NGHIÊN cứu sản XUẤT VIÊN NANG CEFACLOR 250mg

Nhiễm khuẩn hô hấp cấp tính là nhóm bệnh rất phổ biến ở trẻ em, đặc biệt ở trẻ dưới 5 tuổi. Đây là nhóm bệnh có tỷ lệ mắc cao, tần suất mắc nhiều lần trong năm và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong cho trẻ trong độ tuổi này. Theo số liệu của WHO, hàng năm có khoảng 4,3 triệu trẻ em tử vong vì nhiễm khuẩn hô hấp cấp tính mà 95% là ở các nước đang phát triển. Ở Việt Nam, nhiễm khuẩn đường hô hấp cũng là mối đe dọa hàng đầu đối với các trẻ em nhỏ. Theo một số công trình nghiên cứu trung bình một đứa trẻ một năm mắc từ 35 lần, như vậy rất ảnh hưởng tới sức khỏe và sự học tập của trẻ. Cefaclor là kháng sinh diệt khuẩn thuộc nhóm cephalosporin, bán tổng hợp, thế hệ 2 dùng đường uống có tác dụng trên nhiều loại vi khuẩn gây nhiễm trùng đường hô hấp, nhiễm trùng tiết niệu, da mô mềm, viêm tai giữa, viêm xoang... Cephalosporin được xem là nhóm kháng sinh có tính an toàn cao trong việc trị liệu cho trẻ em. Để mở rộng sản phẩm kháng sinh thuộc nhóm β – lactam của Công Ty CPDP IMEXPHARM, đáp ứng kịp thời nhu cầu thuốc phòng và điều trị bệnh nhiễm trùng hô hấp ở Việt Nam, đặc biệt nhất là ở trẻ em thế hệ tương lai của đất nước, theo đề nghị của Công ty, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu sản xuất viên nang Cefaclor 250 mg” nhằm phong phú nguồn thuốc sản xuất trong nước với giá cả hợp lý.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA DƯỢC NGHIÊN CỨU SẢN XUẤT VIÊN NANG CEFACLOR 250mg ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA I DS NGUYỄN THỊ THỦY Chuyên ngành: Bào chế - Công nghiệp dược Thầy hướng dẫn: TS HUỲNH VĂN HÓA Thành phố Cao Lãnh Tháng 08 Năm 2009 i NỘI DUNG  Trang ĐẶT VẤN ĐỀ TỔNG QUAN 2-6 2.1 Tổng quan Cefaclor 2-4 2.2 Tổng quan viên nang 5-6 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3.1 Mục tiêu tổng quát 3.2 Mục tiêu cụ thể PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 8-9 4.1 Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng 4.2 Xây dựng công thức phương pháp điều chế 4.4 Nâng cấp qui trình sản xuất qui mô pilot TRIỂN VỌNG ĐỀ TÀI NƠI THỰC HIỆN ĐỀ TÀI 10 DỰ TRÙ KINH PHÍ - TRANG THIẾT BỊ - NGUYÊN LIỆU 10 KẾ HOẠCH THỰC HIỆN 11 Ý KIẾN CỦA THẦY 12 10 TÀI LIỆU THAM KHẢO 13 11 Bảng 2.1: Một số chế phẩm chứa Cefaclor 12 Bảng 2.2: Các cở nang dung tích nang cứng 13 Bảng 8.1: Kế hoạch thực 11 ii ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm khuẩn hô hấp cấp tính nhóm bệnh phổ biến trẻ em, đặc biệt trẻ tuổi Đây nhóm bệnh có tỷ lệ mắc cao, tần suất mắc nhiều lần năm nguyên nhân hàng đầu gây tử vong cho trẻ độ tuổi Theo số liệu WHO, hàng năm có khoảng 4,3 triệu trẻ em tử vong nhiễm khuẩn hơ hấp cấp tính mà 95% nước phát triển Ở Việt Nam, nhiễm khuẩn đường hô hấp cũng mối đe dọa hàng đầu trẻ em nhỏ Theo số cơng trình nghiên cứu trung bình đứa trẻ năm mắc từ 3-5 lần, vậy ảnh hưởng tới sức khỏe học tập trẻ Cefaclor kháng sinh diệt khuẩn thuộc