Thẩm định tiêu chuẩn chấp nhận về giới hạn cho phép của các chất còn đọng lại sau khi vệ sinh bằng phương pháp đo u v

hư chúng ta đã biết, ngày nay với nhịp độ phát triển nhanh chóng của xã hội, vấn đề đảm bảo chất lượng hàng tiêu dùng ngày càng được quan tâm hơn. Chất lượng của hàng hóa không chỉ cần ổn định và có chất lượng cao trong phạm vi một quốc gia mà còn phải thống nhất chất lượng trong khu vực và trên toàn thế giới. Chính vì lý do đó mọi công ty đều phấn đấu để các mặt hàng của mình được chứng nhận là hàng có chất lượng cao. Dược phẩm thực chất là một loại hàng hóa đặc biệt vì nó tác động trực tiếp đến sức khỏe con người nên dược phẩm phải đảm bảo chất lượng . Để thống nhất hóa và đồng bộ hóa các tiêu chuẩn trong ngành sản xuất dược phẩm, người ta đề ra các nguyên tắc của thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP) (Good Manufacturing Practices). Ở nước ta, ngành dược phẩm đã bắt đầu tiếp xúc với GMP từ năm 1984 và cũng chính từ đó đến nay bộ Y tế đã tổ chức nhiều hội nghị, hội thảo về GMP 2. Trước sự kiện Việt Nam trở thành thành viên chính thức của Asean, mở ra một triển vọng nhưng cũng đầy thách thức đối với ngành dược phẩm của chúng ta, chúng ta phải phấn đấu sao cho thuốc của Việt Nam có thể hòa nhập vào thị trường trong khu vực và thị trường thế giới. Chính vì vậy mà Bộ Y tế đã có văn bản yêu cầu ngành dược bắt đầu thực hiện các tiêu chuẩn đăng ký kiểm tra theo tiêu chuẩn mới, phấn đấu đến năm 2000 các cơ sở sản xuất dược phẩm đều đạt tiêu chuẩn GMP Asean 6. GMP đưa ra các nguyên tắc chung để đảm bảo chắc chắn rằng sản phẩm được sản xuất một cách ổn định, luôn đạt chất lượng như đã đăng ký. GMP đề cập tới mọi khía cạnh của quy trình sản xuất và kiểm tra chất lượng thuốc8. GMP đề cập đến nhiều vấn đề cần giải quyết trong đó vấn đề chống ô nhiễm chéo trong sản xuất là một nội dung quan trọng. Một trong những nguyên nhân gây nên ô nhiễm chéo trong sản xuất là việc vệ sinh không hiệu quả các thiết bị sản xuất. GMP Asean quy định “Phải có biện pháp vệ sinh và tiêu chuẩn vệ sinh ở mức cao trong mọi khía cạnh của sản xuất như vệ sinh con người, vệ sinh nhà xưởng, vệ sinh thiết bị máy móc, vệ sinh nguyên liệu, bao bì và tất cả những gì có thể gây ô nhiễm sản phẩm. Phải có một chương trình toàn diện về các biện pháp vệ sinh hoàn chỉnh để loại trừ được các nguồn gốc gây ô nhiễm có thể có ...” 8. Xí nghiệp Dược phẩm Rhône Poulenc Rorer Việt Nam hiện đang phấn đấu để đạt GMP Asean. Một trong những nội dung mà nhà máy đang quan tâm là việc xây dựng và thẩm định các quy trình vệ sinh các thiết bị dùng trong sản xuất. Với yêu cầu đó, mục tiêu của luận văn này là : 1. Thẩm định tiêu chuẩn chấp nhận về giới hạn cho phép của các chất còn đọng lại sau khi vệ sinh bằng phương pháp đo U.V (Kiểm nghiệm mẫu nước rửa máy). 2. Thẩm định quy trình vệ sinh của hệ thống sản xuất si rô. 3. Xây dựng và thẩm định quy trình vệ sinh của máy trộn Turbulent.

ĐẶT VẤN ĐỀ N hư biết, ngày với nhịp độ phát triển nhanh chóng xã hội, vấn đề đảm bảo chất lượng hàng tiêu dùng ngày quan tâm Chất lượng hàng hóa không cần ổn định có chất lượng cao phạm vi quốc gia mà phải thống chất lượng khu vực toàn giới Chính lý công ty phấn đấu để mặt hàng chứng nhận hàng có chất lượng cao Dược phẩm thực chất loại hàng hóa đặc biệt tác động trực tiếp đến sức khỏe người nên dược phẩm phải đảm bảo chất lượng Để thống hóa đồng hóa tiêu chuẩn ngành sản xuất dược phẩm, người ta đề nguyên tắc thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP) (Good Manufacturing Practices) Ở nước ta, ngành dược phẩm bắt đầu tiếp xúc với GMP từ năm 1984 từ đến Y tế tổ chức nhiều hội nghị, hội thảo GMP [2] Trước kiện Việt Nam trở thành thành viên thức Asean, mở triển vọng đầy thách thức ngành dược phẩm chúng ta, phải phấn