CHUẨN HOÁ QUI TRÌNH THẨM ĐỊNH một số DẠNG THUỐC của CTCPDP IMEXPHARM

Ngày 09091996, Bộ Y tế đã có quyết định số 1516BYTQĐ về việc triển khai, áp dụng thực hiện các nguyên tắc tiêu chuẩn “Thực hành tốt sản xuất thuốc” của Hiệp hội các nước Đông nam Á (gọi tắt GMP ASEAN) cho các cơ sở sản xuất tân dược. Nhằm đưa nền công nghiệp Dược Việt nam tiến tới hội nhập toàn cầu, hoà hợp với các tiêu chuẩn quốc tế, ngày 03112004, Bộ Y tế đã ban hành quyết định 38862004 BYT –QĐ về việc triển khai áp dụng các nguyên tắc, tiêu chuẩn “Thực hành tốt sản xuất thuốc theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế thế giới (viết tắt là GMPWHO). Để nâng cao chất lượng thuốc,thì việc ổn định quá trình sản xuất để đạt chất lượng đồng nhất như mong muốn là cần thiết. Vì vậy,từ lâu, thẩm định quá trình đã là một phần không thể thiếu trong GMP. Thẩm định quá trình nhằm chứng minh quá trình đã được xây dựng một cách phù hợp dưới sự kiểm soát và thực sự mang đến kết quả như mong muốn.Thẩm định là một quan niệm phòng ngừa, là một yếu tố quan trọng góp phần đảm bảo chất lượng sản phẩm và là bằng chứng tin cậy chứng minh tính ổn định của quá trình sản xuất. Thẩm định là trách nhiệm của nhà sản xuất và cũng là qui định của cơ quan chủ quản. Thẩm định không chỉ vì mục tiêu chất lượng mà còn vì mục tiêu kinh tế. Quá trình sản xuất liên quan đến nhiều yếu tố, trong đó thẩm định qui trình sản xuất là một nội dung quan trọng.Thẩm định đầy đủ qui trình sản xuất sẽ mang lại lợi ích cho nhà sản xuất: hiểu rõ qui trình hơn, giảm nguy cơ sự cố qui trình, giảm nguy cơ sản phẩm không đạt tiêu chuẩn và vì thế giảm được chi phí, bảo vệ khách hàng đồng thời nâng cao uy tín công ty. Trong thực tế tại nhà máy của Imexpharm, thẩm định qui trình sản xuất rất được chú trọng và thực hiện theo SOP hướng dẫn chung là SOP “Thẩm định qui trình sản xuất”. Tuy nhiên SOP còn những điểm chưa đi vào chi tiết dẫn đến không thống nhất trong việc sử dụng hồ sơ biểu mẫu. Mặt khác, do nhu cầu cần thẩm định lại một số qui trình sản xuất, đề tài “CHUẨN HOÁ QUI TRÌNH THẨM ĐỊNH MỘT SỐ DẠNG THUỐC CỦA CTCPDP IMEXPHARM“ được thực hiện với các nội dung cụ thể như sau: Rà soát lại SOP “Thẩm định qui trình sản xuất các dạng thuốc”. Xây dựng đề cương thẩm định và các thử nghiệm cho thông số thẩm định đối với dạng thuốc tiêu biểu là viên nén bao phim. Tạo tập tin “Thẩm định qui trình sản xuất”. Áp dụng trên 3 qui trình sản xuất viên nén bao phim tiêu biểu.