nhóm cephalosporin, bán tổng hợp, hệ dùng đường uống có tác dụng nhiều loại vi khuẩn gây nhiễm trùng đường hô hấp, nhiễm trùng tiết niệu, da mô mềm, viêm tai giữa, viêm xoang Cephalosporin xem nhóm kháng sinh có tính an tồn cao việc trị liệu cho trẻ em Để mở rộng sản phẩm kháng sinh thuộc nhóm β – lactam Công Ty CPDP IMEXPHARM, đáp ứng kịp thời nhu cầu thuốc phòng điều trị bệnh nhiễm trùng hơ hấp Việt Nam, đặc biệt trẻ em hệ tương lai đất nước, theo đề nghị Công ty, tiến hành thực đề tài: “Nghiên cứu sản xuất viên nang Cefaclor 250 mg” nhằm phong phú nguồn thuốc sản xuất nước với giá hợp lý TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 TỔNG QUAN VỀ CEFACLOR 2.1.1 Mợt số tính chất lý hóa [1] Cơng thức phân tử: C15H14ClN3O4S,H2O Khối lượng phân tử: 385,8 Công thức cấu tạo: Cefaclor monohydrat (6R,7R)-7-[[(2R)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Điểm nóng chảy: 3270C Cefaclor có dạng bột mịn màu vàng trắng, tan nước, thực tế không tan ethanol methylen chlorid 2.1.2 Dược lý chế tác dụng [4],[5] Cefaclor kháng sinh bán tổng hợp, thuộc hệ thứ hai nhóm cephalosporin, dùng đường uống Hoạt tính diệt khuẩn cefaclor nhờ vào ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn Cefaclor tác dụng in vitro lên số vi khuẩn Gram âm đề kháng với cephalosporin hệ thứ Cefaclor thường có hoạt tính kháng khuẩn vi khuẩn tụ cầu (cả chủng sinh coagulase, không sinh coagulase sinh penicillinase), streptococci tan huyết alpha- beta, Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes (Streptococci beta tan huyết nhóm A) Branhamella catarrhalis, Haemophilus influenzae (cả dòng kháng ampicillin), Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella sp., Citrobacter diversus, Neisseria gonorrhoeae Bacteroides sp (ngoại trừ Bacteroides fragilis), Peptococcus niger, Peptostreptococcus sp Propionibacterium acnes Khi thử nghiệm tụ cầu biểu lộ đề kháng chéo cefaclor kháng sinh nhóm methicilline 2.1.3 Dược động học [4],[5] Cefaclor bền vững môi trường acid hấp thu tốt qua đường tiêu hoá Ở người khoẻ mạnh có chức thận bình thường, sau uống thuốc lúc bụng đói, nồng độ đỉnh cefaclor huyết đạt sau 30-60 phút trung bình 5-7 mcg/ml sau uống liều đơn 250 mg, 13-15 mcg/ml sau uống liều đơn 500 mg Sự hấp thu tồn khơng khác dù bụng đói hay no, nhiên uống hay sau ăn, nồng độ đỉnh thường thấp chậm Khoảng 60-85% thuốc tiết nước tiểu dạng khơng đổi vòng giờ, đa phần tiết giờ Trong khoảng giờ này, sau uống liều 250mg 500 mg, nồng độ đỉnh nước tiểu 600 900 mcg/ml Thời gian bán hủy huyết người bình thường 0,6-0,9 giờ Ở bệnh nhân suy thận, thời gian bán hủy cefaclor dài hơn; nhiên, thường không cần phải điều chỉnh liều 2.1.4 Chỉ định [4],[5] Cefaclor định để điều trị nhiễm khuẩn sau gây vi khuẩn nhạy cảm − Nhiễm khuẩn đường hô hấp bao gồm viêm phổi, viêm phế quản, đợt trở nặng viêm phế quản mạn tính − Nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, bao gồm viêm hầu