đấu cho thuốc Việt Nam hòa nhập vào thị trường khu vực thị trường giới Chính mà Bộ Y tế có văn yêu cầu ngành dược bắt đầu thực tiêu chuẩn đăng ký kiểm tra theo tiêu chuẩn mới, phấn đấu đến năm 2000 sở sản xuất dược phẩm đạt tiêu chuẩn GMP Asean [6] GMP đưa nguyên tắc chung để đảm bảo chắn sản phẩm sản xuất cách ổn định, đạt chất lượng đăng ký GMP đề cập tới khía cạnh quy trình sản xuất kiểm tra chất lượng thuốc[8] GMP đề cập đến nhiều vấn đề cần giải vấn đề chống ô nhiễm chéo sản xuất nội dung quan trọng Một nguyên nhân gây nên ô nhiễm chéo sản xuất việc vệ sinh không hiệu thiết bị sản xuất GMP Asean quy định “Phải có biện pháp vệ sinh tiêu chuẩn vệ sinh mức cao khía cạnh sản xuất vệ sinh người, vệ sinh nhà xưởng, vệ sinh thiết bị máy móc, vệ Trang sinh nguyên liệu, bao bì tất gây ô nhiễm sản phẩm Phải có chương trình toàn diện biện pháp vệ sinh hoàn chỉnh để loại trừ nguồn gốc gây ô nhiễm có ” [8] Xí nghiệp Dược phẩm Rhône Poulenc - Rorer Việt Nam phấn đấu để đạt GMP Asean Một nội dung mà nhà máy quan tâm việc xây dựng thẩm định quy trình vệ sinh thiết bị dùng sản xuất Với yêu cầu đó, mục tiêu luận văn : Thẩm định tiêu chuẩn chấp nhận giới hạn cho phép chất đọng lại sau vệ sinh phương pháp đo U.V (Kiểm nghiệm mẫu nước rửa máy) rô Thẩm định quy trình vệ sinh hệ thống sản xuất si Xây dựng thẩm định quy trình vệ sinh máy trộn Turbulent TỔNG QUAN GIỚI THIỆU VỀ GMP: 1.1 Định nghóa GMP: - Đó khuyến nghị cần thực phép bảo đảm chất lượng thuốc xác định điều kiện kinh tế tốt Những khuyến nghị mô tả mục tiêu khác cần phải đạt liên quan đến nội Trang dung tổ chức, ngøi, sở thiết bị, sản xuất, tài liệu cách kiểm tra cần thiết như: kiểm tra nguyên liệu, kiểm tra trình sản xuất, kiểm tra thành phẩm Chúng ta phương tiện khác cần đưa vào sử dụng để đảm bảo chất lượng thuốc đưa vào thị trường Đây khuyến nghị “ Mặc dù toàn quy trình công bố tài liệu chi tiết, cần biết có cách thức khác để đạt đến mục tiêu giống ”[2] - Là phần công táùc bảo đảm chất lượng (Quality Assurane ) nhằm mục đích bảo đảm sản phẩm chắn sản xuất theo chất lượng thích hợp với công dụng dự kiến Vì liên quan đến thực hành sản xuất tốt phương pháp kiểm tra chất lượng [7] 1.2 Mục đích GMP : Nhằm đảm bảo cách chắn sản phẩm sản xuất cách ổn định, đạt chất lượng định sẵn GMP đề cập đến khía cạnh trình sản xuất kiểm tra chất lượng thuốc 1.3 Nội dung thực hành sản xuất thuốc tốt: Có thể tóm tắt sau[1] ⊇ 4M : Material(nguyên liệu) Machinery( Máy móc) Men (Con người) Master formular(Tài liệu kỹ thuật ) ⊄ E : Evironment (môi trường) ⊂ L : Laboratory (phòng thí nghiệm) - Nguyên liệu: Chỉ có nguyên liệu tốt có sản phẩm tốt Nguyên liệu gồm hoạt chất, tá dược, phụ gia, vật liệu bao bì đóng gói - Máy móc: Máy móc tốt phù hợp với chủng loại, mục đích sản xuất, dễ làm vệ sinh sau lô, mẻ sản xuất để tránh ô nhiễm chéo Các máy móc phải có hồ sơ lý lịch Trước sản xuất phải tiến hành kiểm tra đánh giá lại máy móc Cần trang bị phòng sửa chữa máy móc kịp thời để giản cố - Con người: Là yếu tố quan trọng Về mặt tổ chức đòi hỏi bố trí nhân đầy đủ phù hợp chuyên môn, người việc để có trách nhiệm rõ ràng Con người phải có chuyên môn, đạo đức tốt, phải có sức khỏe, có tinh thần đoàn kết trí phải thường xuyên tham gia lớp huấn luyện chuyên môn, năm lần Trang - Tài liệu: có hệ thống tài liệu phù hợp theo tinh thần GMP "Viết làm, làm theo viết, chưa ghi tài liệu không làm, làm mà chưa ghi coi chưa làm" Phải có chứng cụ thể: ghi công thức hồ sơ sản xuất (từ sản xuất đến đóng gói) Tóm lại tài liệu kỹ thuật gồm + Tiêu chuẩn kỹ thuật: Tiêu chuẩn nguyên liệu, tiêu chuẩn bao bì, phương tiện đóng gói bảo quản, tiêu chuẩn bán thành phẩm, tiêu chuẩn thành phẩm + Quy trình kỹ thuật: trình bày công thức, quy trình sản xuất, quy trình đóng gói, quy trình lấy mẫu, chế