HOÀN THÀNH QUY TRÌNH sản XUẤT VIÊN nén AMLODIPINE 5 MG

Trong thực hành sản xuất thuốc, chất lượng thuốc phải được xây dựng từ mọi khâu của quá trình sản xuất. Vì vậy, chất lượng thuốc phải được quan tâm ngay từ khi thành lập công thức. Mục tiêu của nghiên cứu xây dựng công thức là nhằm lựa chọn loại và tỉ lệ tá dược, đồng thời lựa chọn quy trình điều chế thích hợp. Hiện nay, nhiều nhà sản xuất chọn phương pháp dập thẳng dù tá dược dập thẳng đắt tiền hơn các tá dược thông thường, nhưng vẫn rẻ hơn khi so sánh với một qui trình có nhiều giai đoạn như trong phương pháp xát hạt ướt hay xát hạt khô. 1.1. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Hiện nay, nhu cầu điều trị cao huyết áp ngày càng tăng, trong đó amlodipine với những ưu điểm nổi bật về dược động học và dược lực học, được đánh giá là hoạt chất chiếm ưu thế trong nhóm ức chế calci nhân dihydropyridine. Để đáp ứng nhu cầu về thuốc điều trị cao huyết áp, yêu cầu đặt ra cho nhà sản xuất trong nước một chế phẩm có chứa amlodipine với chất lượng cao và giá thành hạ nhằm thay thế các biệt dược ngoại nhập. Nhằm mục đích góp phần nghiên cứu và phát triển thuốc trị cao huyết áp, tại Khoa Dược, các tác giả Đặng Văn Giáp, Huỳnh Văn Hóa đã có công trình nghiên cứu “Thiết kế và tối ưu hóa công thức amlodipine 5 mg” với thành phần tá dược chủ yếu là Avicel. Theo đề nghị của nhóm tác giả trên và trên cơ sở kế thừa những kết quả trước đây, đề tài này tiếp tục nghiên cứu sử dụng thành phần tá dược khác để: “Hoàn thành quy trình sản xuất viên nén Amlodipine 5 mg ” Với các nội dung nghiên cứu như sau: a. Thẩm định lại quy trình định lượng hoạt chất trong sản phẩm. b. Xây dựng công thức sản xuất viên nén Amlodipine 5 mg bằng phương pháp dập thẳng vời Lactose D.C. Đánh giá tính ổn định của quy trình sản xuất trên 3 lô thành phẩm

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHOA DƯỢC

Phạm Chí Thanh

HOÀN THÀNH QUY TRÌNH SẢN

XUẤT VIÊN NÉN AMLODIPINE 5 MG

Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHOA DƯỢC

Phạm Chí Thanh

HOÀN THÀNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

VIÊN NÉN AMLODIPINE 5 MG

Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học

Khóa 2001-2006

Thầy hướng dẫn:

TS Huỳnh Văn Hoá

DS Cao Thị Thanh Thảo

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

2006

LỜI CẢM ƠN

Đề tài được thực hiện tại Khoa Dược – Trường Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh, trong thời gian từ 15 tháng 04 đến ngày 15 tháng 07 năm 2006, dưới sự hướng dẫn của thầy TS Huỳnh Văn Hóa – Phó Chủ nhiệm bộ môn Bào chế.

Xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Thầy TS Huỳnh Văn Hóa về sự tận tình giúp đỡ về mặt lý thuyết và truyền đạt nhiều kinh nghiệm giúp cho đề tài có thể hoàn thành tốt đẹp.

Xin chân thành biết ơn thầy PGS TS Đặng Văn Giáp đã dành thời gian quý báu nhận xét khóa luận.

Chân thành biết ơn sự quan tâm và giúp đỡ của DS Cao Thị Thanh Thảo trong suốt quá trình làm đề tài.

Chân thành biết ơn các Thầy Cô, anh chị trong Bộ môn Bào chế đã tạo mọi điều kiện thuận lợi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận tại bộ môn.

Cảm ơn các bạn cùng khóa về sự động viên và giúp đỡ trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài.

Thanh

NỘI DUNG

LỜI CẢM ƠN ii

2.2 Chỉ tiêu kiểm nghiệm viên nén Amlodipine 13

2.4.Thẩm định quy trình định lượng 19

3.1 Nguyên liệu, Hóa chất và thiết bị 21

3.2 Thẩm định quy trình định lượng 22

3.3 Quy trình điều chế viên Amlodipine 25

4.1.Thẩm định quy trình định lượng 36

4.2 Công thức bào chế viên nén amlodipine 38

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.ĐẶT VẤN ĐỀ

1.1.ĐẶC ĐIỂM TÌNH HÌNH

Trong thực hành sản xuất thuốc, chất lượng thuốc phảiđược xây dựng từ mọi khâu của quá trình sản xuất Vìvậy, chất lượng thuốc phải được quan tâm ngay từø khithành lập công thức Mục tiêu của nghiên cứu xây

dựng công thức là nhằm lựa chọn loại và tỉ lệ tá dược,đồng thời lựa chọn quy trình điều chế thích hợp.

