từ chuyển đạo V1-V3 điện tâm đồ hội chứng đột tử tim" [1] Vài năm sau, hội chứng Brugada mô tả hội chứng đột tử đêm khơng giải thích được, gọi bangungut Philippines, pokkuri Nhật, lai tai Thái Lan, với đặc điểm bật tình trạng đột tử vào ban đêm nam giới quanh tuổi 40 [2] Hội chứng Brugada chiếm tỷ lệ cao hội chứng đột tử tim, thuộc nhóm bệnh bất thường kênh ion tế bào tim, thường gây nhịp nhanh thất đa dạng rung thất dẫn đến đột tử [3],[4] Bệnh ý nhiều vùng Đông Nam Á, bao gồm Việt Nam với biểu lâm sàng Ngày nay, nguyên nhân bệnh nhiều tác giả chấp nhận tổn thương mặt di truyền Hội chứng Brugada rối loạn nhịp tim khác, bệnh di truyền phối hợp đa gen Đột biến số gen mã hoá cho thành phần cấu trúc điều hoà kênh ion màng tế bào tim, làm biến đổi chức sinh lý protein này, tạo thay đổi dẫn truyền điện học tim, biểu điện tâm đồ lâm sàng hội chứng Brugada Trong gen chịu trách nhiệm cơng bố, gen SCN5A, mã hố cho bán đơn vị alpha kênh natri Nav1.5 màng tế bào tim, đột biến nó, đóng vai trò quan trọng gây hội chứng Brugada [5] Với tần suất lưu hành từ 11-28% nhóm chẩn đoán hội chứng Brugada khoảng 50% nhóm hội chứng Brugada có đột biến gen xác định [6],[7], đột biến gen SCN5A nhóm đột biến [8],[9]: Được khuyến cáo định (class I) cho người huyết thống với người có mang đột biến gen gây hội chứng Brugada Có thể hữu ích (class II) người bệnh nghi ngờ mắc hội chứng Brugada (dựa thông tin bệnh sử, tiền gia đình, đặc điểm điện tâm đồ 12 chuyển đạo nghỉ và/hoặc thử nghiệm kích thích thất thuốc) Có thể xem xét cân nhắc (class III) người có đặc điểm điện tâm đồ Brugada típ típ Các đột biến gen SCN5A đa dạng phân bố rải rác khắp chiều dài gen Do đó, loại đột biến gây biến đổi vùng cấu trúc kênh natri đặc hiệu, đảm nhận chức khác kênh Điều chi phối hoạt động sinh lý kênh tạo kiểu hình đa dạng hội chứng Brugada Việc xác định vị trí đột biến, ảnh hưởng đột biến đến cấu trúc protein Nav1.5 thay đổi hoạt động điện màng tế bào tim "điểm nút" để tối ưu hoá, cá thể hoá điều trị cho người bệnh Cho đến nay, 300 loại đột biến gen SCN5A công bố, nhiên, chế hoạt động tất đột biến làm rõ Tổng quan cung cấp kiến thức sở, tổng quát hội chứng Brugada, cấu trúc chức gen SCN5A protein Na v1.5, phân tích sở liệu ảnh hưởng đột biến gen đến chế bệnh sinh hội chứng Brugada TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG BRUGADA 2.1 Hoạt động điện màng tế bào tim Sự co tế bào tim kiểm soát chặt chẽ lan tỏa điện hoạt động màng từ nút xoang tâm thất Thành thất gồm ba lớp tế bào: lớp hay gọi nội tâm mạc (endocardium), lớp (Mcell), lớp ngồi hay gọi thượng/ngoại tâm mạc (epicardium) Điện hoạt động màng hoạt động thay đổi điện tích hai bên màng tế bào tim xảy khoảng thời gian xác định, từ trước bắt đầu thời kỳ tâm thu (khử cực) kết thúc thời kỳ tâm trương (tái cực) Điện màng tế bào tim kết hoạt động phối hợp kênh ion natri, kali calci, xác định cách gắn vi điện cực vào tế bào tim chia làm năm pha (hình 1) (trừ pha nghỉ) - Pha nghỉ: cân ion vào, điện nghỉ, thể đường đẳng điện ECG Ở pha này, kênh natri kênh kali màng đóng - Pha 0: pha khử cực hoạt hóa kênh natri mở làm natri di chuyển vào tế bào Lượng ion