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH Luận văn Chun Khoa CHUẨN HỐ QUI TRÌNH THẨM ĐỊNH MỘT SỐ DẠNG THUỐC CỦA CTCPDP IMEXPHARM Chuyên ngành: Bào Chế - Công Nghiệp Dược Hướng dẫn khoa học: TS Huỳnh Văn Hoá Thực đề tài: Nguyễn Thị Huỳnh Mai THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 2010 NỘI DUNG Chương ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 2.1 Các nguyên tắc chung thẩm định qui trình sản xuất 2.2 Các yêu cầu chung thẩm định QTSX Trang 2.3 Thẩm định lại QTSX 2.4 Hồ sơ, tài liệu thẩm định QTSX 2.5 Phân tích phương sai yếu tố 2.6 Biểu đồ Shewhart Chương PHƯƠNG PHÁP 3.1 Đối tượng nghiên cứu 3.2 Rà soát lại SOP Thẩm định QTSX 3.3 Tạo tập tin Thẩm định QTSX- Xây dựng đề cương thẩm định thử nghiệm dạng viên nén bao phim Phụ lục 1: Đề cương thẩm định lại QTSX Dexipharm 15mg Phụ lục 2: Đề cương thẩm định lại QTSX Magne-B6 Phụ lục 3: Đề cương thẩm định lại QTSX Ator Chương KẾT QUẢ 4.1 Thẩm định QTSX viên nén bao phim Dexipharm 15mg 4.2 Thẩm định QTSX viên nén bao phim Magne- B6 4.3 Thẩm định QTSX viên nén bao phim Atorvastatin Chương BÀN LUẬN KẾT LUẬN TÀI LIỆU THAM KHẢO Trang Trang … Trang … … CHƯƠNG 1: ĐẶT VẤN ĐỀ Ngày 09/09/1996, Bộ Y tế có định số 1516/BYT-QĐ việc triển khai, áp dụng thực nguyên tắc tiêu chuẩn “Thực hành tốt sản xuất thuốc” Hiệp hội nước Đông nam Á (gọi tắt GMP- ASEAN) cho sở sản xuất tân dược Nhằm đưa công nghiệp Dược Việt nam tiến tới hội nhập toàn cầu, hoà hợp với tiêu chuẩn quốc tế, ngày 03-11-2004, Bộ Y tế ban hành định 3886/2004 BYT –QĐ việc triển khai áp dụng nguyên tắc, tiêu chuẩn “Thực hành tốt sản xuất thuốc theo khuyến cáo Tổ chức Y tế giới (viết tắt GMP-WHO) Để nâng cao chất lượng thuốc,thì việc ổn định trình sản xuất để đạt chất lượng đồng mong muốn cần thiết Vì vậy,từ lâu, thẩm định q trình phần khơng thể thiếu GMP Thẩm định trình nhằm chứng minh trình xây dựng cách phù hợp kiểm soát thực mang đến kết mong muốn.Thẩm định quan niệm phòng ngừa, yếu tố quan trọng góp phần đảm bảo chất lượng sản phẩm chứng tin cậy chứng minh tính ổn định q trình sản xuất Thẩm định trách nhiệm nhà sản xuất qui định quan chủ quản Thẩm định khơng mục tiêu chất lượng mà mục tiêu kinh tế Quá trình sản xuất liên quan đến nhiều yếu tố, thẩm định qui trình sản xuất nội dung quan trọng.Thẩm định đầy đủ qui trình sản xuất mang lại lợi ích cho nhà sản xuất: hiểu rõ qui trình hơn, giảm nguy cố qui trình, giảm nguy sản phẩm khơng đạt tiêu chuẩn giảm chi phí, bảo vệ khách hàng đồng thời nâng cao uy tín cơng ty Trong thực tế nhà máy Imexpharm, thẩm định qui trình sản xuất trọng thực theo SOP hướng dẫn chung SOP “Thẩm định qui trình sản xuất” Tuy nhiên SOP điểm chưa vào chi tiết dẫn đến không thống việc sử dụng hồ sơ biểu mẫu Mặt khác, nhu cầu cần thẩm định lại số qui trình sản xuất, đề tài “CHUẨN HỐ QUI TRÌNH THẨM ĐỊNH MỘT SỐ DẠNG THUỐC CỦA CTCPDP IMEXPHARM“ thực với nội dung cụ thể sau: - Rà soát lại SOP “Thẩm định qui trình sản xuất dạng thuốc” - Xây dựng đề cương thẩm