Hiện nay, nhiều nhà sản xuất chọn phương pháp dậpthẳng dù tá dược dập thẳng đắt tiền hơn các tá dượcthông thường, nhưng vẫn rẻ hơn khi so sánh với một quitrình có nhiều giai đoạn như trong phương pháp xát hạt ướthay xát hạt khô

1.2.MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Hiện nay, nhu cầu điều trị cao huyết áp ngày càng tăng,trong đó amlodipine với những ưu điểm nổi bật về dượcđộng học và dược lực học, được đánh giá là hoạt chấtchiếm ưu thế trong nhóm ức chế calci nhândihydropyridine Để đáp ứng nhu cầu về thuốc điều trịcao huyết áp, yêu cầu đặt ra cho nhà sản xuất trongnước một chế phẩm có chứa amlodipine với chất lượngcao và giá thành hạ nhằm thay thế các biệt dược ngoạinhập

Nhằm mục đích góp phần nghiên cứu và phát triểnthuốc trị cao huyết áp, tại Khoa Dược, các tác giả ĐặngVăn Giáp, Huỳnh Văn Hóa đã có công trình nghiên cứu

“Thiết kế và tối ưu hóa công thức amlodipine 5 mg” vớithành phần tá dược chủ yếu là Avicel Theo đề nghị củanhóm tác giả trên và trên cơ sở kế thừa những kết

quả trước đây, đề tài này tiếp tục nghiên cứu sử dụngthành phần tá dược khác để:

“Hoàn thành quy trình sản xuất viên nén Amlodipine 5 mg ”

Với các nội dung nghiên cứu như sau:

a Thẩm định lại quy trình định lượng hoạt chất trong sản

phẩm

b Xây dựng công thức sản xuất viên nén Amlodipine 5

mg bằng phương pháp dập thẳng vời Lactose D.C

c Đánh giá tính ổn định của quy trình sản xuất trên 3 lô

thành phẩm

2.TỔNG QUAN

2.1.VIÊN NÉN [1, 2, 3, 5,14]

Viên nén là dạng thuốc rắn có hình dạng, kích thước khácnhau nhưng thông thường là hình trụ dẹt, điều chế bằng cáchnén một hay nhiều chất (các chất này có thể chỉ là dượcchất hay hỗn hợp dược chất với tá dược)

2.1.2 Ưu và nhược điểm

Dạng viên nén do có nhiều ưu điểm nên đã phát triển nhanhvà chiếm ưu thế trong số các dạng thuốc khác

Ưu điểm

Mùi vị khó chịu có thể được giảm hoặc che lấp hẳn trongdạng thuốc viên

Phân liều chính xác

Có thể in chữ, khắc rãnh, in khối lượng lên trên mặt viên.Thể tích nhỏ, vận chuyển dễ dàng, bảo quản lâu

Sản xuất nhanh và giữ vệ sinh toàn bộ dây chuyền sảnxuất làm bằng máy

Khuyết điểm

Uống hơi khó khăn, có thể gây buồn nôn khi nuốt, nhất làđối với bệnh nhân dễ nhạy cảm thuốc

Một số hoạt chất khó hoặc không sản xuất được dưới dạngviên nén.

Trong trường hợp dùng tá dược không đúng có thể làm ảnhhưởng đến độ rã của viên, nhất là những viên bảo quảnlâu, độ tan rã thường kém đi

2.1.3 Phân loại thuốc viên nén

2.1.3.1 Dựa vào hình dạng viên

Viên hình trụ dẹt hai đầu bằng hoặc hai đầu lồi, viên hình hạtđậu, viên hình tam giác, hình chữ nhật, hình thoi

2.1.3.2 Dựa vào quy trình sản xuất

Viên dập thẳng không qua xát hạt, viên dập qua xát hạtkhô, viên dập qua xát hạt ướt

2.1.3.3 Dựa theo hình thức bên ngoài

Viên trần, viên bao

2.1.3.4 Dựa theo cách sử dụng

Viên dùng trong và viên dùng ngoài

Viên dùng trong

Viên để nuốt: cho viên vào miệng nuốt chửng hoặc với một

ít nước hoặc chất lỏng khác, viên rã trong dạ dày, ruột Cácviên này thường có khối lượng từ 0,1-1g Đối với cácviên nén sinh hơi thì phải hòa tan vào trong nước trước khiuống

Viên để ngậm: thường có hình trứng, hình chữ nhật, hình sáu

cạnh tan rã chậm để gây tác dụng tại chổ (sát trùng hoặcgây tê ví dụ như viên natri borat, viên kali clorat) Viên ngậmdưới lưỡi thường đối với các viên chứa dược chất với sốlượng ít dễ bị tiêu hóa phá hủy như viên hormon, viên nitroglycerin