natri nội bào tăng cao gây đỉnh tăng điện đột ngột, tạo phức hợp sóng QRS (đi từ nội tâm mạc đến ngoại tâm mạc) - Pha 1: tái cực nhanh đóng đột ngột kênh natri kích hoạt thống qua kênh kali làm cho kali từ tế bào, tạo hõm nhọn điện thế, tương ứng với điểm J điện tâm đồ - Pha 2: pha bình nguyên trì cân dòng calci natri vào tế bào với dòng kali ra, tương ứng với đoạn ST điện tâm đồ 30 - Khi xét đến trình tự phân tử biến đổi gen: chiếm tỷ lệ nhiều (83%) loại thay acid amin - Khi xét đến loại biến đổi gen: chiếm tỷ lệ nhiều (92%) loại thay nucleotid - Khi xét đến chiều dài vùng bị biến đổi: chiếm tỷ lệ nhiều (99%) vùng biến đổi ngắn 51 bp - Khi xét đến tương tác kiểu gen kiểu bệnh (có tương tác phối hợp gen khác hay không): chiếm tỷ lệ nhiều (81%) đơn gen (SCN5A) - Khi xét đến ý nghĩa mặt lâm sàng: + Chưa xác định ý nghĩa lâm sàng: 42,1% + Lành tính lành tính: 28,8% + Đã xác định gây bệnh: 10,6% + Có liên quan đến kiểu hình bệnh chưa chắn: 8,5% + Còn tranh cãi: 9,9% + Được xem yếu tố nguy cơ: 0,18% 5.2.2 Xác định biến đổi di truyền có khả đột biến gây hội chứng Brugada Cũng nghiên cứu mình, tác giả Kapplinger cộng đưa cách phân biệt "các biến đổi gen gặp" (rare variants) "đột biến" (mutation) Hai thuật ngữ mô tả tượng: biến đổi trình tự nucleotid, xảy với tần suất thấp, di truyền Các biến đổi gen xem gặp tần suất diện nhỏ 0,5% dân số nghiên cứu; biến đổi gen gặp xuất nhóm bệnh xem 31 "đột biến" (nghĩa không diện 2600 alen 1300 người khoẻ mạnh bình thường xét nghiệm nghiên cứu) [7] Lý giải sâu mặt chế, để xem đột biến có khả gây hội chứng Brugada trước hết, biến đổi gen phải phá vỡ hai [7]: (1) khung dịch mã, gồm: thay nucleotid làm thay đổi acid amin, thay nucleotid làm xuất mã kết thúc, xoá đoạn chèn đoạn gây lệch khung dịch mã Các biến đổi gen làm thay đổi thành phần, trình tự, số lượng acid amin chuỗi polypeptid, dẫn đến thay đổi cấu trúc protein tạo thành, ảnh hưởng đến chức sinh lý kênh (2) điểm kiểm soát cắt nối (splice site) cắt intron chọn lựa exon, gồm: đoạn polypyrimidin (nơi mà enzym cắt bám vào), điểm chấp nhận tín hiệu cắt (splice acceptor), vùng tiếp nối phần cắt trước (splice donor recognition sequences) Điểm chấp nhận tín hiệu cắt (splice acceptor) xác định 03 nucleotid cuối nằm đoạn intron phía trước exon lựa chọn; vùng tiếp nối phần cắt trước (splice donor recognition sequences) 05 nucleotid nằm đoạn intron phía sau exon lựa chọn [66] Biến đổi mất, chèn thay nucleotid vị trí gây tín hiệu kiểm sốt cắt nối, từ gây thay đổi biến thể mRNA tạo thành Đoạn polypyrimidin, nằm intron trước điểm chấp nhận tín hiệu cắt Tại đây, xảy thay nucleotid loại pyrimidine (C T) nucleotid loại purin (A G), phá vỡ cấu trúc đặc hiệu vùng polypyrimidin, làm vị trí bám vào enzym cắt, cắt nối intronexon khơng xảy ra, từ gây thay đổi biến thể mRNA tạo thành [66] 32 Tuy nhiên, cách nhận diện số đột biến có khả gây bệnh tiên đoán từ mức độ DNA Mối liên hệ nhân kiểu gen kiểu hình khơng hồn tồn chắn Một biến đổi gen xác định tính gây bệnh cách rõ ràng khảo sát mức độ mRNA, mà biến đổi gen tạo mRNA bất thường Ngoài ra, nhận diện biến đổi gen đột biến gây bệnh cách tra cứu tính