Để hỗ trợ cho các cơ sở sản xuất thuốc tại Việt Nam phấn đđấu đđạt tiêu chuẩn “Thực hành tốt sản xuất thuốc”, Bộ Y Tế đã ban hành Quyết định 1516BYTQĐ ngày 09091996 về việc triển khai áp dụng các nguyên tắc, tiêu chuẩn về Thực hành tốt sản xuất thuốc của Hiệp hội các nước Đông Nam Á (GMPASEAN). Đây là một trong những biện pháp quan trọng trong việc công nghiệp hóa, hiện đại hóa nền công nghiệp dược phẩm của nước ta để nâng cao khả năng cạnh tranh của Dược phẩm Việt Nam trong khu vực . Không dừng lại ở đó, ngày 03112004, Bộ Y Tế đã ban hành Quyết định số 38862004QĐBYT ngày 0311 2004 về việc triển khai áp dụng các nguyên tắc, tiêu chuẩn về Thực hành tốt sản xuất thuốc theo khuyến cáo của Tổ chức y tế thế giới nhằm khuyến khích các xí nghiệp dược phẩm tiến tới hội nhập toàn cầu, hòa hợp những tiêu chuẩn quốc tế về Thực hành tốt sản xuất thuốc, thúc đẩy việc xuất khẩu và hợp tác với các nước trên thế giới bằng cách hướng dẫn các xí nghiệp triển khai thực hiện tiêu chuẩn GMP của tổ chức Y Tế thế giới (GMPWHO). Nhằm từng bước nâng cao chất lượng thuốc sản xuất trong nước, vươn tới mức chất lượng của các nước trong khu vực và hội nhập thế giới thì việc ổn định qui trình sản xuất để đạt được chất lượng đồng nhất theo mong muốn là cần thiết. Muốn vậy các nhà sản xuất phải xác định được các yếu tố ảnh hưởng và mức cụ thể chấp nhận được của các yếu tố đó nhằm thiết lập những hệ thống kiểm soát quá trình sản xuất. Theo GMP, chất lượng thuốc phải được xây dựng từ các công đđoạn trong quá trình sản xuất. Muốn đảm bảo thuốc sản xuất ra với chất lượng ổn đđịnh, nhà sản xuất phải thẩm định tất cả các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình sản xuất như thiết bị, nhà xưởng, nguyên liệu, môi trường, hậu cần, qui trình sản xuất. Thẩm đđịnh là một yếu tố quan trọng góp phần đảm bảo chất lượng sản phẩm, và là chứng cứ khách quan chứng minh tính ổn định của quá trình sản xuất. Thẩm định là yêu cầu của các cơ quan quản lí dược khi đăng ký thuốc mới và xét chứng nhận nhà máy đạt GMP, đồng thời thực hiện thẩm định là nhiệm vụ của nhà sản xuất dược phẩm trong đảm bảo chất lượng thuốc. Nhà máy sản xuất dược phẩm Công ty Cổ phần Dược phẩm Cửu Long đã được xây dựng lại và đã được chứng nhận đạt GMP ASEAN. Nhiều qui trình sản xuất thuốc trước đây nay đưa vào nhà máy mới nhưng chưa được thẩm định lại. Mặt khác một số qui trình sản xuất đã được thẩm định trước cũng cần được thẩm định lui để xem xét tính ổn định của các qui trình này. Vì vậy mục tiêu của đề tài là: “Triển khai loại hình thẩm định lui và thẩm định lại vào việc thẩm định bốn qui trình sản xuất thuốc viên tại Công ty Cổ phần Dược phẩm Cửu Long” với các nội dung cụ thể như sau : Thẩm định lui hai qui trình sản xuất viên bao đường Malemin và viên bao phim Cimetidin. Thẩm định lại hai qui trình sản xuất viên nén không bao Cotrimxazol 960 và viên nang Paracetamol 500.