Viên để cấy dưới da: là viên nén nhỏ điều chế vô trùng

hoặc sau đó tiệt trùng được đặt vào dưới vết rạch của da.Sự giải phóng dược chất từ viên này rất chậm do đó nó cótác dụng kéo dài Thường điều chế viên cấy dưới da vớidược chất là các alkaloid, testosterol, desoxyticosteron acetat ).Tá dược dính tốt là PEG 6000 Có thể điều chế thể viên cấydưới da với khối lượng nhỏ từ 1-4 cg, viên này được đựngtrong các ống thuỷ tinh nhỏ hàn kín Đường kính khoảng 3,2mm; dài 8 mm

Viên để pha dung dịch tiêm: các viên này chứa dược chất và

tá dược tan trong nước, khi hòa với nước ta thu được một dungdịch trong suốt có thể tiêm ngay vào cơ thể Cần phải sảnxuất viên để pha thành dung dịch tiêm trong điều kiện vôtrùng hoặc sau đó tiệt trùng

Viên nén dùng ngoài

Các viên nén để pha dung dịch sát trùng dùng ngoài nhưviên Hg (II) clorid

Viên chứa các dược chất màu có tác dụng kháng trùng,viên kháng sinh, khi dùng hòa vào một ít nước bôi và rửavết thương

Viên nén chứa dược chất gây tê tại chổ và trên bề mặt

Viên để đặt dưới mí mắt là các viên mảnh nhỏ có kíchthước nhỏ, đường kính khoảng 2 mm Sản xuất đóng gói cũngphải chú ý như viên để pha thành dung dịch tiêm Dùngbằng cách đặt trong mí mắt dưới

Viên để đặt âm đạo: là các viên để sát trùng, tránh thụthai hoặc viên kháng sinh

2.1.4 Thành phần thuốc viên nén

Cũng như viên tròn hay một số dạng thuốc khác thành phầncủa viên nén gồm có dược chất và tá dược

2.1.4.1 Dược chất

Tính chất lý hoá của dược chất rất quan trọng, nó quyết địnhđến phương pháp điều chế, số lượng, chất lượng tá dượcdùng

Hoạt chất trong thuốc viên nén có thể là đơn chất, cũng cókhi tới 10 hoạt chất như viên polyvitamin, các biệt dược đathành phần Hoạt chất thường ở trạng thái rắn thích hợp chobào chế thuốc viên nén, nếu dùng ở dạng lỏng thì phảidùng với lượng nhỏ không quá 10% để thuốc được bềnvững

Có một số ít trường hợp dược chất có thể dập thẳng thànhviên mà không cần thêm tá dược Thường những dược chấtcó cấu tạo tinh thể có kích thước đều nhau thì thích hợp choviệc dập viên, còn những chất có cấu tạo tinh thể hình kimhay hình mảnh thì không thích hợp

Những chất có thể dập thẳng được như là acid boric, phènchua, borat, natri hydrocarbonat, amoni bromua, natri-kali bromua, kaliclorat, amoni clorid, natri clorid, pancreatin, pepsin, thyroidin, cafeincitrat

2.1.4.1 Tá dược

Các tá dược thêm vào với chức năng cung cấp cho hoạt chấtnhững đặc tính chưa có, để quá trình dập viên dễ dàng vàchất lượng viên tốt hơn Việc chọn lựa tá dược tùy thuộc vàohoạt chất, vào kiểu viên và cách sử dụng, đặc biệt phảikhông độc

Các tá dược dùng trong thuốc viên nén phải đạt các yêu

cầu sau:

- Phải không có tác dụng dược lý riêng, không kích ứngniêm mạc đường tiêu hóa, không làm thay đổi tác dụng dượclý của hoạt chất, không tương kỵ với dược chất

- Phải không được có mùi vị khó chịu

- Sau một thời gian sử dụng không được ảnh hưởng tới khảnăng giải phóng hoạt chất

Tá dược độn (hay pha loãng)

Chức năng của nhóm tá dược này là làm tăng thể tích khối lượng viên tới mức thích hợp (tạo hình), cải thiện tính chịunén và trơn chảy của hoạt chất

-Các loại tá dược độn tan được: lactose, saccarose, manitol, sorbitol,natri clorid, natri benzoat

Các loại tá dược độn không tan trong nước: các tinh bột ngô,khoai, sắn Các chất vô cơ: calci carbonat, Mg carbonat, kaolinbentonit

Tá dược dính

Tá dược dính là những chất giúp cho tiểu phân chất rắn liênkết lại với nhau thành hạt và các hạt dính với nhau thànhviên, mặt khác cung cấp cho viên hình thành một độ cứngthích hợp