độ vệ sinh, lắp vận hành máy - Phòng thí nghiệm: Không có phòng thí nghiệm tốt, sản xuất thuốc tốt Phòng thí nghiệm nhằm phát kịp thời sai sót, giúp kiểm tra, đôn đốc thi hành kiểm tra thuốc tốt - Môi trường: + Vị trí sở đặt địa điểm thuận lợi giao thông, xa nguồn ô nhiễm, trại chăn nuôi, nhà máy xay xát gạo, xi măng + Cơ sở phải xây dựng theo chức ví dụ phân xưởng sản xuất thuốc viên có yêu cầu khác với phân xưởng sản xuất sản xuất thuốc tiêm khác với phân xưởng sản xuất kháng sinh + Xây dựng đảm bảo chế độ vệ sinh vô trùng (cấp vệ sinh) Cấp 0: Môi trường trời Cấp 1: Sạch sẽ, thông gió tự nhiên Cấp làm nơi thay quần áo guốc dép, nơi đóng gói bao bì Cấp 2: Rất sạch, không bụi bặm Lọc bụi cấp với lưới lọc 5µm Cấp dùng để sản xuất sản phẩm hở, thuốc uống thuốc viên Cấp 3: Sạch tiệt trùng, buồng vô trùng lọc bụi hai cấp nghóa đến hạt bụi 1µm Cấp chủ yếu dùng trường hợp sản xuất thuốc tiêm Cấp 4: Vô trùng tuyệt đối làm việc không khí lọc tiệt trùng Lọc cấp tới mức 0,55 dến 0,3 µm Cấp chủ yếu dùng sản xuất kháng sinh 1.4 Nguyên tắc chung GMP: [8] - Trong dược phẩm cần phải có kiểm tra, kiểm soát toàn diện nhằm để người tiêu dùng nhận thuốc có chất lượng cao Không dung thứ hoạt động tự phát có tính may rủi trình sản xuất sản phẩm nhằm mục đích cứu sống, phục hồi hay giữ gìn sức khỏe - Đạt kết kiểm nghiệm thành phẩm theo tiêu chuẩn chất lượng chưa đủ để kết luận chất lượng sản Trang phẩm Chất lượïng sản phẩm phải chứng minh suốt trình sản xuất Chất lượng sản phẩm thuốc định nguyên liệu ban đầu, trình sản xuất, trình quản lý chất lượng nhà xưởng, thiết bị người tham gia - Không nên đặt tin cậy đơn vào thí nghiệm để xác định chất lượng sản phẩm Mọi sản phẩm phải sản xuất điều kiện có kiểm tra, theo dõi chặt chẽ Nhằm đảm bảo trình, phương tiện, kỹ thuật, phương pháp đưa đến kết mong muốn, GMP đề yêu cầu công tác thẩm định GIỚI THIỆU THẨM ĐỊNH: 2.1 Định nghóa thẩm định : - GMP Anh 1983: Là hành động nhằm chứng minh nguyên liệu, trình, quy định, hoạt động hay cấu sử dụng sản xuất hay kiểm tra, có thể, tạo ra, tạo kết mong muốn dự kiến[7] - F.D.A 1984: Thẩm định qui trình chương trình tài liệu hóa, cung cấp với mức độ tin cậy cao, bảo đảm quy trình đưa taọ cách thực sản phẩm đáp ứng tiêu chuẩn kỹ thuật tiêu chuẩn chất lượng xác định trước[4] - Theo GMP Pháp năm 1995: Thẩm định việc thiết lập chứng minh phù hợp theo nguyên tắc GMP Là việc triển khai sử dụng trình, quy định, thiết bị, nguyên liệu, bao bì đóng gói hay sản phẩm hoạt động hay hệ thống cho phép đạt đến cách thực kết dự kiến[14] - GMP Asean 1996: thẩm định hành động nhằm chứng minh phương tiện thích hợp nguyên liệu, trình, hoạt động, hệ thống, thiết bị hay cấu sử dụng sản xuất hay kiểm tra, cho cách ổn định kết mong muốn[8] 2.2 Mục đích thẩm định: - Đầu tiên bắt buộc: + Hồ sơ xin phép đưa thuốc thị trường[12] + GMP yêu cầu phải có hồ sơ thẩm định - Thẩm định nhằm đạt số lợi ích sau:[13] + Một yếu tố quan trọng để đảm bảo chất lượng thuốc theo yêu cầu + Cho phép thiết lập quy trình sản xuất, kiểm tra xác định rõ ràng trang thiết bị cần thiết Trang 2.3 Nội dung cần thẩm định: GMP Asean nêu[8]: - Tất quy định sản xuất phải thẩm định cách phù hợp Việc thẩm định phải tiến hành cách phù hợp theo quy định xác định trước hồ sơ kết phải lưu giữ Chương trình thẩm định tài liệu phải cung cấp chứng cho thích hợp nguyên vật liệu, cho hiệu tin cậy thiết bị hệ thống, cho lực nhân viên - Khi quy trình chấp nhận, phải chứng minh thích hợp với công việc thường ngày trình xác định đó, Khi sử dụng nguyên vật liệu thiết bị chuyên biệt, tạo cách ổn định sản phẩm có chất lượng yêu cầu - Những thay đổi có ý nghóa trình sản xuất, thiết bị hay nguyên vật liệu phải kèm với bướùc thẩm định để đảm bảo thay đổi tiếp tục tạo cách ổn định sản phẩm có chất