ĐẶC điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và NHẬN xét kết QUẢ điều TRỊ BÊNH NHÂN VIÊM cầu THẬN HÌNH LIỀM tại KHOA THẬN – lọc máu BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

Kháng thể kháng bào tương bạch cầu đa nhân trung tínhAnti ds DNA : Anti double stranded DNA Kháng thể kháng chuỗi képASLO : Antistreptolysin O Kháng thể kháng liên cầu BMI : Body mass in

ĐỖ THỊ XUÂN THÙY

§ÆC §IÓM L¢M SµNG, CËN L¢M SµNG Vµ NHËN XÐT KÕT QU¶ §IÒU TRÞ B£NH NH¢N VI£M CÇU THËN H×NH LIÒM T¹I KHOA THËN – LäC M¸U BÖNH VIÖN NHI TRUNG ¦¥NG

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2017

ĐỖ THỊ XUÂN THÙY

§ÆC §IÓM L¢M SµNG, CËN L¢M SµNG Vµ NHËN XÐT KÕT QU¶ §IÒU TRÞ B£NH NH¢N VI£M CÇU THËN H×NH LIÒM T¹I KHOA THËN – LäC M¸U BÖNH VIÖN NHI TRUNG ¦¥NG

Chuyên ngành: Nhi khoa

Mã số: 60720135

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS Nguyễn Thị Quỳnh Hương

HÀ NỘI – 2017 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

(Kháng thể kháng bào tương bạch cầu đa nhân trung tính)Anti ds

DNA : Anti double stranded DNA (Kháng thể kháng chuỗi kép)ASLO : Antistreptolysin O (Kháng thể kháng liên cầu)

BMI : Body mass index (Chỉ số khối cơ thể)

C3, C4 : Complement component 3,4 (Thành phần bổ thể)

CKD : Chronic kidney disease (Bệnh thận mạn)

CsGN : Crescentic glomerulonephritis (Viêm cầu thận hình liềm)ESRD : End stage renal disease (Bệnh thận giai đoạn cuối)

GFR : Glomerular fitration rate (Mức lọc cầu thận)

Hb : Hemoglobin (Huyết sắc tố)

HSP : Henoch Scholein purpura (Bệnh viêm mao mạch dị ứng)

Ig A, M, G : Immunoglobulin A, M, G (Kháng thể)

OR : Odds radio (Tỷ suất chênh)

RPGN : Rapidly progressive nephritis syndrome

(Viêm cầu thận cấp tiến triển nhanh)

SD : Standard deviation (Độ lệch chuẩn)

SLE : Systemic lupus erythematosus (Bệnh lupus ban đỏ hệ

thống)

MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Định nghĩa viêm cầu thận hình liềm 3

1.3 Tổng quan về viêm cầu thận hình liềm 10

1.3.1 Bệnh học viêm cầu thận hình liềm 10

1.3.2 Mô học viêm cầu thận hình liềm 11

1.3.3 Phân loại 13

1.3.4 Triệu chứng lâm sàng 16

1.3.5 Cận lâm sàng 18

1.4 Phác đồ điều trị viêm cầu thận hình liềm 20

1.4.1 Phác đồ 20

1.4.2 Cơ chế tác dụng của thuốc và một số tác dụng không mong muốn 25 1.5 Tiên lượng bệnh 26

1.6 Tình hình nghiên cứu về viêm cầu thận hình liềm ở trẻ em trên thế giới và tại Việt Nam 27

1.6.1 Trên thế giới 27

1.6.2 Việt Nam 28

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 Địa điểm nghiên cứu 29

2.2 Thời gian nghiên cứu 29

2.3 Đối tượng nghiên cứu 29

2.3.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 29

2.3.2 Tiêu chuẩn loại trừ 29

2.4 Phương pháp nghiên cứu 29

2.4.1 Thiết kế nghiên cứu: 29

2.4.2 Cỡ mẫu 29

2.4.3 Chọn mẫu 29

2.5.3 Kết quả mô bệnh học nhu mô thận 36

2.6 Kỹ thuật và công cụ thu thập số liệu 36

2.7 Xử lý số liệu 37

2.8 Sai số và khắc phục sai số 37

2.9 Khía cạnh đạo đức của đề tài nghiên cứu 37

CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu .38

3.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân viêm cầu thận hình liềm tại khoa Thận – lọc máu – bệnh viện Nhi Trung ương 40

3.3 Bước đầu nhận xét kết quả điều trị bệnh nhân viêm cầu thận hình liềm tại khoa Thận – lọc máu – bệnh viện Nhi Trung ương .42

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 43

4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 43

4.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân viêm cầu thận hình liềm tại khoa Thận – lọc máu – bệnh viện Nhi Trung ương .43

4.3 Bước đầu nhận xét kết quả điều trị bệnh nhân viêm cầu thận hình liềm tại khoa Thận – lọc máu – bệnh viện Nhi Trung ương 43

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 44

DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ 45

TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Mức lọc cầu thận thay đổi theo tuổi 9

Bảng 1.5 Các nguyên nhân gây bệnh thường gặp 27

Bảng 2.1 Giá trị trung bình hemoglobin ở trẻ dưới 6 tháng 34

Bảng 2.2 Hằng số K thay đổi theo đổi theo tuổi trong công thức Schwartz 35 Bảng 3.1 Giá trị trung bình tháng tuổi của đối tượng nghiên cứu 38

Bảng 3.2 Phân bố nhóm bệnh nền 39

Bảng 3.3 Phân bố theo từng bệnh hay gặp 39

Bảng 3.4 Thời gian trung bình từ khởi phát đến chẩn đoán bệnh 39

Bảng 3.5 Thời gian trung bình từ khởi phát đến điều trị bệnh 40

Bảng 3.6 Đặc điểm lâm sàng tại thời điểm nhập viện 41

Bảng 3.7 Diễn biến thay đổi một số xét nghiệm 42

Biểu đồ 3.2: Phân bố triệu chứng lâm sàng xuất hiện đầu tiên 40Biểu đồ 3.3 Mối tương quan tuyến tính giữa tỷ lệ số cầu thận tổn thương

liềm và mức lọc cầu thận 41Biểu đồ 3.4 Mối tương quan tuyến tính giữa tỷ lệ số cầu thận tổn thương

liềm và tỷ số Protein/creatinine niệu 41Biểu đồ 3.5 Mối tương quan tuyến tính giữa tỷ lệ số cầu thận tổn thương

liềm và nồng độ hemoglobin 41Biểu đồ 3.6 Mối tương quan tuyến tính giữa tỷ lệ số cầu thận tổn thương

liềm và nồng độ albumin huyết tương 41Biểu đồ 3.7 Mối tương quan tuyến tính giữa tỷ lệ số cầu thận tổn thương

liềm và số lượng nước tiểu (ml/kg/giờ) 41Biểu đồ 3.8 Kết quả điều trị của bệnh nhân sau 6 tháng 42

Hình 1.1 Cấu trúc đại thể của thận 5Hình 1.2 Cấu trúc mô học cầu thận bình thường 6Hình 1.3 Màng lọc cầu thận dưới kính hiển vi điện tử (a) và tế bào có chân (b) 8Hình 1.4 Tồn thương liềm tế bào lớn dưới kính hiển vi quang học khi nhuộm

PAS (hình a) và nhuộm bạc (hình b) 12Hình 1.5 Hình ảnh liềm cầu thận dưới miễn dịch huỳnh quang Hình a là lắng

đọng IgM ở trẻ 7 tuổi mắc viêm cầu thận cấp tiến triển nhanh Hình

b là lắng đọng IgG ở thành mạch của trẻ 12 tuổi mắc SLE typ IV .13

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1 Quy trình nghiên cứu hồi cứu ……… 32