họng, viêm xoang viêm amiđan − Viêm tai − Nhiễm khuẩn đường tiết niệu, viêm đài bể thận viêm bàng quang − Nhiễm khuẩn da mô mềm 2.1.5 Chống định [4],[5] Quá mẫn với kháng sinh nhóm cephalosporin 2.1.6 Tác dụng phụ [4],[5] Thường gặp: tiêu chảy, tăng bạch cầu ưa eosin Ít gặp: buồn nơn, nơn, ngứa, mề đay Hiếm gặp: giảm tiểu cầu, viêm đại tràng màng giả, viêm gan 2.1.7 Liều dùng [4],[5] Nên uống Imeclor trước bữa ăn giờ sau bữa ăn giờ Người lớn: Liều thông thường cho người lớn 250 - 500mg giờ Không uống g / ngày Trẻ em: 20 - 40 mg / kg thể trọng / 24 giờ 2.1.8 Thận trọng [4],[5] Những bệnh nhân bị tiêu chảy nặng kéo dài Phụ nữ mang thai Phụ nữ cho bú Thuốc dùng theo đơn thầy thuốc 2.1.9 Một số chế phẩm chứa hoạt chất Cefaclor 250mg [5] Bảng 2.1 Một số chế phẩm chứa hoạt chất Cefaclor 250mg TT Tên biệt dược Faclor ACS 250 Cefaclor 250 Cefaclor 250 MEKOCEFACLOR 250 CLORFAST 250 CadiCefaclor Thành phần Cefaclor 250mg Cefaclor 250mg Cefaclor 250mg Cefaclor 250mg Cefaclor 250mg Cefaclor 250mg Dạng bào chế Viên nang Viên nang Viên nang Viên nang Viên nang Viên nang Nhà sản xuất Mebiphar Domexco Bidiphar Mekophar Tenamyd Canada Cagipharm 2.2 TỔNG QUAN VỀ VIÊN NANG [6] 2.2.1 Khái niệm Thuốc viên nang dạng thuốc phân liều bao gồm: − Một vỏ nang rổng để đựng thuốc (bằng tinh bột gelatin), gắn với thuốc đưa vào thể với thuốc Sau tan rã giải phóng thuốc, vỏ đựng tiêu hóa thể − Một đơn vị phân liều dược chất điều chế dạng thích hợp để đóng vào vỏ nang 2.2.2 Phân loại Có loại nang nang tinh bột, nang mềm gelatin, nang cứng gelatin Nang cứng để đựng bột thuốc, cốm thuốc, pellet, bột nhão, viên nén 2.2.3 Phương pháp đóng nang Đối với hoạt chất chịu nhiệt, ẩm ta dùng phương pháp xát hạt ướt tạo cốm thuốc, tạo hạt pellet tạo bột nhão Đối với hoạt chất không chịu nhiệt, ẩm: ta dùng phương pháp trộn thẳng, dập kép 2.2.4 Đóng thuốc vào nang cứng Để đóng thuốc vào nang, trước hết phải chọn cỡ nang cho phù hợp với lượng dược chất cần đóng (dựa vào trọng lượng, tỉ trọng biểu kiến hoạt chất, bảng phân loại cỡ dung tích nang cứng), từ tính khối lượng tá dược độn, tá dược trơn Bảng 2.2 Các cỡ nang dung tích nang cứng Cỡ nang Dung tích nang ml 0,13 0,20 0,27 0,37 0,48 0,67 00 0,95 000 1,36 2.2.5 Các yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng viên nang 2.2.5.1 Kích thước tiểu phân (KTTP) KTTP thể mức độ nghiền mịn cỡ rây, KTTP giảm, diện tích bề mặt (DTBM) tiếp xúc với mơi trường hòa tan tăng, tốc độ hòa tan tăng theo Khi tốc độ hòa tan dược chất tăng tốc độ hấp thu cũng tăng, tác dụng dược lý cũng tăng Hiện thị trường xuất ngày nhiều dược chất dùng dạng bột siêu mịn Tuy nhiên kích tước tiểu phân giảm, số tác dụng không mong muốn thuốc cũng tăng, dược chất dễ hút ẩm Do cần nghiên cứu mức độ nghiền mịn thích hợp cho dược chất 2.2.5.2 Hình dạng tiểu phân (HDTP) HDTP ảnh hưởng đến khả trơn chảy liên kết khối bột Tiểu phân hình cầu trơn chảy tốt hình khối, lực liên kết tiểu phân hình khối