lượng yêu cầu - Nhằm để đảm bảo trình quy định trì khả đưa đến kết mong đợi, chúng phải định kỳ đánh giá lại điểm thiết yếu Nói cách khác tất ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm phải thẩm định Dù cho phương pháp sản xuất phổ biến hay có vài giai đoạn thiết yếu ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm, phải đòi hỏi liệu thẩm định: Các lónh vực đặc biệt liên quan đến khía cạnh môi trường, trang thiết bị, qui trình vài thí dụ thẩm định: • Thẩm định qui trình dập viên nén • Thẩm định qui trình rửa dụng cụ phân xưởng sản xuất thuốc mỡ • Thẩm định hệ thống sản xuất nước tinh khiết • Thẩm định thiết bị lắp đặt 2.4 Phân loại thẩm định:[11] - Thẩm định triển khai hay thẩm định tương lai (Validation prospective): Đây thẩm định quy trình giai đoạn điều chỉnh Thẩm định nhằm chứng minh quy trình sử dụng cho phép thu sản phẩm đạt yêu cầu chất lượng giai đoạn triển khai Mọi thay đổi quy trình sản xuất bắt buộc phải thẩm định - Tái thẩm định (Revalidation ): Là lập lại thẩm đinh quy trình yếu tố cấu thành bị thay đổi - Thẩm định hồi cứu(Validation retrospective): Mục đích thẩm định chứng minh trình sản xuất đạt hoàn hảo ổn định theo thời gian người Trang ta trông cậy trình cho sản phẩm với chất lượng ổn định tương lai Tiếp đầu ngữ “Rétro” bao hàm thẩm định tiến hành sở liệu có Chúng thu thập từ tài liệu có sẵn liên quan đến sản phẩm hồ sơ lô, báo cáo kiểm tra, bảng ghi theo dõi hoạt động thiết bị, báo cáo chấp nhận nguyên liệu GIỚI THIỆU VỀ Ô NHIỄM CHÉO: 3.1 Định nghóa: - Là việc ô nhiễm chéo vật liệu hay sản phẩm với vật liệu hay sản phẩm khác [8] - Là nhiễm sản phẩm sản phẩm khác [15] 3.2 Phân loại ô nhiễm chéo:[15] 3.2.1 Ô nhiễm sinh học: bao gồm ô nhiễm súc vật, vi sinh vật nấm mốc, vi khuẩn 3.2.2 Ô nhiễm hóa học: Ô nhiễm hoạt chất sản phẩm với 3.2.3 Ô nhiễm vật lý: Nhiễm tác nhận vật lý bụi bẩn, dị vật, mùi, màu 3.3 Các nguồn gốc ô nhiễm chéo:[15] - Nguồn gốc ô nhiểm chéo đa dạng Điều quan trọng phải xác định rõ nguồn gốc để có biện pháp phòng ngừa hữu hiệu - Sơ đồ sau nêu lên nguồn gốc ô nhiễm chéo: Nguyên liệu Thiết bị Môi trường CHỐNG Ô NHIỄM CHÉO Phương pháp • • Quản lý Nhân công Sơ đồ 1: Các nguồn gốc dẫn đến ô nhiễm chéo Nguyên liệu: Lẫn chất lạ nguyên liệu Thiết bị: thiết bị dùng sản xuất, tiếp xúc với sản phẩm không đảm bảo yêu cầu vệ sinh Trang • • • • Môi trường: Các luồng không khí sản xuất chưa phân khu riêng biệt Phương pháp: Do không tuân thủ phương pháp, quy trình thẩm, định Quản lý: Sự quản lý lỏng lẻo, không theo sát công việc công nhân gây nên ô nhiễm chéo Nhân công: Sự ô nhiễm chéo bắt nguồn từ công nhân không đảm bảo yêu cầu vệ sinh - Sơ đồ sau chứng minh rõ ràng vòng phức tạp ô nhiễm chéo CON NGƯỜI MÔI TRƯỜN G BỀ MẶT SẢN PHẨM Sơ đồ 2: Quá trình ô nhiễm chéo Yếu tố người biết đến qua trang phục, cách huấn luyện Môi trường không khí chưa có biện pháp hữu hiệu để cách li vùng không khí với Yếu tố bề mặt bao gồm bề mặt thiết bị tiếp xúc trực tiếp với dược phẩm, điều thông qua vệ sinh chống nhiễm không đạt yêu cầu Tất yếu tố độc lập phối hợp để gây nên ô nhiễm chéo 3.4 Tiến triển ô nhiễm chéo biện pháp ngăn cản:[15] - Bắt đầu từ nguồn gây ô nhiễm, chất gây ô nhiễm vận chuyển đến tác nhân bị ô nhiễm qua yếu tố chuyên chở • Các yếu tố chuyên chở ô nhiễm là: - Con người - Không khí môi trường (không khí bên ngoài, không khí bên trong, lọc) - Lưu chất (nước) Trang - Luồng di chuyển nguyên liệu (vận chuyển nguyên liệu) Sơ đồ sau nêu lên mối liên hệ sơ lược nguồn gây ô nhiễm - yếu tố vận chuyển - hàng rào chống ô nhiễm: Nguồn nhiễm nhân nhiễm gây ô tác gây ô ⇓ Chất gây ô nhiễm Yếu tố chuyên chở  - Đặc biệt - Hóa học - Sinh học ¦ Tác nhân bị ô nhiễm Hàng ô nhiễm rào ngăn cản Sơ đồ 3: Mối liên hệ sơ lược Nguồn gây nhiễm - Yếu tố vận chuyển - Hàng