Luận văn tốt nghiệp Thạc só Dược học Đặt Vấn Ñeà Chương 1: ĐẶT VẤN ĐỀ Để hỗ trợ cho caùc sở sản xuất thuốc Việt Nam phấn đđấu đđạt tiêu chuẩn “Thực hành tốt sản xuất thuốc”, Bộ Y Tế ban hành Quyết định 1516/BYT-QĐ ngày 09-09-1996 việc triển khai áp dụng nguyên tắc, tiêu chuẩn "Thực hành tốt sản xuất thuốc" Hiệp hội nước Đông Nam Á (GMPASEAN) Đây biện pháp quan trọng việc công nghiệp hóa, đại hóa công nghiệp dược phẩm nước ta để nâng cao khả cạnh tranh Dược phẩm Việt Nam khu vực Không dừng lại đó, ngày 03-11-2004, Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3886/2004/QĐ-BYT ngày 03-11- 2004 việc triển khai áp dụng nguyên tắc, tiêu chuẩn "Thực hành tốt sản xuất thuốc" theo khuyến cáo Tổ chức y tế giới nhằm khuyến khích xí nghiệp dược phẩm tiến tới hội nhập toàn cầu, hòa hợp tiêu chuẩn quốc tế "Thực hành tốt sản xuất thuốc", thúc đẩy việc xuất hợp tác với nước giới cách hướng dẫn xí nghiệp triển khai thực tiêu chuẩn GMP tổ chức Y Tế giới (GMP-WHO) Nhằm bước nâng cao chất lượng thuốc sản xuất nước, vươn tới mức chất lượng nước khu vực hội nhập giới việc ổn định qui trình sản xuất ñể ñạt ñược chất lượng ñồng theo mong muốn cần thiết Muốn Luận văn tốt nghiệp Thạc só Dược học Đặt Vấn Đề nhà sản xuất phải xác định yếu tố ảnh hưởng mức cụ thể chấp nhận yếu tố nhằm thiết lập hệ thống kiểm soát trình sản xuất Theo GMP, chất lượng thuốc phải xây dựng từ công đđoạn trình sản xuất Muốn đảm bảo thuốc sản xuất với chất lượng ổn đđịnh, nhà sản xuất phải thẩm định tất yếu tố ảnh hưởng đến trình sản xuất thiết bị, nhà xưởng, nguyên liệu, môi trường, hậu cần, qui trình sản xuất Thẩm đđịnh yếu tố quan trọng góp phần đảm bảo chất lượng sản phẩm, chứng khách quan chứng minh tính ổn định trình sản xuất Thẩm định yêu cầu quan quản lí dược đăng ký thuốc xét chứng nhận nhà máy đạt GMP, đồng thời thực thẩm định nhiệm vụ nhà sản xuất dược phẩm đảm bảo chất lượng thuốc Nhà máy sản xuất dược phẩm Công ty Cổ phần Dược phẩm Cửu Long xây dựng lại chứng nhận đạt GMP ASEAN Nhiều qui trình sản xuất thuốc trước đưa vào nhà máy chưa thẩm đònh lại Mặt khác số qui trình sản xuất thẩm đònh trước cần thẩm đònh lui để xem xét tính ổn đònh qui trình Vì mục tiêu đề tài là: “Triển khai loại hình thẩm định lui thẩm đònh lại vào việc thẩm định bốn qui trình sản xuất thuốc viên Công ty Cổ phần Dược phẩm Cửu Long” với nội dung cụ thể sau : Luận văn tốt nghiệp Thạc só Dược học Đặt Vấn Đề - Thẩm đònh lui hai qui trình sản xuất viên bao đường Malemin viên bao phim Cimetidin - Thẩm đònh lại hai qui trình sản xuất viên nén không bao Cotrimxazol 960 viên nang Paracetamol 500 Chương 2: 2.1 TỔNG QUAN GMP [2,10,11,12] GMP phần đảm bảo chất lượng Mục đích GMP đảm bảo cách chắn sản phẩm sản xuất cách ổn đònh, đạt chất lượng qui đònh, phù hợp với mục đích sử dụng đề GMP đề cập đến khía cạnh việc sản xuất kiểm tra chất lượng thuốc 2.1.1 Các nguyên tắc chung: Trong sản xuất dược phẩm việc kiểm tra tổng thể quan trọng, nhằm đảm bảo người tiêu dùng nhận đđược thuốc có chất lượng cao Không dung thứ họat đđộng bừa bãi trình sản xuất sản phẩm nhằm mục đđích cứu sống, phục hồi gìn giữ sức khỏe Đạt kết kiểm nghiệm thành phẩm theo tiêu chuẩn chất lượng chưa đñủ đñể kết luận chất lượng sản phẩm mà chất lượng phải đđược chứng minh suốt trình sản xuất Chất lượng sản phẩm thuốc phụ thuộc vào nguyên