lớn tiểu phân hình cầu 2.2.5.3 Lực liên kết tiểu phân Lực kết dính: lực liên kết tiểu phân Lực bám dính: lực liên kết hai bề mặt khác ( tiểu phân – thành phễu) Lực tỉnh điện: Trong trình chảy bề mặt tiểu phân tích điện, dược chất ion MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3.1 Mục tiêu tổng quát Nghiên cứu bào chế viên nang chứa họat chất Cefaclor 250mg có độ hòa tan tương đương với chế phẩm ngoại nhập thị trường 3.2 Mục tiêu cụ thể Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng viên nang Cefaclor 250mg Xây dựng công thức phương pháp điều chế viên nang Cefaclor 250mg Nâng cấp quy trình sản xuất viên nang Cefaclor 250mg quy mô pilot PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 4.1 XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG 4.1.1 Xây dựng phương pháp kiểm nghiệm [2] 4.1.1.1 Định lượng: phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao Pha động: dung dịch Kali dihydrophosphat 0,005M Ph 3,5 – Methanol – Acetonitril tỉ lệ 865:45:90 (tt/tt/tt) Pha tĩnh: cột Luna C18 Detector: 254nm 4.1.1.2 Kiểm nghiệm đợ hòa tan: phương pháp quang phổ kế Mơi trường hòa tan: nước cất 900ml/ cốc Thiết bị kiểu cánh khuấy: tốc độ quay 50 vòng/ phút Thời gian: 30 phút Độ hấp thu dung dịch thử, dung dịch chuẩn bước sóng 264nm 4.1.2 THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG [2] Xác định độ lặp lại Xác định tính tuyến tính Xác định độ 4.2 XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ [7] Nghiên cứu lựa chọn thành phần tỉ lệ tá dược phù hợp để có cơng thức ổn định Thành phần công thức bao gồm: hoạt chất 250mg, tá dược độn dính, tá dược trơn bóng nang rỗng số 2, khối lượng trung bình bột thuốc 295mg/ viên Tiêu chuẩn thành phẩm: Hình thức: Cảm quan đồng màu sắc, kích thước độ dài, đường kính đạt với cở nang số qui định, nang bóng không bể, thụn đầu Độ rã: ≤ 30 phút Đồng khối lượng: Trọng lượng bột vô nang ± 10% Độ ẩm: Không 8% ( PP chuẩn độ Karl-fischer) Độ hòa tan Cefaclor sau 30 phút khơng 80% hàm lượng ghi nhãn Hàm lượng Cefaclor khan C15H14ClN3O4S, từ 95,0 % đến 105,0% hàm lượng ghi nhãn 4.3 NÂNG CẤP QUI TRÌNH SẢN XUẤT Ở QUY MƠ PILOT Xác lập các thơng số qui trình để đạt đến hiệu thiết lập đăng ký: Thẩm định qui trình sx lơ pilot Thẩm định giai đoạn trộn bột (ở vị trí trên, giữa, dưới): tiêu độ ẩm, độ đồng hàm lượng bột theo biến số khối lượng bột nạp vào máy, tốc độ, thời gian trộn Thẩm định giai đọan đóng nang (ở thời điểm đầu lơ, lơ, cuối lơ): hình thức, khối lượng trung bình viên, độ rã, độ hòa tan, chiều dài viên theo tốc độ máy, lực nén máy Thẩm định qui trình đóng gói (ở thời điểm đầu lơ, lơ, cuối lơ): hình thức, độ kín vĩ, theo tốc độ máy, nhiệt độ hàn vĩ TRIỂN VỌNG ĐỀ TÀI Kết nghiên cứu làm sở khoa học để sản xuất thuốc viên nang cefaclor 250mg Việt Nam NƠI THỰC HIỆN ĐỀ TÀI Bộ môn Bào chế – Khoa Dược – ĐH Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh Cơng ty Cổ phần Dược Phẩm IMEXPHARM DỰ TRÙ KINH