định thử nghiệm cho thông số thẩm định dạng thuốc tiêu biểu viên nén bao phim - Tạo tập tin “Thẩm định qui trình sản xuất” - Áp dụng qui trình sản xuất viên nén bao phim tiêu biểu CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN 2.1 CÁC NGUYÊN TẮC CHUNG VỀ THẨM ĐỊNH QUI TRÌNH SẢN XUẤT -Đối tượng thẩm định: Bao gồm tất yếu tố liên quan đến trình sản xuất như: nhà xưởng, thiết bị, nguyên liệu, mơi trường, hệ thống kỹ thuật, qui trình sản xuất Các đối tượng thẩm định: Nhàxưở ng Thiế t bò Quá trình Nguyê n liệ u Mô i trườ ng Sả n phẩ m Hậ u cầ n Quy trình Hình 2.1 Các đối tượng liên quan đến trình sản xuất cần thẩm đònh - Q trình sản xuất qui định trình diễn từ lúc nhận nguyên liệu xuất xưởng thành phẩm, bao gồm yếu tố người, thiết bị, mơi trường, hồ sơ, qui trình.Thẩm định trình sản xuất đánh giá yếu tố trên, để chứng minh phù hợp trình, cho sản phẩm có chất lượng ổn định - Qui trình sản xuất qui trình đầy đủ chi tiết, hướng dẫn công việc từ pha chế đến đóng gói sản phẩm bao gồm yêu cầu kiểm tra trình sản xuất tiến hành nhân viên sản xuất kiểm tra chất lượng, lưu ý an toàn yêu cầu cần áp dụng suốt trình Qui trình sản xuất 5M quan trọng ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm (theo GMP) Thẩm định qui trình sản xuất mơ tả thao tác phải tiến hành, biện pháp phòng ngừa cần thực có liên quan trực tiếp hay gián tiếp đến trình tạo sản phẩm thuốc.Thẩm định qui trình sản xuất chứng hồ sơ cho qui trình cụ thể sản xuất sản phẩm ổn định đạt tiêu chuẩn chất lượng đăng ký - Đặc tính thẩm định qui trình: Tính lặp lại – Tính ổn định 2.2 CÁC YÊU CẦU CHUNG VỀ THẨM ĐỊNH QUI TRÌNH SẢN XUẤT - Máy móc thiết bị sản xuất, dụng cụ kiểm nghiệm đánh giá hiệu chuẩn - Các nghiên cứu tiền bào chế, nghiên cứu công thức đánh giá chi tiết giai đoạn phát triển sản phẩm - Hệ thống phụ trợ (HVAC) thẩm định - Qui trình kiểm nghiệm thẩm định - Các qui trình vệ sinh thẩm định - Nhân viên tham gia thẩm định huấn luyện 2.3 THẨM ĐỊNH LẠI QUI TRÌNH SẢN XUẤT -Các loại hình thẩm định qui trình sản xuất: Tùy thuộc vào qui trình sản xuất giai đoạn mà việc thẩm định dạng sau: Thời điểm triển khai qui trình SX Thẩm định hồi cứu X Thẩm định tiên lượng Thẩm định lại Thẩm định đồng thời Hình 2.2 Minh họa việc áp dụng loại hình thẩm định - Thẩm định lại: Re-validation Là thẩm định nhắc lại cho qui trình phê duyệt (hoặc phần qui trình) nhằm đảm bảo việc ln tn thủ tiêu chuẩn xây dựng Thực tế thường áp dụng sản xuất nhà máy Mục tiêu: Đảm bảo thay đổi (chủ định hay không chủ định) q trình sản xuất khơng ảnh hưởng đáng kể đến đặc tính qui trình chất lượng sản phẩm Chia làm nhóm chính: -Thẩm định lại sau có thay đổi: Phải thực sau có thay đổi có ảnh hưởng tới qui trình sản xuất, có ảnh hưởng tới đặc tính hoạt động xác lập sản phẩm Tuy nhiên,có thay đổi mà khơng cần phải thẩm định lại Nhóm thẩm định xem xét mức cần tiến hành thẩm định lại hay không thẩm định tới mức độ -Thẩm định lại theo định kỳ: Dựa phân tích hồi quy số liệu lịch sử Những