rào chống ô nhiễm • Hàng rào ngăn cản ô nhiễm bao gồm yếu tố: - Các chốt gió (sas, air lock): Một không gian giới hạn hai hay nhiều cửa nằm hai hay nhiều buồng (Như thuộc cấp khác nhau) nhằm mục đích kiểm soát luồng gió buồng cần vào Một chốt gió thiết kế để dùng cho người hay vật liệu, gọïi lối trung chuyển Một chốt gió là” tiền phòng “cho buồng xử lý vật phẩm vô trùng[8] - Trang phục : Phù hợp với công việc giao để đảm bảo sản phẩm không bị ô nhiễm an toàn lao động cho người công nhân… - Lọc - Chênh lệch áp suất - Khu kín - Bao bì kép - Vệ sinh Qua sơ đồ ta thấy biện pháp để ngăn ngừa ô nhiễm chéo vấn đề vệ sinh thiết bị máy móc, phải có quy trình vệ sinh trang thiết bị đảm bảo cho sau vệ sinh xong thiết bị phải tuyệt đối an toàn, không gây ô nhiễm chéo Trang GIỚI THIỆU VỀ QUY TRÌNH VỆ SINH VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH VỆ SINH:[9] 4.1 Yêu cầu chung quy trình vệ sinh:[16] Một quy trình vệ sinh cần nêu rõ điểm sau đây: - Thời gian máy dơ đến lúc rửa - Những cần phải rửa khử trùng - Những thao tác chuẩn bị trước vệ sinh bao gồm việc đóng mở trang thiết bị - Người chịu trách nhiệm thực công việc vệ sinh - Các thao tác cụ thể việc vệ sinh khử trùng (bao gồm thao tác vị trí khó rửa máy) - Tác nhân tẩy rửa sử dụng, cách pha chế, điều kiện thời gian bảo quản - Thời gian yêu cầu công đoạn -Thao tác cụ thể phải kiểm tra ghi thành văn -Khoảng thời gian lần vệ sinh cho trang thiết bị -Những yêu cầu thận trọng sử dụng tác nhân tẩy rửa thi hành vệ sinh -Bảo quản máy sau vệ sinh 4.2 Những yêu cầu chung việc thẩm định qui trình vệ sinh: - Các thao tác thực quy trình vệ sinh hàng ngày trang thiết bị máy móc có tiếp xúc với sản phẩm hóa học, dược phẩm phải thẩm định để đảm bảo quy trình chuẩn cho kết mong muốn: thiết bị sau vệ sinh sach mức độ cho phép 4.2.1 Trước thẩm định: - Đầu tiên để thẩm định quy trình vệ sinh phải nêu vấn đề sau: + Những sản phẩm thường xuyên tiếp xúc với thiết bị sản xuất + Tác nhân làm chất tẩy rửa + Quy trình rửa + Số lần rửa chấp nhận + Những vùng thuốc dễ bám vào khó rửa + Mức độ chấp nhận tối đa chất thuốc sót lại mẫu nước kiểm nghiệm phải đảm bảo an toàn cho chất lượng sản phẩm - Phương pháp phân tích phải xác định số lượng chất đọng lại môït cách xác tan vào dung môi rửa dùng 4.2.2 Mục đích việc thẩm định: - Thẩm định quy trình vệ sinh phải chứng minh quy trình vệ sinh thực hàng ngày lôi thuốc từ toàn 10 Trang PHẦN 2: THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH VỆ SINH HỆ THỐNG SẢN XUẤT SI RÔ Hệ thống sản xuất si rô nhà máy hệ thống đại đưa vào áp dụng nhà máy chưa thẩm định quy trình vệ sinh cho hệ thống Vì mục tiêu tiến hành thẩm định quy trình vệ sinh hệ thống sản xuất si rô GIỚI THIỆU HỆ THỐNG SẢN XUẤT SI RÔ: Gồm phần 1.1 Phần hệ thống bồn pha chế: Là hệ thống bồn inox gồm: - Bồn R14 có lớp vỏ chuyên dùng để hoà tan hóa chất Dung tích 600lít - Bồn R16: có lớp vỏ dùng để điều chế si rô đơn trộn với dung dịch hoạt chất từ R14 chuyển sang Dung tích 2.500lít - Bồn R17, R18: Hai bồn có dung tích 2.500lít dùng để trữ bán thành phẩm để chuyển sang khu đóng gói - Bồn R11: Dung tích 300lít, inox Cả ba bồn pha chế R11, R14, R16 có cánh quạt khuấy bên 1.2 Phần hệ thống bồn vệ sinh: Gồm - Bồn C1: Bồn có lớp inox, dung tích 100 lít cung cấp nước thành phố để rửa bồn - Bồn C2: bồn lớp dùng để pha chế dung dịch tẩy rửa Oxonia, dung tích 500 lít - Bồn C3: Bồn cung cấp nước cất để tráng máy lần cuối 1.3 Phần hệ thống đường ống - Hệ thống đường ống nối bồn lại với cần chuyển bồn hay thực vệ sinh máy - Các đầu đường ống tập trung hai bảng P1 va P2 Ở có cầu nối đầu ống lại để tạo thành vòng chu chuyển mà ta mong muốn - Ngoài hệ thống có phận thổi dược dụng vào bồn để làm khô - Sơ đồ sau mô tả sơ hệ thống sản xuất si rô: C1 C2 C3 A 21 