Lượng tá dược dính thêm vào nhiều hay ít tuỳ theo công thứccủa viên: viên để uống cần ít tá dược dính hơn viên đểngậm, viên để pha dung dịch lại cần ít hơn Mặt khác cũngtuỳ theo tính chất của dược chất mà chọn tá dược cho thíchhợp

Một số điểm chú ý khi dùng tá dược dính:

Khi cho tá dược dính lỏng vào hỗn hợp bột cần phải cho từtừ từng lượng nhỏ một, vừa cho vừa nhào kĩ

Nếu lượng tá dược dính nhiều quá cũng ảnh hưởng đến chấtlượng của viên, làm cho viên khó rã

Cùng một lượng tá dược dính như nhau nếu dùng ở dạng lỏngsẽ có tác dụng dính mạnh gấp đôi khi dùng ở dạng khô

Phân loại tá dược dính: có thể theo cơ chế tác dụng (nhiệt

dẻo, nhiệt cứng ), nhưng đơn giản hơn có thể phânloại theo nguồn gốc

Nguồn gốc thiên nhiên: gôm arabic, gôm adragant, tinh bột,

alginat, đường, gelatin

Nguồn gốc nhân tạo: dẫn chất tinh bột, dẫn chất cellulose,

PVP,

Tá dược rã

Thêm tá dược rã nhằm mục đích đẩy nhanh sự tan rã củaviên khi cho vào cơ thể Như vậy, tá dược rã đóng vai trò quantrọng giúp phóng thích hoạt chất khỏi viên hay tốc độ giảiphóng thuốc phần lớn phụ thuộc vào nhóm tá dược này,nên hầu như thuốc viên nén đều có sự hiện diện của tádược rã

Các tá dược rã có thể gây tác dụng theo 2 cơ chế:

Cơ chế vật lý: tá dược này làm nhanh sự thấm nước, dịch

tiêu hóa vào viên nén, hòa tan hoặc trương nở khi gặp chấtlỏng làm cho viên dễ tan rã thành các phần nhỏ Đó làtrường hợp của các chất như tinh bột, pectin, alginat, thạch, cácdẫn chất cellulose

Cơ chế hóa học: chất khí sinh ra từ các tá dược do tác dụng

của ẩm làm cho viên nén tan rã Các chất khí sinh ra có thểlà carbonic hoặc oxy giải phóng từ các muối carbonat hoặchydro carbonat hoặc peroxid

Tá dược rã loại tan: natri carboxyl metyl cellulose, các alginat, các

loại đường: saccarose, glucose, lactose, muối natri clorid

Tá dược rã không tan: tinh bột, carboxymetilamylum (CMA)

Tá dược trơn

Các tá dược giúp cho hạt chảy đều đặn vào khuôn tránhnguyên liệu dính vào máy, làm giảm ma sát giữa viên vàothành cối, dễ đẩy viên ra khỏi máy dập viên, mặt viênbóng đẹp

Có thể chia tá dược trơn thành 3 nhóm:

Nhóm các chất giúp cho sự trơn chảy của hạt: nhóm này

giúp cho sự phân phối hạt đều đặn vào máy dập viên Ví dụ:talc, tinh bột, lycopot, magnesi stearat, calci stearat, polyetylen glycol,acid boric, natri clorid…

Chất chống dính: là các chất ngăn cản sự dính giữa viên

vào thành cối trong khi đẩy viên ra khỏi máy như: parafin, acidstearic, talc, bơ cacao

Các chất trơn: tác dụng làm giảm ma sát trong quá trình dập

viên và ma sát giữa viên với thành cối trong, khó đẩy viên

ra khỏi máy như: talc, magnesi stearat, calci stearat

Bảng 2.1: Tính chất của một số tá dược trơn bóng

Tên tá dược Tính chất làm

tăng sự chảy

Tính chất chống dính

-

-++++

+ + + +

++++

-++

+++

++++

Ghi chú:

++++ : có tác dụng rất tốt

+++ : có tác dụng tốt

++ : có tác dụng vừa

+ : có tác dụng trung bình

- : không có tác dụng

Tá dược làm thơm

Nhằm mục đích che dấu mùi vị khó chịu của viên Thườngdùng một số tinh dầu để làm thơm như tinh dầu bạc hà, tinhdầu dứa, cam, chanh, vanilin…

2.1.5 Kỹ thuật bào chế

2.1.5.1 Phương pháp nén trực tiếp hay dập

thẳng

Phương pháp dập trực tiếp trước đây được hiểu đơn thuần làdập đơn chất, do đó chỉ có những dược chất có tính trơnchảy và tính chịu nén tốt như KBr, KCl, NaCl… được sử dụng đểdập trực tiếp Trên thực tế, các trường hợp dập đơn chất rấtkhó áp dụng vì viên có thể khó rả, nên không có cho tácdụng điều trị tốt Ngoài ra, có rất nhiều dược chất có liềuđiều trị rất thấp nên khó có thể điều chế được viên nénmà không thêm tá dược

Ngày nay, phương pháp dập trực tiếp được hiểu là phươngpháp dập viên không qua giai đoạn xát hạt

Quy trình đơn giản chủ yếu gồm 4 công đoạn cơ bản:

- Xử lý, chuẩn bị các hoạt chất, tá dược

- Trộn các tá dược và hoạt chất

- Tiến hành dập viên.