liệu ban đđầu, trình sản xuất, trình quản lí chất lượng, nhà xưởng, thiết bị người có liên quan Luận văn tốt nghiệp Thạc só Dược học Đặt Vấn Đề - Không nên đặt niềm tin cậy vào thí nghiệm đđó đđể xác định chất lượng Mọi sản phẩm phải ñược sản xuất ñiều kiệnđñược kiểm tra vaø theo dõi chặt chẽ - Những nguyên tắc "Thực hành tốt sản xuất thuốc" phải coi hướng dẫn nhằm mục đích đảm bảo sản phẩm có chất chất lượng ổn định; cần thiết, hướng dẫn đđược sửa đổi phù hợp với yêu cầu riêng, miễn đạt tiêu chuẩn qui định chất lượng sản phẩm 2.1.2 Các yêu cầu: Nhân sự: Phải có số lượng nhân viên thỏa đáng trình độ với kiến thức, kỹ lực thích hợp với chức họ Những người phải có đủ sức khỏe tinh thần thể chất để thực nhiệm vụ chuyên môn giao Họ phải có tâm đạt mục tiêu GMP Nhà xưởng: Nhà xưởng sản xuất thuốc phải có diện tích, thiết kế xây dựng vò trí thích hợp để thuận lợi cho thao tác vệ sinh bảo trì Từng khu vực làm việc phải thích hợp để tránh lộn xộn, ô nhiễm chéo lỗi lầm khác có ảnh hưởng xấu đến chất lượng thuốc Thiết bị dụng cụ: Thiết bị dụng cụ dùng sản xuất thuốc phải thiết kế cấu tạo hợp lý, phải có kích thước phù hợp đặt vò trí để góp phần vào việc đảm bảo chất lượng sản phẩm thuốc việc sản xuất liên tục lô sản phẩm, thuận lợi cho việc làm vệ sinh bảo trì sửa chữa Luận văn tốt nghiệp Thạc só Dược học Đặt Vấn Đề Biện pháp vệ sinh tiêu chuẩn vệ sinh: Phải có biện pháp vệ sinh tiêu chuẩn vệ sinh mức cao lónh vực, khía cạnh sản xuất vệ sinh người, nhà xưởng, thiết bò máy móc, nguyên vật liệu, bao bì tất gây ô nhiễm sản phẩm Phải có chương trình toàn diện biện pháp vệ sinh hoàn chỉnh để loại trừ nguồn gây ô nhiễm có Sản xuất: Việc sản xuất phải theo quy trình xác đònh, đảm bảo sản phẩm thuốc ổn đònh, đạt tiêu chuẩn đề Bao gồm yêu cầu đối với: - Nguyên liệu ban đầu - Thẩm đònh qui trình - Tạp nhiễm - Hệ thống đánh số lô mẻ sản xuất - Cân cấp phát - Trả lại - Chế biến - Sản phẩm vô trùng - Đóng gói - Vật liệu thu hồi - Hàng trả - Biệt trữ xuất hàng sang kho thành phẩm - Hồ sơ kiểm tra cho việc xuất sản phẩm thuốc - Tồn trữ nguyên liệu, sản phẩm trung gian chờ đóng gói, thành phẩm Luận văn tốt nghiệp Thạc só Dược học Đặt Vấn Ñeà Kiểm tra chất lượng: Kieåm tra chất lượng phần thiết yếu GMP để đảm bảo sản phẩm có chất lượng thích hợp với mục đích sử dụng Tất người có liên quan đến công đoạn, từ sản xuất đến phân phối thành phẩm, phải có trách nhiệm hoàn thành mục tiêu chất lượng Phải lập đơn vò kiểm tra chất lượng độc lập Bao gồm yêu cầu đối với: - Phòng kiểm nghiệm - Thẩm đònh qui trình đònh lượng, chuẩn bò dụng cụ - Kiểm tra nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian, sản phẩm chờ đóng gói, thành phẩm - Tái chế - Đánh giá việc kiểm tra chất lượng qui trình sản xuất - Nghiên cứu độ ổn đònh - Các khiếu nại sản phẩm - Các sản phẩm trả Đánh giá người bán hàng Tự tra: Mục đích việc tự tra để đánh giá phù hợp nhà sản xuất với GMP khía cạnh sản xuất kiểm tra chất lượng Chương trình tự tra cần xây dựng để phát thiếu sót việc thực GMP khuyến cáo biện pháp sửa chữa cần thiết Việc tự tra phải tiến hành thường kỳ Phải thực khuyến