chất ảnh hưởng lâm sàng đột biến tất sở liệu xuất (như sở liệu ClinVar NCBI, sở liệu HGMD ); phương án nghiên cứu tác giả Kapplinger cộng qui ước 5.2.3 Liên hệ kiểu đột biến kiểu hình bệnh lý trường hợp đột biến E1784K Đột biến E1784K gen SCN5A, lần báo cáo tác giả Wei cộng bệnh nhân mắc hội chứng QT dài [67], sau đó, qua nhiều nghiên cứu, ghi nhận đột biến có tần suất diện cao hội chứng Brugada hội chứng QT dài [7],[22] Đột biến E1784K xảy exon 28 gen SCN5A, thay nucleotid dẫn đến acid amin thứ 1784 acid glutamic (E) bị thay lysin (K) Đột biến xảy vùng đầu tận carboxyl bảo tồn gen, nơi mà chứa nhiều acid amin tích điện âm Vùng đầu tận carboxyl nơi tương tác với số protein điều hoà khác, giúp điều hồ trạng thái bất hoạt nhanh-trung bình chậm kênh Nghiên cứu tác giả Burei cộng ghi nhận tự phosphoryl hoá vùng đầu tận carboxyl đột biến vùng gây tổn thương q trình điều hồ trạng thái bất hoạt phụ thuộc FGF13 kênh (Fibroblast growth factor 13) [68] 33 Các nghiên cứu dòng tế bào in vitro làm sáng tỏ ảnh hưởng điện động màng tế bào đột biến Thể đột biến E1784K dị hợp tử (trên dòng tế bào TSA201) làm suy giảm 70,03% mật độ dòng Na + pha hoạt hoá (tương ứng với pha khử cực điện màng) so với thể không đột biến; làm tăng dòng Na + tồn lưu (dòng Na+ vào muộn pha pha điện màng) từ 0,14-1,86% so với mật độ dòng Na hoạt hố [69] Tình trạng gây khử cực hiệu và/hoặc trì hỗn tái cực màng tế bào Chính vậy, nhiều tác giả cho đột biến SCN5A-E1784 gây kiểu hình bệnh lý chồng lắp hội chứng Brugada, hội chứng QT dài hội chứng rối loạn dẫn truyền Mặc dù vậy, nghiên cứu thực nghiệm mơ hình giả lập tác giả Wang cộng lại nhận định rằng: hậu sinh lý đột biến E1784 gây có, khơng đủ để tạo kiểu hình hội chứng trên, mà kết hợp đặc tính đột biến tăng dòng K + dòng Ca++ vào tế bào bất thường hội chứng Brugada [70] 5.2.4 Đánh giá tình trạng đột biến gen SCN5A góc độ lâm sàng Một chẩn đốn di truyền phân tử hội chứng Brugada giúp tầm soát diện tác nhân gây bệnh lưu hành gia đình, mà đó, tình trạng đột tử ngăn ngừa Đối với cá nhân khơng có triệu chứng, xét nghiệm gen giúp giảm gánh nặng tâm lý xã hội, giúp họ có chuẩn bị hỗ trợ y tế tối ưu Do đó, nhà lâm sàng, cần đảm bảo từ nhà phân tích gen tính xác thực kết quả, thân cần phải chắn hiểu ý nghĩa biến đổi di truyền phát bệnh nhân hội chứng Brugada phản ánh tình trạng người bệnh 34 Ngày nhiều biến đổi di truyền gen SCN5A gen khác gặp hơn, báo cáo có liên quan đến hội chứng Brugada [4] cách đơn lẻ phối hợp, khiến cho tình trạng di truyền cá thể bệnh trở nên vô khác biệt, độc Ngoài ra, đề cập (mục 5.2.1), có biến đổi gen SCN5A gặp diện cá thể khoẻ mạnh bình thường Vì vậy, tiếp nhận kết phân tích gen SCN5A, nhà lâm sàng, vốn đa phần nhà phân tích gen, có nguy diễn giải sai mối liên hệ kiểu gen kiểu hình người bệnh người mang biến đổi gen Vì vậy, điều báo cáo kết quả, nhà phân tích gen cần phân định biến đổi gen "biến đổi gặp" "đột biến" Việc phân định cần dựa liệu từ dân số chỗ theo báo cáo y văn (như mục 5.2.2 đề cập) Dù vậy, việc thiếu liệu vững dân số chỗ (do chưa có điều tra nghiên cứu nhóm bệnh vốn xem tần suất thấp) mà tính chất chủng tộc lại vô quan