Sơ đồ 2.2 Quy trình nghiên cứu tiến cứu ……… 33

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm cầu thận hình liềm (CsGN) là một bệnh hiếm gặp ởtrẻ em Tuy tỷ lệ mắc bệnh còn chưa được thống kê chính xácnhưng ước tính khoảng 5% trường hợp sinh thiết thận được báocáo ở các nghiên cứu trẻ em khác nhau [1],[2] Bệnh CsGN đượcđặc trưng bởi sự hiện diện của tổn thương liềm tại cầu thận, cóthể xuất hiện một liềm hoặc nhiều hơn Tiêu chuẩn cần thiết đểchẩn đoán bệnh trên giải phẫu mô học chưa thống nhất trong cácnghiên cứu, từ trên 20 đến 75% số cầu thận có tổn thương liềm.Gần đây, hầu hết các nhà thận học đều lấy mốc nhiều hơn 50%cầu thận có liềm là định nghĩa mô bệnh học cho CsGN [3],[4],[5]

Viêm cầu thận hình liềm có thể xuất hiện ở bất kỳ bệnh lýcầu thận nào nếu bệnh đủ nặng như bệnh lupus ban đỏ hệ thống,bệnh thận IgA, viêm mao mạch dị ứng… thậm chí còn trong cácbệnh không ảnh hưởng nhiều đến cầu thận Triệu chứng lâmsàng của bệnh nổi bật là hội chứng suy thận cấp tính bao gồmđái máu đại thể (60-90%), thiểu niệu (60-100%), cao huyết áp(60-80%) và phù (60-90%) Mức độ tổn thương liềm cầu thận tỷ

lệ thuận với mức độ nặng của các triệu chứng lâm sàng và mứcgiảm mức lọc cầu thận tại thời điểm phát hiện bệnh [4],[5]

Liềm cầu thận là tổn thương nặng nề, nếu không phát hiện

và điều trị kịp thời sẽ tiến triển nhanh dẫn đến mất chức năngkhó khôi phục của thận Tiên lượng bệnh này ở người trưởngthành hay trẻ em đều rất xấu Ước tính khoảng 50% trẻ em mắcCsGN có nhiều hơn từ 50% liềm tiến triển đến bệnh thận giai

đoạn cuối (ESRD) Tỷ lệ số cầu thận càng cao thì tiên lượngcàng nặng Bệnh nhân có trên 80% liềm thận có xu hướng tiếntriển nhanh đến bệnh thận mạn (CKD) và đáp ứng kém với phác

đồ điều trị Ngược lại nếu bệnh nhân có dưới 50% liềm thậnthường nhận được phác đồ điều trị ngắn ngày hơn [2],[4]

Việc nghiên cứu tổng quát bệnh viêm cầu thận hình liềm ởtrẻ em sẽ góp phần vào dự đoán khả năng mắc bệnh, có điều trịđúng đắn, kịp thời và tiên lượng lâu dài cho bệnh nhân Tại ViệtNam còn ít tác giả tìm hiểu về bệnh này Do vậy chúng tôi tiến

hành đề tài: “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nhận xét kết quả điều trị bệnh nhân viêm cầu thận hình liềm tại khoa

Thận – lọc máu - bệnh viện Nhi Trung ương” với hai mục

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Định nghĩa viêm cầu thận hình liềm

Viêm cầu thận hình liềm (CsGN) là một bệnh hiếm gặp ở trẻ em, đượcđặc trưng bởi mất nhanh chức năng thận Tuy tỷ lệ mắc bệnh còn chưa đượcthống kê chính xác nhưng ước tính bệnh xuất hiện khoảng 5% trường hợpsinh thiết thận được báo cáo ở các nghiên cứu khác nhau ở trẻ em [1] Mộtbáo cáo gần đây cho thấy tỷ lệ mắc bệnh ở người trưởng thành là 3.3/1 000

000 người [6] Trong cơ chế bệnh sinh người ta thấy rằng có sự gia tăng ngoạibào dẫn đến hình thành tổn thương liềm trong hầu hết cầu thận Những tổnthương liềm được hình thành gây phá vỡ mạch máu trong cầu thận làm rò rỉ tếbào và huyết tương vào khoang Bowman Bệnh có thể xảy ra ở bất kỳ bệnh lýcầu thận nào và đôi khi trong các bệnh không ảnh hường nhiều đến cầu thận

Để chẩn đoán bệnh viêm cầu thận hình liềm đòi hỏi sự tích hợp của triệuchứng lâm sàng, xét nghiệm huyết thanh học, miễn dịch học và đặc biệt là kếtquả giải phẫu bệnh Bệnh này là một tình trạng khẩn cấp, nếu không phát hiện

và điều trị kịp thời sẽ tiến triển nhanh dẫn đến mất chức năng, khó khôi phụccủa thận [5]

Viêm cầu thận hình liềm được đặc trưng bởi sự hiện diện của tổnthương liềm tại cầu thận, có thể xuất hiện một liềm hoặc nhiều hơn Tiêuchuẩn cần thiết để chẩn đoán bệnh trên giải phẫu mô học là khác nhau trongcác nghiên cứu, từ trên 20 đến 75% số cầu thận có tổn thương liềm [5] Trongnghiên cứu này, chúng tôi định nghĩa viêm cầu thận hình liềm chỉ cần tồn tại

1 cầu thận trên kết quả sinh thiết có tổn thương hình liềm

Mức độ nghiêm trọng của triệu chứng lâm sàng tương quan với tỷ lệ

số cầu thận có tổn thương liềm Khi số cầu thận có tổn thương liềm trên 50%

gây nên bệnh cảnh suy chức năng thận trong vài ngày đến vài tháng, trên lâmsàng hay đồng nghĩa với bệnh viêm cầu thận cấp tiến triển nhanh (RPGN) [7].

Sự hiện diện của tổn thương hình liềm là dấu hiệu mô học của tổn thương cầuthận nặng có thể xảy ra trong một số bệnh như viêm cầu thận sau nhiễmtrùng, bệnh thận IgA, lupus ban đỏ hệ thống (SLE)….[7],[8]

Để hiểu rõ hơn bệnh học cũng như tổn thương mô học của bệnh, trướctiên chúng tôi muốn nhắc lại mô học và sinh lý cầu thận bình thường

1.2 Mô học và sinh lý cầu thận bình thường

Bình thường cơ thể mỗi người có 2 thận nằm ở thành bụng sau, cạnh cộtsống nhưng có vị trí không ngang nhau Thận trái nằm cao hơn, cực trênngang giữa thân đốt sống ngực 11 và cực dưới ngang mức dưới thân đốt sốngthắt lưng 2 Cực trên thận phải ngang mức trên thân đốt sống ngực 12 và cựcdưới ngang mức trên thân đốt sống thắt lưng 3 Cả 2 thận đều tiếp xúc với cơhoành và di động theo nhịp thở [9]

Cắt đứng ngang qua thận, thận có 2 phần: phần đặc ở xung quanh là nhu

mô thận, phần giữa rỗng là xoang thận Ngoài cùng bọc lấy thận là bao xơ.Xoang thận gồm bể thận, các đài thận lớn và đài thận nhỏ Có 7 – 13 đài thậnnhỏ hợp lại với nhau tạo nên 2 - 3 đài thận lớn Các đài thận lớn hợp lại vớinhau thành cấu trúc hình phễu là bể thận Xoang thận dẫn nước tiểu từ thậnđến niệu quản để xuống bàng quang và thải ra ngoài cơ thể [10]