cáo sửa chữa Phải đònh nhóm người Luận văn tốt nghiệp Thạc só Dược học Đặt Vấn Đề đánh giá việc thực GMP cách khách quan Phải lưu giữ qui trình ghi chép kết tự tra Xử lý khiếu nại, thu hồi sản phẩm sản phẩm bò trả về: Mọi khiếu nại báo cáo sản phẩm có liên quan đến chất lượng, phản ứng có hại tác dụng điều trò sản phẩm Mọi khiếu nại báo cáo phải điều tra chu đáo đánh giá Sau hoàn thành điều tra đánh giá khiếu nại phải tiếp tục theo dõi Thu hồi sản phẩm trình rút lại hay nhiều lô hay tất lô sản phẩm lưu thông thò trường Việc thu hồi làm phát sai sót chất lượng hay có báo cáo tác dụng có hại nghiêm trọng dược phẩm nguy hại đến sức khỏe Dược phẩm bò trả thành phẩm phân phối bò trả nhà sản xuất khiếu nại, hư hỏng, hạn dùng hay lý khác điều kiện đồ đựng hay bao bì gây nghi ngờ đặc tính hay chất lượng, số lượng an toàn sản phẩm Nhà sản xuất phải lập qui trình thu gom, điều tra phân tích sản phẩm trả đònh xem sản phẩm tái chế hay hủy bỏ sau đánh giá cách có phê phán Tài liệu: Tài liệu việc sản xuất phần hệ thống thông tin quản lý gồm đặc điểm kỹ Luận văn tốt nghiệp Thạc só Dược học Đặt Vấn Ñeà thuật, qui trình, phương pháp hướng dẫn, ghi chép, báo cáo tài liệu khác cần thiết cho việc lập kế hoạch, tổ chức, kiểm tra đánh giá toàn hoạt động sản xuất thuốc Tài liệu cần thiết để đảm bảo nhân viên nhận mô tả rõ ràng chi tiết công việc tương ứng giao để giảm thiểu nguy hiểu lầm sai sót thường liên quan đến thói quen truyền đạt miệng Một hệ thống tài liệu yêu cầu để quản lý kiểm soát điều kiện môi trường, thiết bò, nhân 2.2 THẨM ĐỊNH [10,11,12] 2.2.1 Khái niệm Chất lượng thuốc đđược đảm bảo việc kiểm tra chất lượng mà phải xây dựng từ tất khâu trình sản xuất Quá trình sản xuất phụ vào nhiều yếu tố khác Thẩm định xác đđịnh yếu tố mức ảnh hưởng chúng chấp nhận đđược Từ thiết lập hệ thống kiểm tra trình với xác đđịnh mức cảnh giác báo động Theo GMP-ASEAN: Thẩm định phương pháp thích hợp để xác nhận nguyên liệu, trình, qui trình, thao tác, hệ thống, thiết bị sử dụng qui trình sản xuất kiểm tra chất lượng đạt kết mong muốn Thẩm định áp dụng nguyên tắc khoa học thống kê để thiết lập chứng tài liệu, đảm bảo mức độ cao Luận văn tốt nghiệp Thạc só Dược học Đặt Vấn Đề trình sản xuất cho sản phẩm có chất lượng mong muốn Theo hướng dẫn WHO GMP: Việc thu thập đánh giá số liệu, giai đoạn xây dựng qui trình, tiếp tục qua hết công đoạn sản xuất, để đảm bảo qui trình sản xuất - bao gồm máy móc, thiết bò, nhà xưởng, nhân viên nguyên vật liệu - đủ khả đạt kết dự kiến cách liên tục không đổi Thẩm đònh việc lập chứng hồ sơ hệ thống thực đặt Thẩm đònh phần tách rời đảm bảo chất lượng, bao gồm việc xem xét có tính hệ thống hệ thống, thiết bò qui trình, mục đích để xác đònh chúng có thực chức cách thích đáng thống đãõ hay không Một thao tác thẩm đònh thao tác chứng minh đem lại mức độ đảm bảo cao sản xuất lô đồng nhất, đạt tiêu chuẩn qui đònh, phê duyệt thức Không giống nhiều qui đònh khác GMP, thân thẩm đònh không cải thiện qui trình Nó khẳng đònh không khẳng đònh qui trình xây dựng phù hợp kiểm soát Tốt Luận văn tốt nghiệp Thạc só Dược học Đặt Vấn Đề