trọng, khiến cho việc phân định gặp khơng khó khăn có, mang tính tương đối Tiếp theo, nhận kết báo cáo diện "đột biến" gen SCN5A, nhà lâm sàng cần phải hiểu "đột biến gen" khơng hồn tồn ln ln đồng nghĩa với "gây bệnh" Vì hội chứng Brugada bệnh đa gen, nên ln có tương tác cộng hưởng tác động đến từ biến đổi di truyền nhiều gen khác chưa phân tích Mặt khác, gen SCN5A mã hoá cho bán đơn vị alpha kênh Nav1.5, biến đổi gen gây ảnh hưởng lên điện động màng tế bào, gây kiểu hình nhiều loại bệnh rối loạn nhịp dẫn truyền khác Điều đồng nghĩa với việc: biến đổi gen SCN5A phát khơng phải thủ phạm gây kiểu hình bệnh lý hữu 35 Như vậy, nhà lâm sàng chắn đột biến gây bệnh thật sự? Có vài cách để gợi ý cân nhắc: (1) Cách tốt khảo sát diện đột biến tồn gia đình người bệnh, với việc so sánh triệu chứng người có bệnh người mang đột biến Tuy nhiên, cách không dễ thực hội chứng Brugada cá thể mang đột biến hồn tồn khơng có triệu chứng, thử nghiệm kích thích thất thuốc khơng phải có khả tiên đoán bệnh 100% [71] (2) Cách trao đổi với nhà phân tích gen để tìm hiểu chế gây bệnh đột biến, đề cập mục 5.2.2 (3) Cách thứ ba tìm hiểu sở liệu y văn, để xem liệu đột biến rơi vào vùng nucleotid mã hoá cho vùng cấu trúc protein Theo báo cáo tác giả Kapplinger cộng sự, khoảng 70% đột biến gây bệnh rơi vào vùng mã hoá cho vùng xuyên màng kênh Na v1.5 [7] Tuy nhiên, vị trí đột biến khơng phải giúp ích tất trường hợp: đột biến thường gặp E1784K vùng xuyên màng, đột biến R376H diện 04 bệnh nhân Brugada R376C xuất nhóm khoẻ mạnh [7] KẾT LUẬN Ngày có nhiều biến đổi gen SCN5A ghi nhận, nhiên, chế đột biến làm rõ Hội chứng Brugada bệnh di truyền đa gen có kiểu hình chồng lắp với rối loạn nhịp dẫn truyền khác Đó gen góp phần gây nên chế bệnh, quan trọng gen SCN5A, biểu liên quan đến nhiều tình trạng rối loạn nhịp dẫn truyền khác Chính từ tương tác đa yếu tố tạo tính riêng đa dạng người bệnh Brugada Việc xác 36 định vị trí đột biến, ảnh hưởng đột biến đến cấu trúc protein Na v1.5 thay đổi hoạt động điện màng tế bào tim "điểm nút" để tối ưu hố, cá thể hoá điều trị cho người bệnh Việc cần phối hợp chặt chẽ bác sỹ lâm sàng nhà phân tích gen để ngày làm sáng tỏ mối liên hệ kiểu đột biến kiểu hình bệnh lý người bệnh, nhằm đưa liệu pháp phù hợp nhất, góp phần làm phong phú sở liệu nhóm bệnh gặp TÀI LIỆU THAM KHẢO Antzelevitch C, Brugada P, Borggrefe M et al (2005a) Brugada syndrome: report of the second consensus conference: endorsed by the Heart Rhythm Society and the European Heart Rhythm Association Circulation; 111: 659-670 Brugada R, Campuzano O, Sarquella-Brugada G, et al (2014) Brugada syndrome Methodist Debakey Cardiovasc J; 10:25-28 Antzelevitch C, Yan G.X, Ackerman M J, et al (2016a) J-wave syndromes expert consensus conference report: emerging concepts and gaps in knowledge Heart Rhythm 13:e295–324 Antzelevitch C, Patocskai B (2016b) Brugada syndrome: clinical, genetic, molecular, cellular, and ionic aspects Curr Probl Cardiol, 41:7–57 Chen Q, Kirsch G.E, Zhang D et al (1998) Genetic basis and molecular mechanisms for idiopathic ventricular fibrillation Nature, 392(6673):293296 Antzelevitch C (2013) J