Trang P P Loïc R 11 Ψ R 14 Ψ R 16 Ψ R 17 Ψ R18 Ψ Loïc Sơ đồ 4: Hệ thống sản xuất si rô TÓM TẮT CÁC GIAI ĐOẠN PHA CHẾ SI RÔ: Nhìn chung trình sản xuất si rô phân xưởng thường theo trình tự sau: + Hoạt chất hoà tan nước cất nóng bồn R14 + Dùng bồn R16 để điều chế si rô đơn + Chuyển dung dịch hoạt chất sang bồn R16, trộn ⇒ si rô bán thành phẩm (Sơ đồ S1) + Chuyển si rô bán thành phẩm sang bồn chứa R17 hay R18 để qua khu hoàn tất (đóng gói) (Sơ đồ S2, S3) Vậy việc rửa bồn R14,R16, R17, R18 phải rửa đường ống dẫn từ R14 sang R16; Từ R16 sang R17 hay R18 Sơ đồ sau mô tả tóm tắt quy trình sản xuất si rô: Hoạt chất Nước cất Bồn R14 Đường cất Nước Bồn R16 Lọc Bồn trữ 22 Trang bán thành phẩm R17, R18 Đón g gói Sơ đồ 5: Tóm tắt trình sản xuất si rô QUY TRÌNH VỆ SINH HỆ THỐNG SẢN XUẤT SIRÔ: 3.1 Giới thiệu: Quy trình vệ sinh hệ thống sản xuất si rô quy trình vệ sinh hệ thống bồn đường dẫn tùy theo vòng rửa khác Mỗi quy trình vòng rửa cụ thể, ví dụ vòng rửa bồn R14; vòng rửa bồn R16; vòng rửa bồn R17; Vòng rửa bồn R18 Chúng hoàn toàn độc lập với Quy trình rửa vòng cài đặt theo chương trình xác định máy, hoàn toàn tự động Điều cần ghi nhận thêm là: - Trong bồn có cầu quay tròn bắn nước xung quanh với tốc độ lớn, làm tróc lớp dung dịch thuốc bám vào toàn mặt thành bồn - Vì hệ thống sản xuất thuốc dạng hoà tan nên việc rửa có thuận lợi so với sản xuất viên nén dạng bột chưa hoà tan - Tác nhân dùng làm chất tẩy rửa dung dịch Oxonia (được nêu chi tiết phần thẩm định quy trình vệ sinh máy Turbulent) rô 3.2 Các giai đoạn chung trình rửa: - Giai đoạn dùng nước thường (nước thành phố) để tẩy si - Giai đoạn dùng nước chất tẩy rửa (dung dịch Oxonia) - Giai đoạn cuối dùng nước tinh khiết để tráng lại - Sau giai đoạn có thêm giai đoạn thổi khí dược dụng Mục đích để tẩy triệt để nước đọng lại Thời gian giai đoạn cài đặt theo chương trình riêng Thường ta tiến hành rửa đường ống đến bồn sau tiến hành rửa bồn Ví dụ rửa đường ống từ bồn R14 sang R16 sau rửa bồn R16 Do rửa bồn nước dung dịch tẩy rửa qua cầu quay làm tróc lớp bẩn bên thành bồn, rửa đường ống nước dung dịch tẩy rửa qua bồn theo đường ống khác không qua hệ thống cầu phun 23 Trang đặt: 3.3 Các giai đoạn rửa cụ thể theo chương tình cài Bồn Công đoạn Thời gian tẩy si rô nước TPhố Thời gian thổi dược dụng Thời gian dùng chất tẩy rửa Thời gian thổi dược dụng Thời gian dùng nước tráng TPhố Thời gian thổi dược dụng Thời gian tráng nước tinh khiết Thời gian thổi dược dụng R14 R16 Đơn vị: Giây R17 R18 90 150 150 150 240 90 240 90 300 180 300 120 300 180 300 120 300 180 300 120 240 80 300 90 300 90 300 90 240 300 360 360 TIẾN HÀNH THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH VỆ SINH HỆ THỐNG SẢN XUẤT SI RÔ: Vì hệ thống sản xuất si rô nhà máy hệ thống hoàn toàn chưa thẩm định nên mục tiêu tiến hành thẩm định quy trình vệ sinh hệ thống 4.1 Mục đích yêu cầu quy trình vệ sinh: Quy trình vệ sinh phải thiết lập cho toàn hệ thống vệ sinh Sạch theo nghóa khả gây ô nhiễm chéo trình sản xuất đồng thời phải đạt số tiêu chuẩn vệ sinh định 4.2 Xác định điểm lấy mẫu vá cách thức lấy mẫu: - Điểm lấy mẫu: lấy mẫu nước tráng lần cuối vị trí cho nước tráng thể tình trạng máy Nhìn vào sơ đồ đường cuả nước dung dịch chất tẩy rửa phần hệ thống, nhận thấy vị trí lấy mẫu cuối đường nước nơi thoát cống (vị trí A ) hợp lý vị trí cuối vòng rửa - Cách lấy mẫu: Dùng hai lọ tráng nước cất Một lọ lấy nguồn nước tinh khiết dùng để tráng máy Một lọ hứng vòi vị trí A(sơ đồ trang 25) nước sau tráng máy trở 4.3 Tiêu chuẩn đánh giá, phân tích đề nghị: - Nhận xét cảm quan: dung dịch nước tráng lần cuối phải không màu, không mùi, suốt 24 Trang - Phương pháp phân tích lượng chất đọng lại máy sau vệ sinh thông qua thiết bị, công cụ: + Phương pháp đo U.V máy Beckman UD 650i để kiểm tra