thay đổi qui trình xảy từ từ vận hành theo phương pháp định (ví dụ hao mòn máy móc), cần có kế hoạch thẩm định lại khơng có thay đổi có chủ ý Điều kiện: Thực lô sản xuất liên tiếp Phương pháp: Thực thực nghiệm 2.4 HỒ SƠ TÀI LIỆU THẨM ĐỊNH QUI TRÌNH SẢN XUẤT Kế hoạch thẩm định gốc (Validation master plan) Thường gọi tắt VMP Do đặc trưng thẩm định thực đồng có tổ chức nhiều phận, cộng thêm ràng buộc thời gian chi phí, nên cần phải có “Kế hoạch thẩm định gốc”(VMP) GMP qui định tất hoạt động thẩm định phải lập thành kế hoạch Các yếu tố chương trình thẩm định phải xác định rõ ràng ghi VMP tài liệu tương tự VMP trình bày toàn hoạt động thẩm định cách ngắn gọn, rõ ràng sách thẩm định, cấu tổ chức, phương pháp, nội dung kế hoạch thẩm định Trong kế hoạch thẩm định, điều quan trọng danh mục liệt kê mục phải thẩm định thời gian biểu thực hiện, lưu ý danh mục bao gồm thiết bị sản xuất hệ thống phụ trợ 2.3.2 SOP thẩm định qui trình sản xuất: Dựa tảng Kế hoạch thẩm định gốc để thực Thiết lập chương trình thẩm định qui trình sản xuất dự kiến Hướng dẫn cách thẩm định qui trình sản xuất Hướng dẫn việc tổ chức hoạt động thẩm định qui trình sản xuất theo trình tự bước cơng việc, qui định người chịu trách nhiệm giai đoạn, tần suất công việc, … Biểu mẫu Đề cương thẩm định Báo cáo thẩm định qui trình sản xuất thuộc SOP 2.3.3 Đề cương thẩm định hay Nghi thức thẩm định (Validation Protocol) sản phẩm cụ thể Khi tieán hành thẩm đònh qui trình sản xuất, đề cương thẩm đònh phải soạn thảo mô tả phải có nội dung sau: - Mục tiêu thẩm đònh - Phạm vi nghiên cứu: bao gồm qui trình sản xuất nghiên cứu hay phần qui trình: công thức, mô tả qui trình kèm với lưu đồ - Danh mục thiết bò sản xuất kiểm nghiệm - Các tiêu chuẩn kỹ thuật sản phẩm trung gian, thành phẩm - Nhận dạng phân tích nguy làm ảnh hưởng đến chất lượng thuốc qua xác đònh giai đoạn trọng yếu danh mục thông số trọng yếu qui trình tiêu chuẩn thành phẩm phải thẩm đònh Các kiểm soát khác kiểm soát môi trường, kiểm soát khác quy trình tình trạng thiết bò, số lượng thành phần, thứ tự cho vào…… phải tiến hành song song: - Phương pháp thẩm đònh - Thời gian biểu thẩm đònh - Trách nhiệm Đề cương thẩm đònh phải soạn thảo phối hợp phòng ban nhà máy Đề cương phải có tựa đề, ngày, số tham chiếu,đđược xem xét phê duyệt trước bắt đầu thẩm đònh 2.3.4 Thử nghiệm thông số thẩm đònh: Một đề cương thẩm đònh phải thẩm đònh nhiều thông số trọng yếu khác qui trình nên bao gồm nhiều thử nghiệm thẩm đònh.Nội dung thử nghiệm thẩm đònh phải bao gồm phần sau: - Mục tiêu thử nghiệm - Cách lấy mẫu: rõ lấy mẫu đâu, nào, nào, - Các tiến hành thử nghiệm - Tiêu chuẩn chấp nhận - Bảng ghi kết - Biện luận đánh giá kết Biên thẩm đònh đề cương thẩm đònh có đầy đủ liệu thẩm đònh THÔNG SỐ THẨM ĐỊNH Thông số thẩm đònh gọi thuộc tính hay tính chất thẩm đònh, dạng tónh hay dạng động Đó thông số trọng yếu mà biến đổi tác động đến tiêu chuẩn chất lượng Kiểm soát thông số cho phép đảm bảo quy trình hay thiết bò đạt đến