baát kỳ việc xây dựng giai đoạn sau phải hoàn thiện thẩm đònh 2.2.2 Lợi ích: - Giảm bớt công việc kiểm nghiệm nguyên liệu, bán thành phẩm thành phẩm - Cải thiện vấn đề đảm bảo chất lượng giảm giá thành nhờ tối ưu hóa qui trình - Tăng cường hiệu đđồng thời giải cố nhanh chóng - Tạo đđiều kiện cho việc kiểm tra bảo trì hệ thống tốt - Ruùt ngắn thời gian ban đầu giúp hạ thấp chi phí - Cho phép tất nhân viên kiểm soát cải tiến trình - Đảm bảo chắn qui trình sản xuất cho sản phẩm đạt chất lượng mong muốn 2.2.3 Đối tượng: Bao gồm tất yếu tố có liên quan đến trình sản xuất : Nhà xưởng, thiết bị, nguyên liệu, môi trường, hệ thống kỹ thuật qui trình Nhà xưởng Thiết bị Q trình Nguyên liệu Môi trường Hệ thống kỹ thuật Qui trình sản xuất 10 Sản phẩm Luận văn tốt nghiệp Thạc só Dược học Đặt Vấn Đề Max 497.5 Min 487.1 491.6 X S CV % 4.11 0.84 496 487 491 3.19 0.65 497 487 491 3.64 0.74 495 485 491 3.01 0.61 497 482 491 5.18 1.05 497 489 493 3.20 0.65 495 487 490 2.87 0.58 497 487 491 3.12 0.63 497 489 493 3.38 0.69 Nhận xét: Kết thẩm đònh hàm lượng Paracetamol thời điểm 10, 15 20 phút: Hệ số phân tán CV % ≤ lô, chứng tỏ khối bột đồng sau trộn 10 phút Kết thẩm đònh hàm lượng Paracetamol lô: Phân tích phương sai yếu tố cho thấy giá trò hàm lượng trung bình Paracetamol thời điểm trộn 10, 15 20 phút không khác mặt thống kê với: - 10 phút: F = 1.16 < F0.05 = 2.51 - 15 phuùt: F = 0.86 < F0.05 = 2.51 - 20 phuùt: F = 0.77 < F0.05 = 2.51 Kết luận: Với thời gian trộn 10 phút tốc độ 24 vòng/phút thu khối bột đồng 4.2.2.5 Tỉ trọng biểu kiến hạt: Tiến hành: Cốm sau trộn hoàn tất Tiến hành thử nghiệm tỉ trọng biểu kiến hạt Giới hạn qui đònh: 0.806 - 0.909 g/ml 106 Luận văn tốt nghiệp Thạc só Dược học Đặt Vấn Đề Kết Bảng 4.48: Kết thẩm đònh tỉ trọng biểu kiến hạt (g/ml): Laàn Max Min X Tỉ trọng biểu kiến hạt Lô 110405 0.833 0.847 0.833 0.847 0.833 0.862 0.862 0.833 0.843 Loâ 0120405 0.847 0.833 0.833 0.847 0.862 0.847 0.862 0.833 0.845 Loâ 0130405 0.862 0.877 0.842 0.833 0.842 0.842 0.877 0.833 0.850 Nhận xét: Các giá trò tỉ trọng biểu kiến hạt lô nằm giới hạn qui đònh Kết phân tích phương sai yếu tố cho thấy kết thẩm đònh lô không khác mặt thống kê với F = 0.549 < F 0.05 = 3.106 Kết luận: Viên nang Paracetamol có tỉ trọng biểu kiến hạt phù hợp 2.2.2.6 Độ trơn chảy hạt: Tiến hành: Cốm bán thành phẩm sau trộn hoàn tất lấy mẫu thử nghiệm độ trơn chảy Độ trơn chảy qui đònh: 7.5 ± 0.5g/s Kết quả: Bảng 4.49: Kết thẩm đònh độ trơn chảy hạt (g/s) 107 Luận văn tốt nghiệp Thạc só Dược học Đặt Vấn Đề Laàn Max Min X Độ trơn chảy hạt Lô 0110405 Lô 0120405 Loâ 0130405 7.4 7.3 7.2 7.7 7.1 7.5 8.0 7.5 7.5 7.5 7.5 7.8 7.5 7.4 7.1 7.3 7.4 7.3 7.5 7.8 7.3 7.1 7.1 7.57 7.37 7.40 Nhaän xét: Các giá trò độ trơn chảy lô nằm giới hạn qui đònh - g/s Kết phân tích phương sai yếu tố cho thấy kết thẩm đònh lô không khác mặt thống kê với F = 1.63 < F0.05 = 3.106 Kết luận: Viên nang Paracetamol có độ trơn chảy hạt nằm giới hạn qui đònh 4.2.2.7 Độ phân tán khối lượng trung bình: Tiến hành : Trong trình đóng nang, lấy mẫu , cân trọng lượng Độ phân tán khối lượng trung bình qui đònh: X ± 5% Kết quả: Bảng 4.50: Kết thẩm đònh độ phân tán khối lượng trung bình lô 0110405: 108 Luận văn tốt nghiệp Thạc só Dược học Đặt Vấn Đề Laà n 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Khoái lương viên 569 538 539 582 554 548 553 561 567 544 559 558 545 537 538 553 550 536 556 545 552 541 533 560 546 537 534 533 535 561 558 551 545 536 545 545 573 572 542 536 546 534 570 555 533 558 560 553 557 537 532 567 556 531 524 562 565 543 547 573 551 559 513 588 557 526 550 548 527 542 552 545 538 526 537 539 565 569 538 557 555 555 540 537 566 539 553 532 551 553 530 559 561 546 533 565 556 530 574 557 538 539 543 568 576 524 539 536 558 564 545 573 546 541 552 559 551 541 555 537 549 556 553 530 530 558 533 528 550 560 540 557 553 539 545 547 534 522 563 567 529 526 541 532 557 556 547 538 534 554 553 558 566 565 559 547 545 545 523 559 571 529 548 536 540 555 549 526 553 543 549 531 546 554 545 538 563 526 540 543 552 550 551 532 532 563 549 550 560 525 527 560 539 547 555 526 569 549 546 544 Hình 4.27a: Biểu đồ R: Độ phân tán khối lượng trung bình viên lô 0110405 109 Luận văn tốt nghiệp Thạc só Dược học Đặt Vấn Đề Hình 4.27b: Biểu đồ X : Độ phân tán khối lượng trung bình viên lô 0110405 Bảng 4.51: Kết thẩm đònh độ phân tán khối lượng trung bình lô 0120405: Lầ n 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Khối lương viên 551 569 555 571 543 569 547 552 539 540 572 548 544 546 569 548 549 543 560 552 567 544 548 553 570 547 558 554 545 551 567 544 567 569 558 567 551 569 541 553 547 553 561 551 543 552 570 540 541 553 568 563 566 547 560 549 556 553 547 550 558 560 569 547 549 566 570 551 550 562 559 543 570 549 545 551 548 571 553 566 542 570 563 552 567 544 569 567 566 567 544 571 547 541 553 550 540 552 559 569 110 571 568 569 555 569 551 547 567 543 552 571 549 558 567 544 566 560 547 542 548 541 540 552 547 547 543 553 548 551 569 541 553 548 569 551 553 567 558 564 540 571 569 548 558 569 570 571 549 546 547 573 552 571 550 548 543 569 569 567 544 559 560 562 543 547 556 567 544 547 572 571 550 549 566 567 560 547 543 545 551 571 547 552 567 548 570 551 555 558 548 547 561 551 543 555 541 553 569 550 560 Luận văn tốt nghiệp Thạc só Dược học Đặt Vấn Ñeà Hình 4.28a: Biểu đồ R: Độ phân tán khối lượng trung bình viên lô 0120405 Hình 4.28b: Biểu đồ X : Độ phân tán khối lượng trung bình viên lô 0120405 111 Luận văn tốt nghiệp Thạc só Dược học Đặt Vấn Đề Bảng 4.52: Kết thẩm đònh độ phân tán khối lượng trung bình lô 0130405: Lầ n 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Khoái lương viên 563 570 566 565 549 539 561 5725 569 547 550 566 563 542 564 553 565 540 571 575 558 567 544 548 539 540 561 547 541 543 549 561 558 551 563 545 549 552 558 548 553 550 548 561 547 558 548 567 544 545 540 546 564 570 572 541 544 559 561 547 558 539 541 553 550 544 559 539 561 539 561 547 567 544 546 565 572 543 553 550 570 553 537 546 545 541 540 544 559 537 563 564 566 569 565 572 558 539 543 549 112 572 545 551 552 539 553 550 558 549 551 558 565 541 539 552 537 553 550 540 561 548 561 564 541 544 559 547 561 