lượng thuốc lại máy sau vệ sinh + Phương pháp đo pH máy Hanna HI 8417 để kiểm tra lượng chất tẩy rửa lại mức độ cho phép máy sau vệ sinh 4.4 Cách thức tiến hành thẩm định: - Theo dõi đường dược phẩm vòng rửa để xác định chắn vị trí hệ thống vệ sinh - Theo dõi thông số thời gian máy thực trình tẩy rửa theo công đoạn - Kiểm nghiệm nước tráng lần cuối phương pháp đo U.V để kiểm tra lượng thuốc đọng lại máy sau vệ sinh - Kiểm nghiệm nước tráng cuối phương pháp đo pH để kiểm tra lượng chất tẩy rửa lại mức độ cho phép máy sau vệ sinh - Lập biên thẩm định cho sản phẩm lần để theo dõi tính ổn định quy trình - Từ kết kiểm nghiệm rút nhận xét, đánh giá kết quả, đề nghị - Sơ đồ sau mô tả đường dược phẩm quy trình sản xuất si rô: Đ.ố Bồn ng R17 Bồ Đ Tablea Đ.ốn Bồn Đ.ốn Tablea n ống u g g u R14 P1 R16 P2 Đ.ốn Bồn g R18 rô Sơ đồ6: Đường dược phẩm quy trình sản xuất si Thiết bị cần rửa Bồn R14 Đường ống Đường ống Bồn R16 Đường ống Tên vòng rửa Sơ đồ tham khảo 911 911 920 922 920 922 S4 S4 S5 S6 S5, S6 25 Trang Lọc Đường ống Bồn R17 Đường ống Bồn R18 920 940 941 950 951 S5 S7 S8 S9 S10 CÁC BẢNG KẾT QUẢ : Rửa Bồn R14: BẢNG KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH VỆ SINH BỒN R14 Tên sản phẩm: Si rô Phénergan Hoạt chất chính: Promethazin Đơn vị: Giây CÔNG ĐOẠN Tiêu 14/5/98 15/5/98 20/5/98 chuẩn lô lô lô 120598 130598 140598 Thời gian tẩy đường 90 90 89 89 nước TP Thời gian thổi dược 240 240 240 240 dụng Thời gian dùng chất 90 90 90 89 tẩy rửa 0,8% 0,8% 0,8% 0,8% (DD Oxonia) Nồng độ Thời gian thổi dược 240 240 240 239 dụng Thời gian dùng nước 90 88 89 90 tráng Thành phố Thời gian thổi dược 240 240 239 240 dụng Thời gian tráng 80 80 81 79 nước tinh khiết Thời gian thổi dược 240 240 240 240 dụng Kiểm tra cảm quan dd không nước tráng lần cuối màu, Đạt Đạt Đạt không mùi suốt Kết kiểm nghiệm >4 6.0 6.17 5.39 -pH A 2494 5.68 6.11 6.2 -pH A 0.008 0.0039 0.005 -A 2494 5.89 6.01 -A 249 A 2494 5.67 -A 249 50°c) - Là chất khử khuẩn chất tẩy rửa bề mặt Ngoài cho oxy nguyên tử (oxy sinh) nên sử dụng chất tẩy bề mặt 3.QUY TRÌNH VỆ SINH MÁY TRỘN BỘT TURBULENT: Qua khảo sát đề nghị quy trình vệ sinh sau: ⊇ Công đoạn 1: Tắt cầu giao điện, xoay bồn cho miệng bồn nằm ngang quay Dùng thùng lớn hứng nước chảy bên Dùng vòi xịt (pistonlet) áp suất mạnh với nước nóng 40 °c hệ thống nước nóng nhà máy cung cấp 10 phút cho trôi bớt lớp bột thuốc Chú ý xịt kỹ hai hốc máy ⊄ Công đoạn 2: Cho 20 lít oxonia 0,8% vào, xiết chặt nắp lại, đóng rào chắn an toàn cho máy chạy với tốc độ 32 vòng / phút 60 phút xả dung dịch oxinia bồn chứa bên ⊂ Công đoạn 3: Lập lại công đoạn với 20 lít nước máy 30 phút (lần 1) 20 lít nước tinh khiết 10 phút (lần 2) ⊆ Công đoạn 4: Lấy 20 lít nước tinh khiết cho vào máy cho máy quay phút, lấy mẫu nước kiểm nghiệm - Cách lấy mẫu: dùng lọ tráng nước cất Một lọ hứng từ vòi cung cấp nước cất nhà máy dùng làm mẫu tráng, lọ dùng để hứng nước tráng lần cuối chảy từ bồn ∈ Công đoạn 5: Khi có kết kiểm nghiệm đạt, tháo nước bồn hết, lau thân bồn máy khăn giấy sạch, làm khô bồn cách cho miệng bồn vị trí thấp dùng vòi dẫn khí nén dược dụng thổi bên 31 Trang bồn 60 phút để khô tự nhiên qua đêm Đóng kín nắp lại 4.TIẾN HÀNH THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH VỆ SINH MÁY TURBULENT: 4.1 Các thông số quan trọng cần chu ý: - Thời gian sử dụng công đoạn - Vận tốc quay máy - Chất tẩy rửa sử dụng + Tên + Nồng độ sử dụng + Lượng sử dụng + Thời gian thiệt bị tiếp xúc với chất tẩy rửa Tất thông số cần phải ghi rõ quy trình rửa máy kiểm soát trình thẩm định 4.2 Phương pháp thẩm định quy trình vệ sinh máy Turbulent: 4.2.1 Các bước chung: ⊇ Khảo sát trình rửa - sản phẩm từ dễ rửa đến khó rửa (bám chắc) ⊄ Theo dõi, kiểm tra đối chứng công đoạn, thông số toàn quy trình rửa sản phẩm nghiên cứu