- Đóng gói và bao bì

Ưu điểm

Chỉ cần 2 thiết bị căn bản: thiết bị trộn khô, máy dậpviên

Hoạt chất ổn định hơn vì tránh được nhiệt và ẩm

Quy trình đơn giản ít tốn kém

Quy trình sản xuất nhanh và tiết kiệm được năng lượng

Do tá dược thường chất lượng cao nên sinh khả dụng tốt hơn

Nhược điểm

Phạm vi ứng dụng chưa rộng rãi

Hạn chế về độ đồng đều của hoạt chất trong viên nén

Khó nhuộm màu và sửa chữa khi viên không đạt

Các vấn đề lưu ý trong phương pháp dập thẳng

Độ chảy của khối bột và khả năng kết dính (tính chịu nén)của dược chất và tá dược là 2 yếu tố phải được quan tâmhàng đầu trong phương pháp dập thẳng Các tá dược dùngdập thẳng phải là loại tá dược đa chức năng

Khối bột dùng trong phương pháp dập thẳng có thể bị táchlớp ở các công đoạn sau khi trộn dẫn đến không đồng đềuhàm lượng, nhất là trong trường hợp viên có khối lượng nhỏ

Do có nhiều chất rắn dưới dạng hạt mịn nên thường phảidùng nhiều tá dược trơn hơn các phương pháp xát hạt Cầnxác định cụ thể loại tá dược trơn, tỉ lệ sử dụng và thời giantrộn

2.1.5.2 Phương pháp xát hạt khô

Phương pháp này áp dụng trong trường hợp dược chất dễ bịbiến chất bởi ẩm, bởi nhiệt như Vitamin C, aspirin, kháng sinh.Nhược điểm của phương pháp này là phiền phức, lâu, hiệusuất không cao, độ cứng của viên nhỏ so với viên điều chếtừ phương pháp xát hạt ướt

2.1.5.3 Phương pháp xát hạt ướt

Ưu điểm: cốm chất lượng cao (chịu nén viên và bền chắc),

sử dụng tá dược rẻ tiền và máy móc có thể linh động từđơn giản đến hiện đại

Nhược điểm: phải sử dụng nước và nhiệt độ cao trong thời

gian dài nên không thích hợp với những hoạt chất kém bềnvững

2.1.5.4 Phương pháp xát hạt khác

Phương pháp xát hạt tầng sôi

Phương pháp xát hạt bằng máy phun sương

Phương pháp xát hạt bằng nhiệt làm nóng chảy tá dược.Phương pháp xát hạt từng phần

NÉN [1, 2, 3, 7]

Theo Dược điển VN III, một số chỉ tiêu kiểm nghiệm viên nén

Tính chất

Độ rã

Độ đồng đều khối lượng

Độ hòa tan

Ngoài ra, kiểm nghiệm thêm một số chỉ tiêu như sau:

Độ cứng

Độ mài mòn

Độ phân tán khối lượng trung bình

2.3.NGUYÊN LIỆU AMLODIPINE [8, 12, 13, 14, 15,

H3O

OC

H3

O

NH2O

OCl

Hình 2.1 Cấu trúc hóa học phân tử Amlodipine

2.3.3 Tính chất hoá lý

- Độ tan: rất tan trong methanol, hơi tan trong ethanol, khó tantrong nước và 2-propanol

- Pka : 8.6

- Mp: 178-179 °C

- Dung dịch amlodipine trong dung dịch 1% tt/tt của acid HCl 0,1 Mtrong methanol có đỉnh hấp thu cực đại trong vùng UV ởbước sóng 360nm.

2.3.4 Phương pháp kiểm nghiệm

- Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (bộ phậnphát hện UV-Vis)

- Phương pháp cực phổ

- Phương pháp đo màu (với acid p-chloranilic, ninhydrin, dichloro-5,6-dicyano-1,4-bezoquinone, )

2,3-Trong công trình nghiên cứu điều chế viên nén Amlodipine tạiKhoa Dược (2005), các tác giả đã sử dụng phương pháp đoquang UV- Vis tại bước sóng 360 nm

2.3.5 Tác dụng dược lý

Amlodipine ức chế dòng calci vào cơ trơn thành mạch và cơ tim.Amlodipine gắn cả vào thụ thể dihydropyridine và thụ thểkhông dihydropyridine, ức chế dòng calci xuyên màng tế bàomột cách chọn lọc trên cơ trơn thành mạch máu hơn là trên cơ

tim, không ảnh hưởng sự phục hồi kênh calci nên ở liều điềutrị không ảnh hưởng dẫn truyền qua nút nhĩ, không gâychậm tim.