565 546 543 545 563 566 549 551 564 548 540 558 537 566 539 566 570 569 545 537 572 564 541 553 550 548 567 544 566 563 544 559 551 569 575 558 561 547 548 551 539 566 552 546 558 565 549 539 570 537 561 547 553 550 548 543 572 558 541 569 575 567 544 544 559 547 546 566 549 551 552 545 Luận văn tốt nghiệp Thạc só Dược học Đặt Vấn Đề Hình 4.29a Biểu đồ R: Độ phân tán khối lượng trung bình viên lô 0130405 Hình 4.29b Biểu đồ X : Độ phân tán khối lượng trung bình viên lô 0130405 Nhận xét: Biểu đồ X - Lô 014050 R Tất qui tắc Tất qui tắc 015050 đạt Tất qui tắc đạt Tất qui tắc 016050 đạt Tất qui tắc đạt Tất qui tắc đạt đạt X Phân tích phương sai yếu tố cho thấy khối lượng viên lô không khác mặt thống kê với F = 0.026 < F0.05 = 3.158 113 Luận văn tốt nghiệp Thạc só Dược học Đặt Vấn Đề Kết luận: Viên nang Paracetamol có khối lượng viên nằm giới hạn qui đònh 4.2.2.8 Độ rã: Tiến hành : Cốm bán thành phẩm Paracetamol sau trộn hoàn tất đem đóng nang máy tự động Lấy mẫu để xác đònh độ rã Độ tan rã qui đònh: ≤ 30phút Kết quả: Bảng 4.53: Kết thẩm đònh độ rã (phút) Thời gian rã Lần Max Min X Loâ 0110405 15 15 14 15 16 16 16 14 15.2 Loâ 0120405 15 14 14 15 16 14 16 14 14.7 Loâ 0130405 18 19 17 18 16 20 20 16 18.0 Nhận xét: Các giá trò độ rã lô nằm giới hạn qui đònh < 30 phút 114 Luận văn tốt nghiệp Thạc só Dược học Đặt Vấn Đề Phân tích phương sai yếu tố cho thấy kết thẩm đònh lô không khác mặt thống kê với F = 0.20 < F0.05 = 3.106 Kết luận: Viên nang Paracetamol có độ rã ổn đònh 4.2.2.9 Độ hòa tan : Tiến hành : Viên thành phẩm paracetamol sau đóng nang lấy mẫu đònh lượng để xác đònh độ hòa tan Độ hòa tan qui đònh: ≥ 75% / 45 phút Kết quả: Bảng 4.54: Kết thẩm đònh độ hòa tan (% hoạt chất) Lần Max Min X S CV% Loâ 0110405 87.4 90.2 86.8 86.5 87.2 88.3 90.2 86.5 87.73 1.356 1.546 Hàm lượng Lô 0120405 Loâ 0130405 89.5 89.3 87.9 87.5 86.7 86.8 86.3 87.9 86.8 89.4 85.7 85.8 89.5 89.4 85.7 85.8 87.15 87.78 1.359 1.408 1.559 1.604 Nhận xét: 115 Luận văn tốt nghiệp Thạc só Dược học Đặt Vấn Đề Các giá trò hàm lượng lô nằm giới hạn qui đònh ≥ 75%, có hệ số phân tán CV % ≤ cho thấy độ hòa tan viên đồng lô Kết phân tích phương sai yếu tố cho thấy kết thẩm đònh lô không khác mặt thống kê với F = 1.881 < F 0.05 = 3.105 Kết luận: Viên nang Paracetamol có độ hòa tan ổn đònh 4.2.2.10 Độ phân tán hàm lượng hoạt chất: Tiến hành : Cốm bán thành phẩm paracetamol sau trộn hoàn tất đem đóng nang máy đóng nang tự động Lấy mẫu đònh lượng để xác đònh độ phân tán hàm lượng Độ phân tán hàm lượng hoạt chất qui đònh: ± 5% Kết quả: Bảng 4.55: Kết thẩm đònh độ phân tán hàm lượng (mg): Lần Max Min X Lô 0110405 Hàm lượng Lô 0120405 495.4 496.4 490.9 497.2 489.7 491.5 497.2 489.7 493.14 492.4 491.4 492.5 497.1 495.8 496.4 497.1 491.4 494.64 116 Loâ 0130405 495.7 489.9 495 489.9 496.2 494 496.2 489.9 493.0 Luận văn tốt nghiệp Thạc só Dược học Đặt Vấn Ñeà S CV% 3.19 0.65 2.44 0.49 2.85 0.58 Nhận xét: Các giá trò hàm lượng lô nằm giới hạn qui đònh 475- 525 mg Kết phân tích phương sai yếu tố cho thấy kết thẩm đònh lô không khác mặt thống kê với F = 0.25 < F0.05 = 3.106 Kết luận: Viên nang Paracetamol có độ phân tán hàm lượng hoạt chất ổn đònh 4.2.2.11 Kết luận trình thẩm đònh Tên sản phẩm: Viên nang Paracetamol Kiểm soát trình: Thông số Độ đồng hàm lượng giai đoạn trộn sơ ä Độ ẩm cốm sau sấy Cở hạt trung bình Độ đồng hàm lượng giai đoạn trộn hoàn tất Tỉ trọng biểu kiến Độ trơn chảy Độ phân tán khối lượng viên trung bình Độ rã Thời điểm Kết Sau trộn khô Đạt Sau sấy Sau sửa hạt Đạt Đạt Sau hoàn tất Đạt trộn Trước đóng nang Trước đóng nang Trong trình đóng nang 117 Đạt Đạt Đạt Đạt Luận văn tốt nghiệp Thạc só Dược học Đặt Vấn Đề Trong trình đóng nang Kiểm nghiệm thành phẩm Thông số Thời điểm Thành phẩm Thành phẩm Thành phẩm Thành phẩm Độ rã Độ phân tán khối lượng viên trung bình Độ hòa tan Đònh lượng Kết Đạt Đạt Đạt Đạt Nhận xét đánh giá: Kết thẩm đònh thông số kiểm soát trình tiêu kiểm nghiệm thành phẩm đạt Kết luận: Qui trình sản xuất viên nang Paracetamol 500mg chứng minh cho sản phẩm đạt yêu cầu chất lượng đăng ký Chương 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ Kết luận Qua thời gian thực hiện, đề tài thu kết sau: - Xây dựng bốn đề cương thẩm đònh qui trình sản xuất thuốc viên - Phân tích công đoạn qui trình sản xuất thuốc viên qua việc xác đònh yếu tố có ảnh hưởng đến độ đồng lô sản phẩm 118 Luận văn tốt nghiệp Thạc só Dược học Đặt Vấn Đề - Xác đònh thông số trọng yếu trình sản xuất thuốc viên - Tiến hành thẩm đònh lui thẩm đònh lại bốn qui trình sản xuất: Thẩm đònh lui hai qui trình sản xuất với kết sau: + Viên bao đường Malemin: Các thông số thẩm đònh không phù hợp trừ độ mài mòn khối lượng trung bình viên nhân + Viên bao phim Cimetidin 300: Các thông số thẩm đònh phù hợp trừ độ rã, độ mài mòn viên nhân, độ rã khối lượng trung bình thành phẩm Thẩm đònh lại hai qui trình sản xuất + Viên nén không bao Cotrimxazol 960: Các thông số thẩm đònh phù hợp + Viên nang Paracetamol 500: Các thông số thẩm đònh phù hợp Đề nghò - Xem xét lại qui trình sản xuất viên bao đường Malemin - Xem xét lại tiêu độ rã, độ mài mòn viên nhân, độ rã thành phẩm khối lượng viên trung bình thành phẩm viên bao phim Cimetidin 300 119 Luận văn tốt nghiệp Thạc só Dược học Đặt Vấn Đề - Đối với loại hình thẩm đònh lui, hồi cứu số liệu 20 lô sản xuất liên tục không năm, cần thẩm đònh tiếp số tiêu chưa thực như: + Thẩm đònh qui trình trộn giai đoạn trộn bột ướt + Thẩm đònh thông số như: Cỡ hạt, tỉ trọng độ trơn chảy hạt + Đối với viên bao (bao đường bao phim) cần thẩm đònh thêm thông số bề dày lớp bao độ đồng màu lớp bao 120 ... sản xuất dược phẩm Công ty Cổ phần Dược phẩm Cửu Long xây dựng lại chứng nhận đạt GMP ASEAN Nhiều qui trình sản xuất thuốc trước đưa vào nhà máy chưa thẩm đònh lại Mặt khác số qui trình sản xuất. .. xuất thẩm đònh trước cần thẩm đònh lui để xem xét tính ổn đònh qui trình Vì mục tiêu đề tài là: Triển khai loại hình thẩm định lui thẩm đònh lại vào việc thẩm định bốn qui trình sản xuất thuốc viên. .. gián tiếp đến việc sản xuất sản phẩm thuốc 2.2.4.2 Loại hình thẩm đònh qui trình sản xuất: Tùy thuộc vào qui trình sản xuất giai đoạn mà việc thẩm đònh thực mối liên hệ với sản xuất, thẩm đònh dạng