wave syndrome: molecular and cellular mechanisms J Electrocardiol, 46(6):510-518 Kapplinger J.D, Tester D.J, Alders M et al (2010) An international compendium of mutations in the SCN5A encoded cardiac sodium channel in patients referred for Brugada syndrome genetic testing Heart Rhythm, 7(1):33-46 Ackerman M.J, Priori S.G, Willems S et al (2011) HRS/EHRA expert consensus statement on the state of genetic testing for the channelopathies and cardiomyopathies this document was developed as a partnership between the Heart Rhythm Society (HRS) and the European Heart Rhythm Association (EHRA) Heart Rhythm, 8(8):1308-1339 Priori S.G, Wilde A.A, Horie M, et al (2013) HRS/EHRA/APHRS expert consensus statement on the diagnosis and management of patients with inherited primary arrhythmia syndromes: Document endorsed by HRS, EHRA, and APHRS in May 2013 and by ACCF, AHA, PACES, and AEPC in June 2013 Heart Rhythm, 10:1932–1963 10 Brugada P and Brugada J (1992) Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome – a multicenter report J Amer Coll Cardiol, 20: 1391-1396 11 Wilde AA, Antzelevitch C, Borggrefe M (2002) Proposed diagnostic criteria for the Brugada syndrome Eur Heart J, 23: 1648 12 Tse G, Liu T, Li K.H et al (2016a) Electrophysiological mechanisms of Brugada syndrome: insights from pre-clinical and clinical studies Front Physiol 7:467 13 Wilde A.A, Postema P.G, Di Diego J.M et al (2010) The pathophysiological mechanism underlying Brugada syndrome: depolarization versus repolarization J Mol Cell Cardiol 49(4):543– 553 14 Choy L, Yeo J.M, Tse V et al (2016) Cardiac disease and arrhythmogenesis: mechanistic insights from mouse models Int J Cardiol Heart Vasc, 12:1–10 15 Cerrone M, Lin X, Zhang M et al (2014) Missense mutations in plakophilin-2 cause sodium current deficit and associate with a Brugada syndrome phenotype Circulation, 129(10):1092–1103 16 Meregalli P.G, Wilde A.A, Tan H.L (2005) Pathophysiological mechanisms of Brugada syndrome: depolarization repolarization disorder, or more? Cardiovasc Res, 67(3): 367-78 disorder, 17 Antzelevitch C, Brugada P, Brugada J et al (2005b) Brugada syndrome: from cell to bedside Curr Probl Cardiol, 30(1):9-54 18 Nagase S, Kusano KF, Morita H et al (2008) Longer repolarization in the epicardium at the right ventricular outflow tract causes type electrocardiogram in patients with Brugada syndrome J Am Coll Cardiol, 51(12):1154-61 19 Catterall W (2014) Sodium channels, inherited epilepsy, and antiepileptic drugs Annu Rev Pharmacol Toxicol 54: 317–338 20 Holm A.N et al (2002) Sodium current in human jejunal circular smooth muscle cells.Gastroenterology 122(1):178–187 21 Black J.A, Newcombe J, Waxman S.G (2013) Nav1.5 sodium channels in macrophages in multiple sclerosis lesions Mult Scler 19(5): 532–542 22 Veerman C.C, Wilde A.M, Lodder E.M (2015) The cardiac sodium channel gene SCN5A and its gene product Na v1.5: Role in physiology and pathophysiology Gene 573: 177-187 23 Lei M., et al (2004) Requirement of neuronal- and cardiac-type sodium channels for murine sinoatrial node pacemaking J Physiol., 559(Pt 3): 835–848 24 