Tính chất chọn lọc trên tim mạch của các thuốc trong nhóm

ức chế Calci được trình bày trong Bảng 2.2.

Bảng 2.2 Tính chọn lọc của các thuốc nhóm ức chế calci

Hoạt chất Tính chọn lọc trên

tim mạch

Hệ thống

dẫn truy ền

- - - + +

-20-40 ph 6-12 h 1h 1-2 h 1-2 h 2h 1-2 h 1-2h

2-4 h 35-50 h 4-5 h

5 h 8-12 h 8-14 h 3-11 h 3-7 h

2.3.6 Số phận thuốc trong cơ thể

Ở liều điều trị, amlodipine được hấp thu qua đường uống vàsinh khả dụng không bị ảnh hưởng bởi thức ăn

Ở bệnh nhân suy thận, thuốc không bị tích tụ nên có thểdùng liều điều trị thông thường

Không có tương tác với digoxin, cimetidine và nitroglycerine

Những thông số dược động được trình bày trong Bảng 2.3.

Bảng 2.3 Các thông số dược động của amlodipine

Thông số dược động học Giá trị

Hấp thu qua đường uống

Chuyển hóá qua gan

Chất chuyển hóa gắn với

huyết tương

Thể tích phân phối

T max

T 1/2

Thải trừ qua đường tiểu

Thải trừ qua đường tiêu hóá

64-80%

90% thành chất mất hoạt tính 95% chất tái hấp thu

21 l/ kg 6-12 h 35-50 h 10% hoạt chất + 60% chất chuyển hóa

20-25% chất chuyển hóa

2.3.7 Chỉ định

Cao huyết áp

Đau thắt ngực ổn định

Đau thắt ngực dạng Prinzmetal

2.3.8 Liều

Bắt đầu bằng liều 5 mg/ ngày sau 2 tuần nếu không đạt hiệuquả trị liệu thì tăng lên 10 mg/ ngày

Người già: nên thận trọng, bắt đầu liều thấp nhất

Suy thận: có thể dùng liều bình thường

Suy tim sung huyết

Amoldipine không qua được màng thẩm phân

2.3.11 Tác dụng phụ

Dung nạp tốt

Trên thử nghiệm lâm sàng tác dụng phụ thường gặp ở mứcnhẹ và vừa: nhức đầu, phù nề, mệt mỏi, buồn ngủ, đỏmặt

Ít gặp: nôn, đánh trống ngực

Hiếm gặp: co rút cơ, tiểu đêm, thở hổn hển, ngứa, suynhược, vộp bẻ

2.3.12 Tương tác thuốc

NSAID: dùng tương đối an toàn nhưng có thể làm giảm tácdụng hạ huyết áp của amlodipine nhất là Indomethacin do ứcchế tổng hợp prostaglandin ở thận hoặc gây hiện tượng giữû

Na+ và nước

Estrogen gây giữû nước nên có khuynh hướng tăng áp lựcmáu Thuốc kích thích thần kinh giao cảm làm giảm tác dụnghạ huyết áp của amlodipine

2.3.13 Các dạng bào chế [11]

Dạng bào chế chứa amlodipine có thể gặp là viên nén trầnhay viên bao và viên nang Viên nén amlodipine thường cóhàm lượng là 2.5; 5; 10 mg được đóng gói trong vĩ màu nâu

Một số dạng bào chế của hoạt chất amlodipine trên thị

trường dược trình bày trong Bảng 2.4.

Bảng 2.4 Một số dạng bào chế của amlodipine trên thị

Cipla Vindas

Dr Reddy’s Lab Lyka Labs Ipca Gedeon Richter

Viên nén 5 mg, 10 mg.

Viên nén 2,5 mg, 5 mg, 10 mg Viên nén 5 mg.

Một quy trình định lượng thường phải được thẩm định vềđộ tuyến tính, độ chính xác và độ đúng

Độ tuyến tính

Độ tuyến tính của một quy trình phân tích là khả năngtồn tại một khoảng nồng độ mà trong khoảng đó kếtquả đo được tỷ lệ trực tiếp với nồng độ (lượng) cơ chấtcó trong mẫu thử Tính chất tuyến tính được biểu thịbằng hệ số tương quan R2 Giá trị R2 càng gần 1 thì sựtuyến tính càng tốt

Độ đúng

Độ đúng (accuracy) là độ trùng hợp giữa giá trị quan sát(O) với giá trị lý thuyết (E) Độ đúng thường được biểuthị bởi một trong các hình thức:

- Độ lệch thực nghiệm (experimental bias): ≤ 2%

- Tỷ lệ phục hồi (recovery ratio): 100 ± 2 %

2.5 SO SÁNH ĐỘ HÒA TAN [9, 10, 12]

Phân tích phương sai

Phương pháp phân tích phương sai hai yếu tố (không lặp)được áp dụng để so sánh giá trị trung bình của tính chấtsản phẩm

Từ kết quả phân tích phương sai hai yếu tố, nếu có bằngchứng p > α = 0,05 thì giá trị trung bình của tính chất sảnphẩm trong các trường hợp nêu trên sẽ không khácnhau có ý nghĩa

Bảng 3.1 Danh sách các nguyên phụ liệu

Tên nguyên phụ liệu Tiêu chuẩn Nguồn gốc

Trung Quốc

Bảng 3.2: Danh sách các hóa chất và dung môi

Tên hóa chất Nguồn gốc

Bảng 3.3 Danh sách các thiết bị kiểm nghiệm

Tên thiết bị kiểm

Cân điện tử

Máy thử độ cứng

Máy thử độ mài mòn

Máy thử độ rã

Máy thử độ hòa tan

Máy quang phổ

Presca XB 220A ERWEKA OCE9 115930 ERWEKA TA3R

Pharmatest PTZ1 Pharmatest PTSW3C UV-Vis Bechman DU 650

Thụy Sỹ Đức Đức Đức Mỹ Đức

Bảng 3.4 Danh sách các thiết bị bào chế

Tên thiết bị bào chế Mã số Nguồn gốc

Việt Nam Việt Nam Pháp

3.2 THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG

Trong đề tài nghiên cứu tại Khoa Dược (2005) của nhómtác giả Đặng Văn Giáp và Huỳnh Văn Hóa, phươngpháp định lượng amlodipine đã được xây dựng và thẩmđịnh bởi Phân viện Kiểm nghiệm thành phố Hổ Chí Minh,

tuy nhiên do thay đổi về địa điểm nghiên cứu, thời gian vìvậy cần tiến hành thẩm định lại quy trình định lượng.

3.2.1 Độ tuyến tính

Theo ICH 1994, sự tuyến tính của quy trình phân tích là khảnăng thu được các kết quả thử nghiệm tỷ lệ thuận vớinồng độ (số lượng) của chất phân tích có trong mẫu thử(trong một khoảng nồng độ cho phép)

Tính chất tuyến tính được biểu thị bằng hệ số tương quan R

Nguyên tắc tiến hành

Xác định độ đáp ứng của ít nhất 5 nồng độ Tìm phương trình

y = ax + b

Nếu tuyến tính: áp dụng phân tích thống kê tìm tương quan hồiquy bằng phương pháp bình phương tối thiểu Biểu thị: hệ sốtương quan r, intercept b, slope a

Phương pháp tiến hành

Cân 10 mg amlodipine besylate chuẩn cho vào bình định mức 100

ml thêm hỗn hợp 1% tt/tt gồm dung dịch acid HCl 0,1 M trongmethanol vừa đủ 100ml dung dịch mẹ có nồng độ 100 μg/ ml

Pha 5 mẫu chuẩn có nồng độ từ 10 đến 50 μg/ ml Đo độ hấpthu tử ngoại ở bước sóng 360 nm

Thành lập phương trình hồi quy tuyến tính bằng phương phápbình phương cực tiểu (sử dụng công cụ Regression trong MS-Excel)

3.2.2 Độ chính xác

Độ chính xác là mức độ sát gần giữa các kết quả thửnghiệm riêng lẽ xi với giá trị trung bình thu được khi áp dụngphương pháp đề xuất cho cùng một mẫu thử đồng nhất trongcùng điều kiện xác định.

Độ chính xác ảnh hưởng bởi sai số ngẫu nhiên

Các đại lượng đặc trưng: SD, RSD% = CV%

Nguyên tắc tiến hành

Đo ít nhất 3 lần lặp lại ở mỗi một trong 3 nồng độ hay ít nhất

6 lần xác định ở 100% nồng độ thử nghiệm

Phương pháp tiến hành

Khảo sát 6 mẫu thử có hàm lượng tương đương 5 mg trongcùng điều kiện về phòng thí nghiệ, người phân tích, ngày.Tiến hành phương pháp định lượng như trong phần kiểmnghiệm thành phẩm Đo độ hấp thu tử ngoại như trên để xácđịnh hàm lượng của amlodipine besylate

Độ chính xác của phương pháp đạt khi hệ số phân tán CV% <2%

3.2.3 Độ đúng

Độ đúng là mức độ sát gần của các giá trị tìm thấy vớigiá trị thực khi áp dụng quy trình đề xuất trên cùng một mẫuthử đã được làm đồng nhất trong cùng điều kiện xác định.Độ đúng chịu ảnh hưởng của sai số hệ thống

Nguyên tắc tiến hành

Xác định hàm lượng của chất cần thử trong mẫu đem thửbằng phương pháp dự kiến.