PHÍ – TRANG THIẾT BỊ - NGUYÊN LIỆU 7.1 DỰ TRÙ KINH PHÍ Kinh phí dự kiến: 20.000.000đ Nguồn kinh phí: Cơng Ty CPPD IMEXPHARM 7.2 TRANG THIẾT BỊ Cân Shimadzu, cân xác định độ ẩm AND MX-50, cân phân tích AT-201 Máy trộn đa chiều Pharmachine (cơng suất 1-3kg) Máy đóng nang: CF-200 Capsule Filing Machine Máy đo độ rã Erweka ZT3-4 Máy đo pH: INOLAB 720 Máy đo độ ẩm: karifischer Mettleer DL 18 Máy lắc Minishaker Máy siêu âm Branson 5200 Máy thử độ hòa tan Perkin Elmer Máy sắc ký lỏng hiệu cao HP 1090 Máy quang phổ: UV-ViS: Biochrom 4060 7.3 NGUYÊN VẬT LIỆU Các nguyên liệu đạt tiêu chuẩn theo dược điển Các hóa chất đạt độ tinh khiết dành cho phân tích kiểm nghiệm Các chất chuẩn: chất chuẩn làm việc Công Ty CPDP Imexpharm 10 KẾ HOẠCH THỰC HIỆN Bảng 8.1 Kế hoạch thực STT Hoạt Động Nghiên Cứu Phương Pháp Thời Gian Xây dựng phương pháp định tính, định lượng phương pháp thử độ hòa tan Cefaclor 250mg Theo DĐVN, USP BP Tháng 0708/2009 Nghiên cứu chọn lựa tá dược, hoạt chất, tỉ lệ phù hợp PP trộn thẳng Tháng 0809/2009 Kết Quả Hoàn chỉnh phương pháp định lượng phương pháp thử độ hòa tan Nghiên cứu xây dựng công thức nghiên cứu qui trình điều chế Xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật, PP kiểm nghiệm thành phẩm Theo DĐVN, USP BP Tháng 11/2009 01/2010 Hồn chỉnh cơng thức quy trình điều chế viên nang Cefaclor 250mg Xây dựng hồn chỉnh qui trình kiểm nghiệm Thẩm định qui trình thử độ hòa tan định lượng Cefaclor 250mg Theo DĐVN, BP, USP, tiêu chuẩn nhà sx nguyên liệu, tiêu chuẩn sở Tháng 0102/2010 Kết luận tuổi thọ thuốc Thẩm định qui trình sx qui mơ pilot lơ Viết hồn chỉnh luận văn Tháng 0911/2009 Tháng 0204/2010 Tháng 06/2010 11 Ý KIẾN THẦY HƯỚNG DẪN 12 TÀI LIỆU THAM KHẢO  The British Pharmacoeia (2008), Vol 1, P.416, 444 Bộ y tế, DĐVN III (2002) - Nhà xuất Y Học (PL3.1/tr 75); (PL8.4/tr 133); (PL4.3/tr 84)+ bổ sung (2006) tr 551 Bộ y tế, Dược thư quốc gia Việt Nam (2002) tr 232 Bộ mơn hóa dược, Trường Đại học dược Hà Nội (2004), giáo trình Hóa dược tập II, tr 168 www.google.com.vn Bộ môn bào chế, Trường đại học dược Hà nội, Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc tập II, nhà xuất y học tr 141,214 TS.Nguyễn Thị Chung, Ứng dụng tối ưu hóa thống kê nghiên cứu phát triển dược phẩm, khoa dược ĐHYD TP HCM 13 ... phần Cefaclor 250mg Cefaclor 250mg Cefaclor 250mg Cefaclor 250mg Cefaclor 250mg Cefaclor 250mg Dạng bào chế Viên nang Viên nang Viên nang Viên nang Viên nang Viên nang Nhà sản xuất Mebiphar Domexco... định lượng viên nang Cefaclor 250mg Xây dựng công thức phương pháp điều chế viên nang Cefaclor 250mg Nâng cấp quy trình sản xuất viên nang Cefaclor 250mg quy mô pilot PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 4.1... ty, tiến hành thực đề tài: Nghiên cứu sản xuất viên nang Cefaclor 250 mg” nhằm phong phú nguồn thuốc sản xuất nước với giá hợp lý TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 TỔNG QUAN VỀ CEFACLOR 2.1.1 Mợt số tính