Nhu mô thận nhìn đại thể gồm 2 phần vùng tủy và vùng vỏ Tủy thậngồm các khối hình nón nhợt màu là tháp thận có nền hướng về phía bao xơ vàđỉnh tập trung về xoang thận, nhô vào các đài nhỏ Phần còn lại của nhu môthận là vùng vỏ Về vi thể nhu mô thận được cấu tạo bởi các đơn vị tạo ranước tiểu gọi là các nephron Số lượng nephron ở mỗi thận của người trưởngthành khoảng 1 triệu nhưng số lượng này cũng thay đổi theo từng cá thể Mộtnghiên cứu gần đây của Hoa Kỳ, khám nghiệm tử thi ở người lớn cho thấy số

nephron thay đổi từ 210 332 đến 1 825 380 trong mỗi thận, giá trị trung bình

là 870 582 ± 31 062 Số lượng nephron tăng dần trong quá trình bào thai, từtrung bình 15 000 khi 15 tuần lên đến 740 000 khi 40 tuần ở mỗi thận Sốlượng nephron đạt đỉnh vào khoảng tuần 36 Với trẻ đủ tháng (hay khoảnghơn 36 tuần) số lượng nephron không hình thành tiếp sau sinh Ngược lại, vớitrẻ đẻ non, số lượng nephron ít hơn và có thể tiếp tục tăng lên đến khi trẻ 3tháng [9],[10]

Hình 1.1 Cấu trúc đại thể của thận [9]

Renal medulla: Vùng tủy nhu mô thận

Renal cortex: Vùng vỏ nhu mô thận

Renal papilla: Tháp thận

Column of Bertin: Cột thận

Peri-pelvic fat: Mỡ quanh thận

Mỗi nephron gồm có cầu thận và ống thận Các ống thận gồm ống lượngần (đoạn nối tiếp đầu tiên với cầu thận), quai Henle, ống lượn xa và ống góp

có chức năng cô đặc nước tiểu, hấp thu các chất cần thiết và đào thải các chấtkhông cần thiết Chiều dài một nephron là 35-50 mm Tổng chiều dài của toàn

bộ nephron của 2 thận có thể lên đến 70-100 km và tổng diện tích mặt trong là5-8 m2 [10]

1.2.1 Mô học cầu thận

Cầu thận là một phần quan trọng tạo nên chức năng thận Chúng cóhình cầu, đường kính khoảng 200-300 mcm, được cấu tạo bởi 3 thành phần:chùm mao mạch, bao Bowman và các tế bào mesangial [9],[11]

Chùm mao mạch là một búi mạch được tạo thành từ tiểu động mạch

đến và đi ra bởi tiểu động mạch đi Tiểu động mạch đến chia thành các nhánhnhỏ, mỗi nhánh tỏa ra một lưới mao mạch Thành của các chùm mao mạch từtrong ra ngoài gồm có: lớp nội mô và màng đáy

Hình 1.2 Cấu trúc mô học cầu thận bình thường [9]

Arteriole: Động mạch EMC: Tế bào mesangial ngoài cầu thận

DT: Ống lượn xa PC: Lá ngoài bao Bowman

MD: Macula densa MC: Tế bào mesangial và khoảng mesangial

VC: Lá trong bao Bowman

Lớp tế bào nội mô là những tế bào dẹt, bào tương trải rộng thành mộtlớp rất mỏng và có nhiều lỗ thủng thật đường kính 70-100 nm

Màng đáy dày 0.10-0.15 mcm Màng đáy này không bọc kín từngmao mạch mà bọc toàn bộ một lưới mao mạch Chúng có cấu tạo giống cácmàng khác

Bao Bowman có 2 lá, giữa 2 lá là khoang Bowman chứa nước tiểu đầu

tiên Hai lá nối tiếp với nhau ở cực mạch, ở đó tiểu động mạch đến tiến vào và

tiểu động mạch đi ra khỏi cầu thận Đối diện với cực mạch là cực niệu, ở đókhoang Bowman thông với ống gần Lá ngoài khoang Bowman được lót bởibiểu mô lát đơn Ở cực niệu, biểu mô này nối tiếp với biểu mô của ống lượngần Lá trong được cấu tạo bởi những tế bào hình sao gọi là tế bào có chân(podocytes) Từ thân tế bào tỏa ra những nhánh bào tương bậc 1 và 2 đến tiếpxúc với màng đáy bởi những chân phình Những nhánh của các tế bào có châncách nhau bởi những khe lọc rộng 25-35 nm [11].

Các tế bào mesangial nằm xung quanh các mao mạch cầu thận và

được cho là điều hòa diện tích màng lọc cầu thận Chúng có khả năng co giãn.Khi chúng co lại làm giảm diện tích lọc và ngược lại khi chúng giãn ra làmtăng diện tích lọc Chính đáp ứng này cung cấp một điều hòa ngược âm tính

để giảm diện tích lọc khi áp lực lọc tăng lên Hơn nữa, các tế bào mesangialđáp ứng với một số trung gian hóa học bao gồm angiotensin II và endothelinlàm co tế bào này hay khí NO và ANP làm giãn tế bào này Ngoài ra các tếbào mesangial còn có tác dụng chống đỡ và có khả năng ẩm bào, thực bào [9]

1.2.2 Chức năng sinh lý cầu thận

Cầu thận có chức năng chính là lọc các chất trong huyết tương để tạo ra

nước tiểu đầu tiên chứa trong khoang bao Bowman Bình thường mỗi phút có120-130 cm3 chất siêu lọc của huyết tương lọt qua bộ phận lọc của cầu thận.Chất siêu lọc gồm có nước chứa các chất như glucose, ure, acid uric… chấtđiện giải, acid amin và protein có trọng lượng phân tử nhỏ [11]

Từ phía mạch máu sang khoang Bowman, bộ phận lọc của cầu thầngồm: tế bào nội mô có lỗ thủng đường kính 160 Angterong của mao mạch;màng đáy lót ngoài nội mô (màng nền cầu thận) là một mạng lưới sợicollagen và proteoglycan có các lỗ nhỏ đường kính 110 Angterong, tích điệnâm; ngoài cùng là những khe giữa chân của các tế bào có chân có đường kính70-75 Angterong Khe giữa chân của tế bào có chân chứa nhiều polyanions

như heparan sulfate Những đại phân tử có điện tích âm này kết hợp với màngnền cầu thận đẩy lùi các anion làm chúng khó thoát khỏi huyết tương kể cảkhi trọng lượng phân tử rất thấp như albumin [10]

Hình 1.3 Màng lọc cầu thận dưới kính hiển vi điện tử

(a) và tế bào có chân (b) [9]

LD, LRI, LRE: Màng nền cầu thận SD: Khoảng giữa chân của tế bào có chân

PC: Chân của tế bào có chân EndC: Tế bào nội mô mạch máu

EpC (the epithelial cell cytoplasm): Tế bào chất của tế bào biểu mô

Màng lọc cầu thận là một phức hợp ma trận ngoài tế bào hình thành bởi tế bàonội mô và tế bào có chân Chúng chứa collagen typ IV, laminin, fbronectin,entactin và phức hợp proteoglycan với polyanionic glycosaminoglycans nhưheparan sulfate Ngoài ra màng lọc câu thận còn sự tham gia của tế bàomesangial giữa các tế bào nội mô mạch máu có tác dụng như đã nói ở phần trên

Độ dày của màng lọc này thay đổi theo tuổi, trung bình 373 nm ở nam

và 326 nm ở nữ Ở trẻ em, màng lọc mỏng khi sinh nhưng nhanh chóng tăng

độ dày vào năm thứ 2 của cuộc đời và đạt độ dày như người lớn vào khoảng6-7 tuổi [9]

Chính những đặc điểm trên làm cầu thận có tính thấm chọn lọc rất cao.Những chất có đường kính dưới 70 Angterong (trọng lượng phân tử khoảng

15 000 Dalton) đi qua được màng; những chất có đường kính và trọng lượng

phân tử lớn hơn 80 000 Dalton như globunin không đi qua được màng.Những phân tử có kích thước trung gian hay bé nhưng mang điện tích âm nhưalbumin khó đi qua màng hơn các phân tử không mang điện tích Các chấtgắn với protein không qua được màng.