Cho vào mẫu thử một lượng chất chuẩn của chất cần thử cóhàm lượng 80%, 100%, 120% hàm lượng lý thuyết hay ghi trênnhãn, rồi tiến hành xác định bằng phương pháp đề xuất.Phương pháp tiến hành cho vào mẫu thử một lượng amlodipinebesylate chuẩn có hàm lượng bằng 80%, 100%, 120% hàm lượngtrung bình Thực hiện 2 mẫu thử đối với mỗi mức nồng độ.Tiến hành đo độ hấp thu tử ngoại như trên Tính hàm lượngcủa amlodipine besylate Độ đúng của phương pháp đạt nếu độlệch thức nghiệm B ≤ 2%

3.3.QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ

3.3.1 Thành phần công thức

Do sản xuất viên nén bằng phương pháp dập thẳng nên cáctá dược trong công thức của viên nén amlodipine được dự kiếngồm tá dược A, tá dược B, Mg stearat và Lactose D.C Công thức

dự kiến của 1 viên (100 mg) được trình bày trong Bảng 3.5.

Bảng 3.5 Thành phần công thức viên nén amlodipine 5 mg cho 1

3.3.2 Tóm tắt quy trình

Quy trình điều chế được xây dựng dựa theo phương pháp đãđược mô tả trong đề tài nghiên cứu của các tác giả trên:

Cân nguyên liệu Cho nguyên liệu (tất cả các thành phầntrừ Mg stearat) vào máy trộn khô hình lập phương Trộn trongthời gian 15 phút Thêm Mg stearat và trộn hoàn tất trong 2

phút Dập viên amlodipine khối lượng 100 mg bằng máy dậpviên liên hoàn

3.3.3 Lưu đồ sản xuất

Sơ đồ 3-1 Quy trình điều chế viên

Amlodipine

3.4.PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM [1, 4, 6, 7,12]

3.4.1 Định lượng nguyên liệu amlodipine

Dung dịch chuẩn: Cân chính xác 10 mg amlodipine besylate chuẩn

và cho vào bình định mức 50 ml Hòa tan và bổ sung đủ thểtích bằng hỗn hợp 1% tt/tt gồm dung dịch acid hydrochloric 0,1Mtrong methanol Lắc đều Hút chính xác 5 ml dung dịch này chovào bình định mức 50 ml Pha loãng và bổ sung thể tích bằnghỗn hợp 1% tt/tt gồm dung dịch acid HCl 0,1 M trong methanol

Dung dịch chuẩn có nồng độ là 20 µg/ml

Trộn hoạt chất (Amlodipine) và thành phần tá dược (Tá dược A, Lactose D.C, Tá dược B)

Hỗn hợp bột sau khi trộn

Hỗn hợp bột hoàn chỉnh chuẩn

bị dập viên

Thành phẩm

Trộn 15 phút

Cho Mg stearat Trộn 2 phút

Dập viên

Dung dịch thử: Cân chính xác 10mg bột nguyên liệu amlodipine

besylate vào bình định mức 50 ml Tiến hành như dung dịchchuẩn “hòa tan và điền thể tích… acid HCl 0,1 M trong methanol”

Độ hấp thu: tiến hành đo độ hấp thu tử ngoại của dung dịchchuẩn và dung dịch thử ở bước sóng 360 nm trong cốc đo10mm Mẫu trắng là hỗn hợp 1% tt/tt gồm dung dịch acid HCl 0,1

M trong methanol

Hàm lượng amlodipine: tính hàm lượng % của amlodipine besylate

nguyên liệu theo Biểu thức 1:

AA ba c

c

At : độ hấp thu của mẫu thử

Ac : độ hấp thu của mẫu chuẩn

a : lượng cân của mẫu thư.û

b : lượng cân của mẫu chuẩn

c : hàm lượng của chất chuẩn

3.4.2 Định lượng bán thành phẩm

3.4.2.1 Định lượng

Dung dịch chuẩn: tương tự nguyên liệu

Dung dịch thử: Cân chính xác lượng bột được lấy mẫu sau khi

trộn hoàn tất (tương ứng với 10 mg amlodipine besylate) và chovào bình định mức

50 ml Thêm 20 ml Cloroform Lắc 5 phút Bổ sung cloroform chođủ thể tích Lọc bỏ 15 ml dung dịch đầu Lấy chính xác 5 mldịch lọc cloroform vào chén sứ nhỏ Cô trên bếp cách thuỷ(80 °C) đến khi còn lại cắn Hòa cắn bằng hỗn hợp 1% tt/ttgồm dung dịch acid HCl 0,1 M trong methanol Chuyển vào bìnhđịnh mức 50 ml và bổ sung thể tích bằng dung dịch trên

Độ hấp thu: cách đo tương tự nguyên liệu