Remme C.A et al (2009) The cardiac sodium channel displays differential distribution in the conduction system and transmural heterogeneity in the murine ventricular myocardium Basic Res Cardiol, 104(5):511–522 25 Onkal R et al (2008) Alternative splicing of NaV1.5: an electrophysiological comparison of “neonatal” and “adult” isoforms and critical involvement of a lysine residue J Cell Physiol, 216(3):716–726 26 Schroeter A et al (2010) Structure and function of splice variants of the cardiac voltagegated sodium channel NaV1.5 J Mol Cell Cardiol, 49(1):16–24 27 Makielski J.C et al (2003) A ubiquitous splice variant and a common polymorphism affect heterologous expression of recombinant human SCN5A heart sodium channels Circ Res, 93(9):821–828 28 Van Stuijvenberg L et al (2010) Alternative promoter usage and splicing of the human SCN5A gene contribute to transcript heterogeneity DNA Cell Biol, 29(10):577–587 29 Yang P, Kupershmidt S., Roden D.M (2004) Cloning and initial characterization of the human cardiac sodium channel (SCN5A) promoter Cardiovasc Res, 61(1):56–65 30 Cai B et al (2014) Deletion of FoxO1 leads to shortening of QRS by increasing Na+ channel activity through enhanced expression of both cardiac NaV1.5 and β3 subunit J Mol Cell Cardiol, 74:297–306 31 Mao W et al (2012) Reactive oxygen species suppress cardiac NaV1.5 expression through Foxo1 PLoS One, 7(2):e32738 32 Shang L.L et al (2008) NF-kappaB-dependent transcriptional regulation of the cardiac SCN5A sodium channel by angiotensin II Am J Physiol Cell Physiol, 294(1):C372–C379 33 Arnolds D.E et al (2012) TBX5 drives Scn5a expression to regulate cardiac conduction system function J Clin Invest, 122(7):2509–2518 34 Van Den Boogaard M et al (2014) A common genetic variant within SCN10A modulates cardiac SCN5A expression J Clin Investig, 124(4): 1844–1852 35 Daimi H et al (2015) Regulation of SCN5A by microRNAs: miR-219 modulates SCN5A transcript expression and the effects of flecainide intoxication inmice Heart Rhythm, 12(6):1333–1342 36 Namadurai S, Yereddi N.R, Cusdin F.S et al (2015) A new look at sodium channel beta subunits Open Biol, 5(1):140192 37 Payandeh J, Scheuer T, Zheng N et al (2011) The crystal structure of a voltage-gated sodium channel Nature, 475(7356):353-358 38 Zhang X et al (2012) Crystal structure of an orthologue of the NaChBac voltage-gated sodium channel Nature, 486(7401):130-134 39 McCusker E.C, Bagneris C, Naylor C.E et al (2012) Structure of a bacterial voltage-gated sodium channel pore reveals mechanisms of opening and closing Nat Commum., 3:1102 40 Long S.B, Tao X, Campbell E.B et al (2007) Atomic structure of a voltage-dependent K+ channel in alipid membrane-like enviroment Nature, 450(7168):376-382 41 Chanda B, Bezanilla F (2002) Tracking voltage-dependent conformational changes in skeletal muscle sodium channel during activation J Gen Physiol, 120(5):629-645 42 Bosmans F, Martin-Eauclaire M.F, Swartz K.J (2008) Deconstructing voltage sensor function and pharmacology in sodium channels Nature, 456(7219):202-208 43 Capes D.L, Goldschen-Ohm M.P, Arcisio-Miranda M et al (2013) Domain IV voltage-sensor movement is both sufficient and rate limiting for fast inactivation in sodium channels J Gen Physiol, 142(2):101-112 44 Brackenbury W.J, Isom L.L (2011) Na+ channel beta subunits: overachievers of the ion channel family Front Pharmacol, 2:53 45 Cusdin F.S, Claire J.J Jackson A.P (2008) Tracking and cellular distribution of voltage-gated sodium channels Traffic, 9(1):17-26 46 http://ca.expasy.org/uniprot/ 47 Sakmann B.F et al (2000) Distribution of a persistent sodium current across the ventricular wall in guinea pigs Circ Res, 87(10):910–914 48 Maltsev V.A et al (1998) Novel, ultraslow inactivating sodium current in human ventricular cardiomyocytes Circulation, 98(23):2545–2552 49 Attwell D et al (1979) The steady state TTX-sensitive (“window”) sodium current in cardiac Purkinje fibres Pflugers Arch - Eur J Physiol, 379(2): 137– 142 50 Remme C.A et al (2006) Overlap syndrome of cardiac sodium channel disease in mice carrying the equivalent mutation of human SCN5A 1795insD Circulation, 114(24):2584-2594 51 Zaklyazminskaya E and Dzemeshlevich S (2016) The role of mutations in the SCN5A gene in cardiomyopathies Biochim Biophys Acta, 1863(7 Pt B):1799-1805 52 Maron B.J, Towbin J.A, Thiene G et al (2006) American Heart Association, council on clinical cardiology, heart failure and transplantation committee, quality of care and outcomes research and functional genomics and translational biology interdisciplinary working groups, council on epidemiology and prevention: contemporary definitions and classification of the cardiomyopathies: an American Heart Association scientific statement from the council on clinical cardiology, heart failure and transplantation committee; quality of care and outcomes research and functional genomics and translational biology interdisciplinary working groups; and council on epidemiology and prevention Circulation, 113:1807-1816 53 Groenewegen W.A, Firouzi M, Bezzina C.R et al (2003) A cardiac sodium channel mutation cosegregates with a rare connexin40 genotype in familial atrial standstill Circ Res., 10(92):14-22 54 Pérez Riera A.R, Antzelevitch C, Schapacknik E et al (2005) Is there an overlap between Brugada syndrome and arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia? J Electrocardiol., 38:260-263 55 Bezzina C.R, Rook M.B, Groenewegen W.A et al (2003) Compound heterozygosity for mutations (W156X and R225W) in SCN5A associated with severe cardiac conduction disturbances and degenerative changes in the conduction system Circ Res., 7(92):159-168 56 Shan L, Makita N, Xing Y et al (2008) SCN5A variants in Japanese patients with left ventricular noncompaction and arrhythmia Mol Genet Metab., 93:468-474 57 Olson T.M, Michels V.V, Ballew J.D et al (2005) Sodium channel mutations and susceptibility to heart failure and atrial fibrillation JAMA 293(4):447–454 58 Bezzina C.R & Remme C.A (2008) Dilated cardiomyopathy due to sodium channel dysfunction: what is the connection? Circ Arrhythm Electrophysiol, 1(2):80–82 59 McNair W.P, Sinagra G, Taylor M.R et al (2011) Familial Cardiomyopathy Registry Research