Để đánh giá chức năng lọc của cầu thận, chúng ta dựa vào mức lọc cầuthận (GFR), đó là lưu lượng máu lọc qua thận trong một đơn vị thời gian.GFR thay đổi tùy theo lứa tuổi [12]

Bảng 1.1 Mức lọc cầu thận thay đổi theo tuổi [13].

(ml/phút/1.73m 2 )

Trẻ sơ sinh trong tuần đầu (29-34 tuần thai) 15.3 ± 5.6

Trẻ từ tuần 2-8 sau sinh (29-34 tuần thai) 28.7 ± 13.8Trẻ sau 8 tuần (29-34 tuần thai) 51.4Trẻ sơ sinh đủ tháng trong tuần đầu 41 ± 15Trẻ sinh đủ tháng sau 2-8 tuần 66 ± 25Trẻ sinh đủ tháng sau 8 tháng 96 ± 22

- [Creatinin] là nồng độ Creatinin huyết tương (mcmol/l)

Bảng 1.2 Hằng số K thay đổi theo đổi theo tuổi trong

công thức Schwartz [14]

Lứa tuổi Creatinin (mg/dl) Creatinin (mcmol/l)

Sơ sinh đủ tháng ≤ 1 tuồi 0.45 39.8

1.3 Tổng quan về viêm cầu thận hình liềm

1.3.1 Bệnh học viêm cầu thận hình liềm

Những thành phần chính tham gia vào cơ chế hình thành liềm là các

protein đông máu, đại thực bào, tế bào T, nguyên bào sợi và các tế bào biểu

mô ngoại và nội tạng (parietal and visceral epithelial cells) [7],[15] Sự thayđổi miễn dịch như đáp ứng miễn dịch tế bào Th1 cũng góp phần hình thànhbệnh [7],[8]

Khởi đầu là sự xuất hiện khoảng cách vật lý giữa mạch máu cầu thận vàmàng đáy cầu thận, đó là những đại thực bào và các tế bào lympho T Sự tổnthương các mạch máu dẫn đến sự di chuyển các protein huyết tương và cácchất trung gian gây viêm vào khoang Bowman, hình thành fibrin, gia tăng cácđại thực bào và các tế bào T, giải phóng các cytokine tiền viêm nhưinterleukin–1 (IL – 1) và yếu tố hoại tử u (TNF) Sự tổn thương bao Bowmancho phép các tế bào và chất trung gian hóa học từ khoảng kẽ vào khoangBowman và ngược lại dẫn đến viêm xung quanh cầu thận

Ngoài các đại thực bào, thành phần tế bào khác trong tổn thương liềm làcác tế bào biểu mô tăng sinh nội và ngoài tạng [16] Sự phát triển của tổnthương liềm là kết quả của các yếu tố đông máu, các tế bào tăng sinh, chủ yếu

là các đại thực bào, các tế bào biểu mô cầu thận và các nguyên bào sợi kẽ Sựhiện diện của các yếu tố đông máu trong khoang Bowman dẫn đến sự hìnhthành cục fibrin và lôi kéo các đại thực bào Các bạch cầu đa nhân trung tính

và bạch cầu hạt hoạt động giải phóng các yếu tố tiền đông tế bào, IL – 1,TNF, serin proteinases (như elastase, PR3) và phức hợp metalloproteinase.Các proteinase gây phân giải các protein của màng nền cầu thận, tạo điều kiện

thuận lợi cho sự xâm nhập của các chất trung gian khác vào khoang Bowman.

Sự tăng IL – 1, TNF cũng làm tăng sự xuất hiện của các phân tử bám dính,dẫn đến tăng huy động và tăng sinh các đại thực bào Sau giai đoạn viêm là sựphát triển của tế bào xơ và liềm sợi Sự có mặt của yếu tố phát triển nguyênbào sợi và yếu tố phát triển chuyển đổi (transforming growth factor TGF – b)đóng vai trò quan trọng đối với việc tăng sinh nguyên bào sợi và sản xuấtcollagen typ I chịu trách nhiệm chuyển tổn thương liềm tế bào sang liềm hỗnhợp và liềm sợi Sự chuyển đổi từ liềm tế bào sang liềm hỗn hợp hay liềm sợi,xảy ra hàng ngày, có ý nghĩa rất quan trọng với lâm sàng vì sẽ không có khảnăng điều trị kể cả dùng liệu pháp ức chế miễn dịch Hệ thống plasminogen

và plasmin cho phép giảm fibrin và giảm sự hình thành liềm tế bào [5]

1.3.2 Mô học viêm cầu thận hình liềm

Mẫu bệnh phẩm sinh thiết thận được kiểm tra dưới kính hiển vi quanghọc, miễn dịch huỳnh quang và kính hiển vi điện tử

1.3.2.1 Kính hiển vi quang học

Tổn thương liềm của cầu thận là sự tích tụ từ trên hai lớp tế bào ởkhoang Bowman Kích thước của liềm thay đổi, có thể bao hết chu vi cầu thậnhoặc chỉ một phần phụ thuộc vào tổn thương và mặt cắt của mẫu bệnh phẩm.Trong nhóm bệnh kháng màng nền cầu thận và bệnh liên quan đến kháng thểkháng bào tương của bạch cầu đa nhân (ANCA) tổn thương liềm thường baohết chu vi cầu thận, ngược lại bệnh cầu thận do phức hợp miễn dịch thì tổnthương liềm chỉ bao lấy một phần

Hình 1.4 Tồn thương liềm tế bào lớn dưới kính hiển vi quang học khi

nhuộm PAS (hình a) và nhuộm bạc (hình b) [5]

Liềm tế bào được đặc trưng bởi sự gia tăng các đại thực bào, các tế bàobiểu mô và bạch cầu trung tính Liềm tế bào – sợi (hỗn hợp) còn thêm các sợicollagen và các protein màng Liềm sợi là khi các tế bào được thay thế hoàntoàn bằng sợi collagen Sự thay thế này là do thay đổi từ quá trình viêm cấpđến sẹo kẽ mạn tính và teo ống thận Mẫu sinh thiết thận của những bệnhnhân viêm mạch thường có liềm ở các giai đoạn khác nhau của quá trình tổnthương [5]

1.3.2.2 Miễn dịch huỳnh quang

Phương pháp này nhằm hỗ trợ xác định nguyên nhân gây bệnh viêmcầu thận hình liềm dựa trên sự xuất hiện, vị trí và tính chất của phức hợp miễndịch Sự lắng đọng IgA trên tế bào mesangial được tìm thấy trên bệnh thậnIgA và bệnh Schonlein Henoch Sự lắng đọng IgG và C3 dưới biểu mô gặptrong bệnh viêm cầu thận sau nhiễm trùng Hình ảnh “full house” trong bệnhSLE là phức hợp miễn dịch lắng đọng với đủ thành phần gồm IgG, IgA, IgM,C3, C4 và C1q ở thành mạch và tế bào mesangial Cầu thận ở những bệnhnhân viêm mạch, có hoặc không có ANCA dương tính, có ít hoặc không có sựlắng đọng phức hợp miễn dịch Bệnh kháng màng nền cầu thận được miêu tảvới sự lắng đọng IgG (hiếm khi IgM và IgA) và C3 ở màng nền [5]

Hình 1.5 Hình ảnh liềm cầu thận dưới miễn dịch huỳnh quang Hình a là lắng đọng IgM ở trẻ 7 tuổi mắc viêm cầu thận cấp tiến triển nhanh Hình b

là lắng đọng IgG ở thành mạch của trẻ 12 tuổi mắc SLE typ IV [5].