tiêu chuẩn kỹ thuật chất lượng cách lặp lại Những thông số loại phải nhận dạng kiểm soát TĨNH Thuộc tính Tính chất Thơng số Thiết kế Tiêu chuẩn TÍNH NĂNG Thông số kỹ VI.4 THẨM ĐỊNH GIAI ĐOẠN BAO VIÊN Thẩm định thông số bao viên Thiết bị T T0 thể Tốc Tốc Lơ Cài độ Gió Sản Gió độ đặt vào phẩ nồi phun m bao Làm nóng Phun Yêu cầu Thời điểm vị trí lấy mẫu Số mẫu PT Kích thước mẫu Áp suất phun Thử nghiệm đánh giá Người LM Sấy Ra viên Làm nóng Phun Sấy Ra viên Làm nóng Phun Sấy Ra viên TỔ TRƯỞNG Ngày: KỸ THUẬT Ngày: BỘ PHẬN LẬP NTTĐ Ngày: Ngày LM VI.4 THẨM ĐỊNH GIAI ĐOẠN ÉP VỈ Sau thử đầu lơ đạt tiến hành thẩm định tốc độ máy chậm – nhanh nhiệt độ hàn vỉ thấp – cao Các khoảng tốc độ, nhiệt độ phải năm khoảng OQ cho phép thiết bị Thẩm định thông số máy T0 tạo hình Lơ Thử nghiệm Tốc độ máy T0 hàn vỉ Trên Dưới đánh giá Cài Hiển Cài Hiển Cài Hiển Cài Hiển đặt thị đặt thị đặt thị đặt thị TỔ TRƯỞNG Ngày: KỸ THUẬT Yêu cầu Thời điểm vị trí lấy mẫu Số mẫu PT Kích thước mẫu Ngày: BỘ PHẬN LẬP NTTĐ Người LM Ngày: Ngày LM VI.5 THẨM ĐỊNH GIAI ĐOẠN RA CHAI Sau thử đầu lơ đạt tiến hành thẩm định tốc độ mâm quay chậm – nhanh tốc độ rung phễu Các khoảng tốc độ mâm quay, tốc độ rung phễu phải nằm khoảng OQ cho phép thiết bị Thẩm định thông số máy Thời điểm Thử nghiệm Lô Yêu cầu vị trí Tốc độ Tốc độ rung T0 khằn chai đánh giá mâm quay phễu lấy mẫu TỔ TRƯỞNG Ngày: Số mẫu PT Kích thước mẫu KỸ THUẬT Ngày: BỘ PHẬN LẬP NTTĐ Người LM Ngày: Ngày LM PHỤ LỤC 1: (chuyển sang xem file PL1) Nghi thức thẩm định Viên nén bao Dexipharm 15mg PHỤ LỤC 2: (chuyển sang xem file PL2) Nghi thức thẩm định Viên nén bao MAGNESI-B6 PHỤ LỤC 3: (chuyển sang xem file PL3) Nghi thức thẩm định Viên nén bao Simvastatin 10 CHƯƠNG 4: KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH 3QTSX VIÊN NÉN BAO 4.1.Kết thẩm định viên nén bao Dexipharm 15 mg 4.1.1 Giai đoạn trộn bột hoàn tất: Thời gian trộn:25 phút, tốc độ trộn 20 vòng/ phút Thử nghiệm Kết Lô 010110 Lô020510 Lô 020510 Vó Chai Chai 1Vò trí 1: 10,5 10,6 10,5 Đồng Vò trí 2: 10,4 10,5 10,4 Vò trí 3: 10,4 10,4 10,7 hàm Vò trí 4: 10,6 10,5 10,7 lượng Vò trí 5: 10,4 10,1 10,7 (%) Vò trí 6: 10,3 10,3 10,7 Vò trí 7: 10,5 10,6 10,8 Vò trí 8: 10,3 10,5 10,6 Vò trí 9: 10,4 10,4 10,2 RSD=0,994% RSD=1,547% RSD=1,795% Giới hạn/Yêu cầu Dextromethorp han HBr 9,801%11,979% RSD ≤ 3,2% 2-Độ Vò trí 1: 4,77 4,71 4,75 4,61 4,56 4,6 4,59 4,61 4,67 4,70 4,68 4,73 ≤ 5,6% ẩm Vò trí 2: 4,76 4,77 4,73 4,74 4,59 4,63 4,66 4,53 4,60 4,68 4,71 4,70 bột Vò trí 3: 4,87 4,78 4,73 4,64 4,54 4,56 4,61 4,66 4,57 4,77 4,58 4,65 daäp RSD=1,4% (%) 3-Tỉ trọng hạt Trên 57,598 Trên 57,260 Trên 59,453 Tốt ≥ bột dập Giữa 58,661 Giữa 59,627 Giữa 59,206 56g/100 ml (g/100ml) Dưới 57,424 Dưới 59,989 Dưới 59,789 - Thử nghiệm 1: Nhận xét:Các giá trò hàm lượng Dextromethorphan HBr nằm giới hạn qui đònh Độ phân tán hàm lượng trộn 25 phút có RSD đạt yêu cầu Kết phân tích phương sai yếu tố cho thấy độ phân tán hàm lượng lô không khác mặt thống kê với F