Group SCN5A mutations associate with arrhythmic dilated cardiomyopathy and commonly localize to the voltage-sensing mechanism J Am Coll Cardiol, 57(21):2160–2168 60 Remme C.A (2013) Cardiac sodium channelopathy associated with SCN5A mutations: electrophysiological, molecular and genetic aspects J Physiol, 591(17):4099-4116 61 Gosselin-Badaroudine P, Keller D.I, Huang H et al (2012) A proton leak current through the cardiac sodium channel is linked to mixed arrhythmia and the dilated cardiomyopathy phenotype PLoS One, 7(5):e38331 62 Priori S.G, Napolitano C, Gasparini M et al (2000) Clinical and genetic heterogeneity of right bundle branch block and ST-segment elevation syndrome: a prospective evaluation of 52 families Circulation, 102(20):2509-2515 63 Priori S.G, Napolitano C, Gasparini M et al (2002) Natural history of Brugada syndrome: insights for risk stratification and management Circulation, 105(11):1342-1347 64 Schulze-Bahr E, Eckardt L., Breithardt G et al (2005) Sodium channel gene (SCN5A) mutations in 44 index patients with Brugada syndrome: different incidences in familial and sporadic disease Erratum: Hum Mutat, 26(1):61 65 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/?term=Brugada+SCN5A Acessed November 20, 2018 66 Rogan P.K, Svojanovsky S, Leeder J.S (2003) Information theory-based analysis of CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A5 splicing mutations Pharmacogenetics, 13(4):207–218 67 Wei J, Wang D.W, Alings M et al (1999) Congenital long-QT syndrome caused by a novel mutation in a conserved acidic domain of the cardiac Na+ channel Circulation, 99(24):3165-3171 68 Burei S, Coyan F.C, Lorenzini M et al (2017) C-terminal phosphorylation of Nav1.5 impairs FGF13-dependent regulation of channel inactivation J Biol Chem., 292(42):17431-17448 69 Veltmann C, Barajas-Martinez H, Wolpert C et al (2016) Further insights in the most common SCN5A mutation causing overlapping phenotype of long QT syndrome, Brugada syndrome and conduction defect J Am Heart Assoc., 5(7).pii: e003379 70 Wang K.Q, Yuan Y.F, Kharche S and Zhang H (2009) The E1784K mutation in SCN5A and phenotypic overlap of type long QT syndrome and Brugada syndrome: a simulation study Computers in Cardiology, 36:301-304 71 Hong K, Brugada J, Oliva A, et al (2004) Value of electrocardiographic parameters and ajmaline test in the diagnosis of Brugada syndrome caused by SCN5A mutations Circulation, 110(19):3023–3027 ... thường biến đổi di truyền gen mã hoá kênh ion phụ thuộc điện ĐỘT BIẾN TRÊN GEN SCN5A GÂY HỘI CHỨNG BRUGADA 5.1 Hậu biến đổi di truyền gen SCN5A đến hoạt động sinh lý cấu trúc tim Các đột biến gen SCN5A. .. PHƯƠNG ẢNH HƯỞNG CỦA CÁC ĐỘT BIẾN TRÊN GEN SCN5A ĐẾN CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA HỘI CHỨNG BRUGADA Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Trần Huy Thịnh Cho đề tài: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đột. .. tại, y văn giới ghi nhận đột biến chịu trách nhiệm gây kiểu hình hội chứng Brugada nằm 19 gen khác [4] Các gen có tần suất đột biến gây bệnh, loại đột biến, ảnh hưởng đến chức protein mã hoá khác