1.3.2.3 Kính hiển vi điện tử

Các phát hiện trên kính hiển vi điện tử để xác nhận thêm khi nhuộmmiễn dịch huỳnh quang Phức hợp lắng đọng miễn dịch ít gặp trong các bệnhliên quan đến ANCA và bệnh kháng màng nền cầu thận, nhưng lại khá phổbiến ở bệnh liên quan đến miễn dịch như SLE, viêm cầu thận sau nhiễm trùng(chủ yếu lớp dưới biểu mô) và bệnh thận IgA

Dưới kính hiển vi điện tử chúng ta thấy được các vết nứt của baoBowman và màng nền cầu thận, vùng tế bào mesangial bị tổn thương [5]

1.3.3 Phân loại

Có nhiều cách phân loại bệnh viêm cầu thận hình liềm

1.3.3.1 Phân loại theo mô bệnh học [4]

Phụ thuộc phần trăm bao phủ của tổn thương liềm so với chu vi cầu thận,bệnh được chia thành 3 loại:

- Liềm nhỏ: tổn thương liềm chiếm 10 đến 50% chu vi cầu thận

- Liềm trung bình: tổn thương liềm chiếm 50 đến 80% chu vi cầu thận

- Liềm lớn: tổn thương liềm chiếm nhiều hơn 80% chu vi cầu thận

1.3.3.2 Phân loại theo cấu tạo liềm

Tổn thương liềm được phân loại theo Tổ chức Y tế Thế giới WHO quatác giả Churg và cộng sự như sau [4],[5]:

- Liềm tế bào: sự xuất hiện của tế bào trong khoang Bowman một phầnhoặc toàn bộ Yêu cầu cơ bản nhất cho loại tổn thương này là có ít nhất 2 lớp

tế bào và bao phủ ít nhất 10% chu vi cầu thận

- Liềm tế bào – sợi (hỗn hợp): tổn thương ngoài liềm tế bào còn xuấthiện thêm sợi có thể là collagen hay sợi giống màng nền cầu thận Tổn thươngđược nhìn rõ hơn khi nhuộm bạc và đặc biệt là nhuộm trichrome

- Liềm sợi: tổn thương nằm trong khoang Bowman chỉ gồm hoàn toàn sợi

1.3.3.3 Phân loại theo nguyên nhân gây bệnh

Dựa vào mô học thận và miễn dịch huỳnh quang, viêm cầu thận hình liềm

có thể được chia thành 3 loại, phản ảnh cơ chế tổn thương cầu thận khác nhau[4],[5]:

- Bệnh cầu thận do phức hợp miễn dịch: nhiều bệnh cầu thận do phức

hợp miễn dịch có thể xảy ra tổn thương liềm cầu thận Người ta cho rằng bất

kỳ bệnh cầu thận nào do phức hợp miễn dịch đều có thể tiến triển thành bệnhviêm cầu thận hình liềm nếu bệnh đủ nặng Cơ chế gây bệnh do lắng đọngphức hợp miễn dịch chưa được làm sáng tỏ Các bệnh hay gặp do nguyênnhân này là SLE (hay gặp ở typ IV), viêm cầu thận sau nhiễm liên cầu, bệnhthận IgA, viêm cầu thận màng tăng sinh…

- Bệnh kháng thể kháng bào tương của bạch cầu đa nhân (bệnh ANCA):

kháng thể kháng bào tương bạch cầu đa nhân trung tính thường gặp trong cácbệnh vi mạch máu như bệnh u hạt Wegener, bệnh viêm đa vi động mạch, hộichứng Churg – Strauss… gây ra viêm cầu thận hình liềm Đặc biệt của bệnhANCA là không thấy lắng đọng phức hợp miễn dịch Nguyên nhân gây tổn

thương cầu thận trong bệnh ANCA chưa được biết rõ, có lẽ thông qua cácbạch cầu đa nhân trung tính bị tổn thương do xuất hiện kháng thể kháng bàotương của chúng Các bạch cầu này bị tổn thương giải phóng các enzymephân giải gây nên quá trình viêm của thành các vi mạch máu

- Bệnh kháng màng nền cầu thận: không phổ biến ở trẻ em, theo ước tính

chỉ khoảng 5-10% [2],[4],[17] Nếu chỉ tổn thương ở thận thì gọi là bệnhkháng màng nền cầu thận Nếu tổn thương xảy ra cả ở thận và phổi gọi là hộichứng Goodpasture Bệnh này là do chuỗi α3 của sợi collagen typ IV trongmàng nền cầu thận bị biến đổi, từ đó trở thành kháng nguyên, kích thích cơthể sinh kháng thể chống lại chúng Phản ứng kháng nguyên – kháng thể xảy

ra tại màng nền cầu thận và ở màng phế nang mao mạch phổi (do phản ứngchéo với chuỗi α3 của collagen typ IV của màng hô hấp) được gọi là hộichứng Goodpasture Bệnh có thể khởi phát sau khi dùng một số thuốc như:penicillamine, hydralazine, hydrocarbons, …

Ngoài ra còn nguyên nhân sau ghép thận, bệnh nhận bị tái phát, bệnh thậnIgA, HSP, SLE, …

Bảng 1.3 Nguyên nhân viêm cầu thận hình liềm [5].

Bệnh cầu thận do phức hợp miễn dịch

Viêm cầu thận sau nhiễm trùng: viêm cầu thận sau nhiễm liên cầu, nhiễmkhuẩn huyết do Staphylococcus aureus, các bệnh nhiễm trùng khác: HIV,viêm gan B/C, giang mai, lao, …

Bệnh hệ thống: SLE, bệnh Shonlein Henoch, hội chứng Behcet, …

Viêm cầu thận nguyên phát: bệnh thận IgA, bệnh cầu thận màng tăng sinh,

…

Bệnh kháng thể kháng bào tương của bạch cầu đa nhân

Bệnh u hạt Wegener, bệnh viêm đa vi động mạch, hội chứng Churg –Strauss, viêm mao mạch thận

Bệnh viêm cầu thận hình liềm vô căn

Thuốc: penicillamine, hydralazine, hydrocarbons, propylthiouracil

Bệnh kháng màng nền cầu thận

Bệnh kháng màng nền cầu thận, hội chứng Goodpasture, sau ghép thận

trong hội chứng Alport

Tiểu máu khi xuất hiện trên 5 hồng cầu/ mcl của mẫu nước tiểu giữadòng hay trên 3 hồng cầu trên một vi trường soi Khi nước tiểu có màu đỏ,

hồng hay nâu sẫm, để lâu lắng cặn vẩn được coi là đái máu đại thể Ngược lại

là đái máu vi thể [19]

Thiểu niệu được xác định khi số lượng nước tiểu dưới 1 ml/kg/giờ

Vô niệu được xác định khi số lượng nước tiểu dưới 0.5 ml/kg/giờ

Huyết áp của trẻ em thay đổi theo tuổi, chiều cao Định nghĩa tănghuyết áp là khi một trong hai chỉ số huyết áp (HA tối đa hoặc HA tối thiểu)cao hơn giá trị bình thường Trẻ tiền tăng huyết áp khi chỉ số huyết áp từ 90th

đến 95th giá trị bình thường theo tuổi Trẻ bị tăng huyết áp thật sự khi chỉ sốhuyết áp trên 95th giá trị bình thường (tra bảng phần phụ lục) Chỉ số giá trịbình thường ở trẻ em được ghi nhận ở nhiều nghiên cứu [20]

Phù là hiện tượng tăng thể tích dịch ở trong các tổ chức kẽ có thể quansát thấy trên lâm sàng: mất hõm tự nhiên, nề mi mắt, vết lõm mất chậm saukhi ấn trên nền xương cứng (thường 1/3 dưới mặt trước trong xương chày)khoảng 5 giây…