với quy trình vệ sinh gốc máy ⊂ Lập bảng ghi nhận kết thông số ⊆ Sử dụng phương pháp kiểm tra nước tráng cuối cùng: Cần xác định giới hạn + Lượng hoạt chất chế phẩm cần rửa lại máy phương pháp đo U.V + Lượng chất tẩy rửa qua phương pháp đo pH ∈ Đánh giá kết quả, kết luận ∉ Đề nghị 4.2.2 Tiến hành: Cần nêu rõ: - Tên sản phẩm - Số lô - Hoạt chất sản phẩm: - Theo dõi, kiểm tra, đối chứng thông số công đoạn với quy trình vệ sinh máy Công đoạn 1: Dùng đồng hồ chuẩn để xác định từ lúc xịt nước vào máy đến lúc ngưng Công đoạn 2: - Dùng đồng hồ chuẩn để xác đinh thời gian quay máy 32 Trang - Dùng máy Tachymettre để đếm vòng quay máy phút - Lượng oxonia xác đinh thùng tích xác định Công đoạn 3: - Dùng đồng hồ chuẩn để xác định thời gian quay máy - Kiểm tra lượng nước sử dụng - Đếm số vòng quay máy (có thể dùng máy Tachymettre) Công đoạn 4: - Kiểm tra thao tác lấy mẫu theo quy trình quy định - Vật dụng dùng để chứa nước đem kiểm nghiệm phải rửa tráng nước cất trước đựng nước kiểm nghiệm - Dùng vật dụng tích biết trước để xác định thể tích lượng nước tinh khiết dùng để tráng máy lần cuối Công đoạn 5: - Dùng đồng hồ chuẩn để xác định thời gian dẫn khí nén dược dụng làm khô máy (nếu không để khô tự nhiên qua đêm) CÁC BẢNG KẾT QUẢ: BẢNG KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH VỆ SINH MÁY TRỘN TURBULENT LA TÊN SẢN PHẨM ÀN TRƯỚC FLAGYSTATIN FLAGYSTATIN GANIDAN Cô NỘI DỤNG THỰC Đơn vị ng HIỆN đoa CÁC CÔNG ïn ĐOẠN Xịt vòi nước nóng Nhiệt độ độ C LÔ HOẠT CHẤT CHÍNH METRONIDAZOL METRONIDAZOL SULFAGUANIDIN 050498 040398 050398 Tiêu chuẩn >40 Lầ Lần n 38 40 Lần 38 33 Trang Thời gian Rửa Oxonia Nồng độ DD % Oxonia Thểá tích DD Lít Oxonia Thời gian Phút rửa Vận tốc Vòng/p quay máy hút Rửa nước thường Vận tốc quay Vòng/p máy hút Thể tích Lít Thời gian Phút rửa Rửa nước tinh khiết Thể tích Lít Thời gian Phút rửa 10 10 10 10 0,8 0,8 0,8 0,8 20 20 20 20 60 60 60 60 32 32 32 32 32 32 32 32 20 30 20 30 20 30 20 30 20 10 20 10 20 10 20 10 20 Đạt 20 Đạt 20 Đạt Tráng nước tinh khiết Thể tích Lít 20 Thời gian Phút Kết cảm Lòng máy sạch, quan nước tráng trong, không màu, không mùi Kết kiểm nghiệm pH >4 A hấp thu < 0,01 Kết luận Phút 5,72 5,74 5,57 0,00 0,0004 0,0168 13 Đạt Đạt Không đạt Dẫn khí dược dụng Phút 60 làm khô bồn Để khô tự nhiên X X qua đêm BẢNG KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH VỆ SINH X 34 Trang MÁY TRỘN TURBULENT LA TÊN SẢN PHẨM ÀN TRƯỚC ANTRIMA ANTRIMA ASPIRIN Cô NỘI DỤNG THỰC Đơn vị ng HIỆN đoa CÁC CÔNG ïn ĐOẠN Xịt vòi nước nóng Nhiệt độ độ C Thời gian Phút rửa Thời gian Vận tốc quay máy Rửa nước tinh khiết Thể tích Thời gian rửa 030398 040598 010598 Tiêu chuẩn Hoạt chất TRIMETHOPRIME TRIMETHOPRIME ACID SALICILIC Lầ Laàn Laàn n >40 10 40 10 36 10 38 10 0,8 0,8 0,8 0,8 20 20 20 20 60 60 60 60 32 32 32 32 Lít 20 Phút 30 Xịt vòi nước 20 thường năm 30 (05) phút Vòng/p hút 32 32 32 32 Lít Phút 20 10 20 10 20 10 20 10 20 Đạt 20 Đạt 20 Đạt Rửa Oxonia Nồng độ DD % Oxonia Thểá tích DD Lít Oxonia Thời gian Phút rửa Vận tốc Vòng/p quay máy hút Rửa nước thường Thể tích LÔ Tráng nước tinh khiết Thể tích Lít 20 Thời gian Phút Kết cảm Lòng máy sạch, 35 Trang ... mục ti? ?u thẩm định ti? ?u chuẩn chấp nhận giới hạn cho phép chất đọng lại sau v? ?? sinh thiết bị phương pháp đo U. V π CƠ SỞ LÝ THUYẾT: CÁCH LẤY M? ?U ĐEM KIỂM NGHIỆM SAU KHI V? ?? SINH MÁY: Có hai phương. .. chấp nhận giới hạn cho phép chất đọng lại sau v? ?? sinh phương pháp đo U. V (Kiểm nghiệm m? ?u nước rửa máy) rô Thẩm định quy trình v? ?? sinh hệ thống sản xuất si Xây dựng thẩm định quy trình v? ?? sinh. .. Đã thẩm định ti? ?u chuẩn chấp nhận giới hạn cho phép chất đọng lại sau v? ?? sinh thiết bị phương pháp đo U. V Rhône Poulenc - Rorer từ việc lấy m? ?u theo phương pháp dựa nước rửa lần cuối việc kiểm