Các triệu chứng toàn thân, liên quan đến đường hô hấp trên (ho, viêmxoang), da (phát ban phù nề chi dưới), đau cơ khớp, sưng và/hoặc hệ thầnkinh (co giật, thay đổi cảm giác) thường gặp ở bệnh nhân viêm cầu thận hìnhliềm bị suy nhược cơ thể, có hoặc không có ANCA dương tính 60-75% bệnhnhân bị u hạt Wegener có tổn thương liềm cầu thận và 80% có triệu chứngcủa hệ hô hấp Sự tái phát các triệu chứng toàn thân và thận xảy ra ở một phần

ba bệnh nhân bị viêm mạch [8],[18] Bệnh nhân có kháng thể kháng màng nềncầu thận có thể có hiện tượng chảy máu và ít gặp hơn là chảy máu phổi Cácbiến chứng tương tự có thể tìm thấy trong bệnh u hạt Wegener, SLE, HSP vàviêm cầu thận nặng với phù phổi [7],[21]

1.3.5 Cận lâm sàng

Tiểu máu đại thể hoặc vi thể có hoặc không kèm trụ hồng cầu xuất

hiện ở hầu hết các bệnh nhân Hơn nữa, hầu hết các bệnh nhân đều có nồng

độ protein niệu không chọn lọc (từ 2+ đến 4+), với bạch cầu, tế bào biểu

mô ống thận

Chỉ số protein/creatinine niệu (mg/mmol) gián tiếp đánh giá tình trạngxuất hiện protein nước tiểu Ở trẻ em từ 6 tháng đến dưới 2 tuổi, ngưỡngprotein niệu sinh lý thể hiện qua chỉ số này dưới 50 mg/mmol Còn với trẻ lớnhơn 2 tuổi thì chỉ số này dưới 20 mg/mmol Protein niệu vi thể (Microproteinniệu) khi chỉ số protein/creatinine trên ngưỡng trên và nhỏ hơn ngưỡng thận

hư Protein niệu ngưỡng thận hư khi chỉ số protein/creatinine niệu ≥ 200 mg/mmol [22]

Thiếu máu là chẩn đoán ở hầu hết các trường hợp nhưng thường làthiếu máu nhẹ, xét nghiệm tế bào máu ngoại vi cho thấy các tế bào hồng cầu

có kích thước bình thường

Chức năng cầu thận được đánh giá gián tiếp qua nồng độ ure, creatininemáu cùng nồng độ albumin hay protein Còn chức năng ống thận thì thôngqua một phần bởi nồng độ natri và kaki máu Mức độ suy thận thường caohơn mức độ ước lượng của creatinine huyết thanh [12]

Các nghiên cứu huyết thanh học hỗ trợ đánh giá nguyên nhân và đánhgiá mức độ hoạt động của bệnh Nồng độ CH50 và C3 được tìm thấy ở viêmcầu thận sau nhiễm trùng, SLE, viêm cầu thận màng tăng sinh và có tươngquan nghịch với mức độ hoạt động của bệnh Phản ứng ASLO dương tính vàkháng thể kháng deoxyribonuclease B dương tính gợi ý tình trạng sau nhiễmliên cầu trong 3 tháng vừa qua Bệnh nhân mắc SLE xuất hiện kháng thểkháng nhân (ANA) và kháng thể kháng chuỗi kép (anti ds DNA) Tổn thươnghình liềm cầu thận ở trên 50% các ca bệnh viêm mao mạch dị ứng (HSP) Khi

đó tổn thương giải phẫu bệnh có lắng đọng IgA ở gian mạch và nồng độ IgAđược tăng sản xuất [5]

Nồng độ ANCA tăng cao gợi ý bệnh lý viêm mạch và ở những bệnhnhân viêm cầu thận hình liềm liên quan đến ANCA Hầu hết ANCA có đặchiệu với myeloperoxidase (MPO) hoặc proteinase-3 (PR3) ANCA nên đượcsàng lọc gián tiếp bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang và trực tiếp quaxét nghiệm dương tính với cả PR3-ELISA và ELO-MPO Ở những bệnh nhânmắc bệnh liên quan ANCA, nếu kết quả âm tính với miễn dịch huỳnh quanggián tiếp thì nên được kiểm tra lại bằng ELISA, bởi vì có khoảng 5% mẫuhuyết thanh dương tính sau đó Bệnh u hạt Wegener gắn liền với PR3 ANCA,tạo ra phức hợp trên miễn dịch huỳnh quang gián tiếp (c-ANCA) trong 85%trường hợp Viêm mạch ở riêng thận và bệnh liên quan đến ANCA do thuốcgây ra liên quan đến MPO ANCA cho thấy phức hợp quanh nhân trên sựmiễn dịch huỳnh quang (p-ANCA) Khoảng 10% bệnh nhân u hạt Wegener

có xét nghiệm âm tính với ANCA ANCA (thường là p-ANCA) cũng đượcphát hiện ở 20-30% bệnh nhân có bệnh kháng màng nền cầu thận và thỉnhthoảng ở bệnh nhân viêm cầu thận tiến triển nhanh tự phát và SLE [23] Một

số thuốc có liên quan đến sự khởi phát MPCA ANCA, bao gồmpropylthiouracil, hydralazine, minocycline và penicillamine Ngoài góp phầnchẩn đoán, ANCA cũng được sử dụng để theo dõi hoạt động của của bệnhviêm mạch máu hệ thống Nguy cơ tái phát ở những bệnh nhân có ANCA âmtính liên tục là thấp Mặt khác, sự hiện diện liên tục hoặc tái phát ANCA ởbệnh nhân có thể liên quan đến tái phát bệnh mạch máu liên quan đến ANCA

Sự xuất hiện ANCA dương tính tại thời điểm chuyển dùng cyclophosphamidesang azathioprine làm tăng nguy cơ bệnh tái phát, đặc biệt ở những người cóPR3 dương tính Cần theo dõi chặt chẽ các bệnh nhân viêm cầu thận hìnhliềm liên quan đến ANCA, có ANCA dương tính hoặc tái phát hoặc tăng độnhạy của ANCA vì có nguy cơ tái phát cao [24]

Nồng độ cao của IgG, được chứng minh bằng sự miễn dịch huỳnhquang hoặc ELISA, được thấy trong bệnh kháng màng đáy cầu thận hoặc hội

chứng Goodpasture và có mối tương quan chặt với mức hoạt động của bệnh.Khoảng 5% mẫu huyết thanh có ANCA dương tính cũng có kháng thể khángmàng nền cầu thận dương tính Khoảng 20-30% mẫu huyết thanh có khángthể kháng màng nền cầu thận dương tính có ANCA dương tính Vì vậyANCA được khuyến cáo làm ở tất cả các bệnh nhân có kháng thể kháng màngnền cầu thận trong máu hoặc lắng đọng IgG tại màng này [7].

1.4 Phác đồ điều trị viêm cầu thận hình liềm

1.4.1 Phác đồ

Hướng dẫn điều trị cụ thể cho trẻ em được dựa trên nhiều nghiên cứu vàcác nghiên cứu tiền cứu ở người lớn [21] Bên cạnh điều trị đặc hiệu, điều trị

hỗ trợ bao gồm duy trì cân bằng nước và điện giải, cung cấp dinh dưỡng đầy

đủ và kiểm soát các bệnh nhiễm trùng và cao huyết áp cũng được quan tâm.Việc điều trị đặc biệt của bệnh viêm cầu thận hình liềm bao gồm hai giaiđoạn: tấn công và duy trì Giai đoạn đầu nhằm mục đích kiểm soát quá trìnhviêm và đáp ứng miễn dịch liên quan Khi đã đạt sự thuyên giảm, giai đoạnduy trì tiếp tục ngăn ngừa tổn thương mới xuất hiện và tái phát

1.4.1.1 Giai đoạn tấn công

Liệu pháp corticosteroids liều cao được sử dụng ban đầu Điều trị baogồm truyền tĩnh mạch methylprednisolone (15-20 mg/kg, tối đa 1 g/ngày)trong 3-6 ngày, tiếp theo là uống prednisone liều cao (1,5-2 mg/kg mỗi ngày)trong 4 tuần, giảm dần xuống còn 0,5 mg/kg mỗi ngày trong 3 tháng vàprednisone thay thế trong 6-12 tháng

Cyclophosphamide là một thuốc quan trọng của phác đồ khởi đầu củanhiều tác giả, tùy thuộc vào căn bệnh tiềm ẩn, tuy nhiên có nhiều tranh luận

về lợi ích của điều trị bằng đường uống so với tiêm tĩnh mạch Phân tích cộnggộp các nghiên cứu không ngẫu nhiên trong nhóm bệnh kháng thể kháng bàotương bạch cầu đa nhân trung tính có ANCA dương tính cho thấy

cyclophosphamide truyền tĩnh mạch có tác dụng thuyên giảm bệnh đáng kể(OR = 0.29; 95% CI 0.12-0.73) và nguy cơ bội nhiễm và giảm số lượng bạchcầu thấp hơn Tuy nhiên, liều dùng cyclophosphamide tiêm tĩnh mạch liênquan đến nguy cơ tái phát bệnh cao hơn, làm cho bệnh nhân tiếp tục giảm đápứng miễn dịch [25] Việc uống và tiêm tĩnh mạch cyclophosphamide được sosánh trong thử nghiệm CYCLOPS của Nhóm nghiên cứu bệnh Viêm mạchChâu Âu (EUVAS) Kết quả phân tích từ thử nghiệm này cho thấy tiêm tĩnhmạch cyclophosphamide có hiệu quả tương đương như điều trị bằng đườnguống hàng ngày với tác dụng giảm viêm, nhưng với liều thấp hơn đáng kể và

do đó giảm độc tính [26] Cyclophosphamide được dùng với liều uống 2mg/kg/ngày, hoặc tiêm tĩnh mạch bắt đầu ở liều 500 mg/m2 và tăng lên saumỗi 3-4 tuần một lần để đạt liều tối đa 750 mg/m2 Liều cần được điều chỉnh

để duy trì số lượng bạch cầu thấp nhất, sau điều trị 2 tuần, bằng 3 000-4 000bạch cầu/mm

Bệnh nhân được chuyển sang điều trị uống duy trì 3 thángcyclophosphamide và 3-6 tháng khi dùng đường tiêm sau khi đã đạt đượchiệu quả giảm quá trình viêm

1.4.1.2 Giai đoạn duy trì

Thời gian điều trị duy trì ở bệnh nhân viêm cầu thận hình liềm phụthuộc vào căn bệnh nền Hầu hết các bệnh nhân mắc bệnh liên quan đếnANCA đều cần phải duy trì lâu dài tình trạng ức chế miễn dịch hơn do nguy

cơ tái phát Điều trị kéo dài với cyclophosphamide đã được áp dụng ở ngườilớn, nhưng có những nguy cơ đáng kể nên hiện nay không được ưa dùng chotrẻ em Trong khi azathioprine không khuyến cáo trong giai đoạn tấn công, thìtrong giai đoạn duy trì thuốc này lại rất hữu ích Thời gian chuyển từcyclophosphamide sang azathioprine đã được làm rõ bằng thử nghiệmCYCAZAREM, so sánh việc chuyển từ cyclophosphamide sang azathioprineduy trì ở 3 đến 12 tháng [27] Kết luận của cuộc thử nghiệm là sau 3 tháng dùng

cyclophosphamide rồi thay bằng azathioprine không làm tăng tỷ lệ tái phát.Chức năng thận và tỷ lệ sống còn của bệnh nhân cũng tương tự ở hai nhóm.Thời gian điều trị duy trì là vấn đề còn gây nhiều tranh cãi, với hầu hếtcác bệnh nhân bị bệnh ANCA được điều trị từ 2 năm trở lên [28] Thời giankéo dài của giai đoạn duy trì được mở rộng ở những bệnh nhân bị bệnh u hạtWegner hoặc tình trạng PR3-ANCA dương tính dai dẳng liên tục.

1.4.1.3 Tách huyết tương

Tách hoặc trao đổi huyết tương đã được sử dụng để điều trị viêm cầuthận hình liềm với thành công khác nhau Cơ chế hoạt động vẫn còn chưasáng tỏ, nhưng được cho là liên quan đến việc loại bỏ các phức hợp miễn dịch

và tự kháng nguyên gây bệnh, các yếu tố đông máu và các cytokine Trongnhững thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng, người ta đã chứng minhđược sự trao đổi huyết tương ở người lớn, có hiệu quả điều trị ở những bệnhnhân bị bệnh kháng màng nền cầu thận thể hiện qua giảm nồng độ creatininhuyết thanh và cải thiện sự sống sót của bệnh nhân và chức năng thận [29].Những hiệu quả này bị hạn chế ở người lớn bị vô niệu nghiêm trọng, lệ thuộclọc máu hoặc có hơn 85% tổn thương liềm trên sinh thiết thận

Nghiên cứu hồi cứu ở trẻ em có RPGN cho thấy lợi ích của việc trao đổihuyết tương nếu bắt đầu trong vòng 1 tháng sau khi xuất hiện bệnh [30] Cácnghiên cứu tiếp theo ở những bệnh nhân bệnh ANCA cho thấy rằng ngưng lọcmáu và thận phục hồi là 91% và 38% khi bệnh nhân được trao đổi huyếttương với thuốc ức chế miễn dịch và chỉ dùng ức chế miễn dịch sau đó [31].Các báo cáo trước đây khẳng định hiệu quả của trao đổi huyết tương ở bệnhnhân bị RPGN do SLE, HSP, viêm cầu thận tăng sinh trầm trọng và xuấthuyết phổi đe dọa mạng sống Vai trò của trao đổi huyết tương với tiêm tĩnhmạch methylprednisolone, ngoài steroid đường uống và cyclophosphamide,các tác giả đã kiểm tra bằng thử nghiệm EUVAS MEPEX trên 137 bệnh nhân

viêm mạch thận [32] Nghiên cứu này đã khảo sát liệu sự trao đổi plasma cóhiệu quả hơn tiêm tĩnh mạch methylprednisolone ở bệnh nhân viêm mạchmáu liên quan đến ANCA và nồng độ creatinine huyết thanh > 500 mmol/L(5.8 mg/dL) Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để nhận 7 lần trao đổi huyếttương (n=70) hoặc 3000 mg tiêm tĩnh mạch methylprednisolone (n=67) Cảhai nhóm đều được uống cyclophosphamide và uống prednisolone Sau 3tháng, 49% bệnh nhân được tiêm tĩnh mạch methylprednisolone so với 69%bệnh nhân được trao đổi huyết tương còn sống sót và không cần lọc máu(95% CI cho sự khác biệt 18-35%, p= 0.02) Sau 12 tháng, bệnh nhân đượctrao đổi huyết tương có nguy cơ tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối ESRDthấp hơn 24% (95% CI 6.1-41%) Mặc dù nghiên cứu này hỗ trợ việc sử dụngtrao đổi huyết tương trong điều trị bệnh viêm cầu thận hình liềm loại liênquan đến ANCA nhưng điều quan trọng cần lưu ý là không có sự khác biệtđáng kể giữa hai nhóm về tỉ lệ tử vong sau 3 đến 12 tháng Vai trò của sự phốihợp với methylprednisolone đường tĩnh mạch, trao đổi huyết tương vàcyclophosphamide cần được kiểm tra Cần nhấn mạnh rằng sự trao đổi huyếttương không có hiệu quả hơn điều trị tiêu chuẩn ở những bệnh nhân suy thậnnặng hoặc bệnh nhân mắc bệnh tiên tiến Ở những bệnh nhân có sẹo lồi và íthoặc không có hoạt động sinh thiết, nên tránh dùng thuốc ức chế miễn dịchtăng cường và/hoặc trao đổi huyết tương.

1.4.1.4 Điều trị hỗ trợ

Dùng biện pháp ức chế miễn dịch có liên quan đến tăng nguy cơ bộinhiễm Các thuốc kháng vi rút dự phòng đặc biệt là chống Pneumocystiscarinii và nấm Candida có thể được dùng thêm trong giai đoạn tấn công Ởnhững khu vực có tỉ lệ cao, bệnh nhân cần được sàng lọc bệnh lao Bệnh nhânđiều trị lâu dài với corticosteroid nên được bổ sung canxi trong chế độ ănuống Họ nên được tư vấn về khả năng vô sinh sau khi điều trị bằng

cyclophosphamide MESNA nên được dùng cho những bệnh nhân dùngcyclophosphamide đường tĩnh mạch để bảo vệ chống độc tính trên niêm mạcđường tiểu (viêm bàng quang).

Ngoài ra bệnh nhân còn được điều trị triệu chứng như thuốc hạ huyết

áp khi tăng huyết áp, thuốc lợi tiểu khi phù nhiều, ăn uống đủ chất dinhdưỡng, … [28]

Bảng 1.4 Tóm tắt điều trị viêm cầu thận hình liềm [5].

Giai đoạn tấn công (3-6 tháng) Giai đoạn duy trì (2-5 năm)

Methylprednisolone 15-20 mg/kg (tối đa

1g) tiêm tĩnh mạch hàng ngày trong 3-6

liều

mg/kg/ngày trong 12-18 tháng

Prednisone 1.5-2 mg/kg/ngày uống trong 4

tuần; giảm dần đến 0.5 mg/kg/ngày trong 3

tháng; 0.5-1 mg/kg cách ngày trong 3 tháng

tiếp

Prednisone 0.5-1 mg/kg uốngcách ngày sau đó giảm liều

Cyclophosphamide* 500-750 mg/m2tiêm

tĩnh mạch mỗi 3-4 tuần trong 6 liều

Xem xét dùng mycophenolatemofetil (1 000-2 000 mg/

m2/ngày) nếu không kiểm soátđược bệnh

Trao đổi huyết tương** (lượng gấp đôi)

cách ngày trong 2 tuần

Các thuốc khi bệnh dai dẳng

Gamma globulin miễn dịch truyền tĩnh mạch, kháng thể kháng TNF-α(infliximab), kháng CD20 (rituximab)

*: Liều của cyclophosphamide được tăng lên 750 mg/m 2 nếu không giảm bạch cầu Cần thiết giảm liều dùng khi thấy chức năng thận của bệnh nhân được cải thiện Hơn nữa, có thể thay thế uống thuốc với liều 2 mg/kg/ngày trong 12 tuần.

**: Trao đổi huyết tương cần được thực hiện sớm đặc điệt là bệnh nhân phụ thuộc lọc máu khi phát hiện bệnh hoặc kết quả mô bệnh học cho thấy tổn thương nặng (>50% cầu thận có liềm) Thay huyết tương có lợi hơn ở những bệnh kháng màng nền cầu thận và bệnh viêm mạch liên quan đến ANCA Phương pháp này cũng có

thể được gợi ý ở những bệnh nhân có bệnh do phức hợp miễn dịch nhưng không an toàn nếu tiêm truyền steroid.

1.4.2 Cơ chế tác dụng của thuốc và một số tác dụng không mong muốn

1.4.2.1 Steroid (Methylprednisolone và prednisone)

Steroid qua màng tế bào kết hợp với receptor đặc hiệu tạo phức hợpcorticosteroid-glucocorticoid receptor CS-GR) đi vào nhân tế bào gắn vào ADNhoạt hóa ức chế gen theo 2 cơ chế: trực tiếp (CS-GR gắn vào vị trí đặc hiệu trênAND làm tăng hoạt động sao chép gen của protein chống viêm và ức chế proteingây viêm); gián tiếp (CS-GR lôi cuốn các yếu tố sao chép khác AP-1)

Khi dùng thuốc steroid kéo dài hay liều cao có thể sẽ gây ra tác dụng phụnhư tăng huyết áp, loãng xương (trẻ em biểu hiện chậm phát triển chiều cao,hiếm khi gây hoại tử vô khuẩn chỏm xương đùi…), hội chứng Cushing (mặtphính tròn như trăng rằm, da mỏng có nhiều vết dạn da ở bụng, bắp chân, …nhiều trứng cá, rậm lông, …), viêm loét dạ dày tá tràng, …

1.4.2.3 Azathioprine

Là thuốc ức chế chuyển hóa acid inosinic thành acid adenillic, tiền thân

của guanin và adenin Một trong các tác dụng phụ của thuốc được đề cập đếnnhiều nhất là tổn thương gan và thiểu niệu

1.4.2.4 Mycophenolate mofetil

Thuốc mycophenolate mofetil thuộc nhóm ức chế tổng hợp nucleosid.

Cơ chế tác dụng là ức chế enzyme inosin monophosphate dẫn đến ức chế sinhtổng hợp purin, kết quả là ức chế tăng sinh tế bào lympho T và B nên ức chếtổng hợp kháng thể

Một số tác dụng phụ được ghi nhận là đau bụng, ỉa chảy; ức chế tủyxương gây thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu tăng nguy cơ nhiễmkhuẩn; tăng men gan; …

1.4.2.5 Gamma globulin miễn dịch

Mục đích truyền gamma globulin để loại bỏ tự kháng thể vì globulinmiễn dịch có chứa các kháng thể kháng idiotyp tự nhiên đối với các tự khángthể bệnh lý từ đó phong bế chúng

Vì globulin miễn dịch được chiết tách từ huyết tương hoặc dùng huyếttương toàn phần được lấy ở bệnh nhân lúc bệnh thuyên giảm nên khi truyền

có tỷ lệ nhỏ gây sốc phản vệ (mạch nhanh, huyết áp tụt, da nổi vân tím, …)

1.5 Tiên lượng bệnh

Trong những thập kỷ qua, kết quả của những bệnh nhân này đã đượccải thiện với khoảng 60-70% bệnh nhân phục hồi chức năng thận Tiên lượngbệnh phụ thuộc chủ yếu vào mức độ suy thận tại thời điểm phát hiện, sự canthiệp nhanh chóng, kịp thời, kết quả tổn thương mô bệnh học và bệnh nền [7],[8] Bệnh nhân viêm cầu thận hình liềm sau nhiễm liên cầu có tiên lượng tốthơn, hầu hết đều thấy được sự cải thiện tự nhiên sau khi điều trị Kết quả ởnhững bệnh nhân bị viêm cầu thận hình liềm liên quan đến ANCA, viêm cầuthận tăng sinh màng và RPGN tự phát ít thuận lợi hơn viêm mao mạch dị ứngHSP hay lupus ban đỏ hệ thống SLE Khả năng phục hồi có liên quan mậtthiết đến tỷ lệ tương đối liềm tế bào hay liềm xơ, mức độ teo ống thận và xơhóa kẽ Ở những bệnh nhân mắc viêm cầu thận hình liềm trầm trọng, sự hiệndiện của các cầu thận bình thường là một yếu tố tiên lượng khả năng hoạtđộng độc lập và phục hồi chức năng thận, cho thấy phần thận không bị tổnthương rất quan trọng trong việc tiên lượng chức năng thận

1.6 Tình hình nghiên cứu về viêm cầu thận hình liềm ở trẻ em