NGHIÊN cứu sản XUẤT VIÊN NANG CEFACLOR 250mg

Nhiễm khuẩn hô hấp cấp tính là nhóm bệnh rất phổ biến ở trẻ em, đặc biệt ở trẻ dưới 5 tuổi. Đây là nhóm bệnh có tỷ lệ mắc cao, tần suất mắc nhiều lần trong năm và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong cho trẻ trong độ tuổi này. Theo số liệu của WHO, hàng năm có khoảng 4,3 triệu trẻ em tử vong vì nhiễm khuẩn hô hấp cấp tính mà 95% là ở các nước đang phát triển. Ở Việt Nam, nhiễm khuẩn đường hô hấp cũng là mối đe dọa hàng đầu đối với các trẻ em nhỏ. Theo một số công trình nghiên cứu trung bình một đứa trẻ một năm mắc từ 35 lần, như vậy rất ảnh hưởng tới sức khỏe và sự học tập của trẻ. Cefaclor là kháng sinh diệt khuẩn thuộc nhóm cephalosporin, bán tổng hợp, thế hệ 2 dùng đường uống có tác dụng trên nhiều loại vi khuẩn gây nhiễm trùng đường hô hấp, nhiễm trùng tiết niệu, da mô mềm, viêm tai giữa, viêm xoang... Cephalosporin được xem là nhóm kháng sinh có tính an toàn cao trong việc trị liệu cho trẻ em. Để mở rộng sản phẩm kháng sinh thuộc nhóm β – lactam của Công Ty CPDP IMEXPHARM, đáp ứng kịp thời nhu cầu thuốc phòng và điều trị bệnh nhiễm trùng hô hấp ở Việt Nam, đặc biệt nhất là ở trẻ em thế hệ tương lai của đất nước, theo đề nghị của Công ty, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu sản xuất viên nang Cefaclor 250 mg” nhằm phong phú nguồn thuốc sản xuất trong nước với giá cả hợp lý.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHOA DƯỢC

NGHIÊN CỨU SẢN XUẤT VIÊN NANG CEFACLOR 250mg

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA I

DS NGUYỄN THỊ THỦY

Chuyên ngành: Bào chế - Công nghiệp dược

Thầy hướng dẫn:

TS HUỲNH VĂN HÓA

Thành phố Cao Lãnh Tháng 08 Năm 2009

NỘI DUNG



Trang

1 ĐẶT VẤN ĐỀ

2 TỔNG QUAN

2.1 Tổng quan về Cefaclor

2.2 Tổng quan về viên nang

3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

3.1 Mục tiêu tổng quát

3.2 Mục tiêu cụ thể

4 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

4.1 Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng

4.2 Xây dựng công thức và phương pháp điều chế

4.4 Nâng cấp qui trình sản xuất ở qui mô pilot

5 TRIỂN VỌNG ĐỀ TÀI

6 NƠI THỰC HIỆN ĐỀ TÀI

7 DỰ TRÙ KINH PHÍ - TRANG THIẾT BỊ - NGUYÊN LIỆU

8 KẾ HOẠCH THỰC HIỆN

9 Ý KIẾN CỦA THẦY

10 TÀI LIỆU THAM KHẢO

11 Bảng 2.1: Một số chế phẩm chứa Cefaclor

12 Bảng 2.2: Các cở nang và dung tích của nang cứng

13 Bảng 8.1: Kế hoạch thực hiện

1 2-6 2-4 5-6 7 7 7 8-9 8 8 9 9 10 10 11 12 13 4 5 11

1 ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhiễm khuẩn hô hấp cấp tính là nhóm bệnh rất phổ biến ở trẻ em, đặc biệt ở trẻ dưới 5 tuổi Đây là nhóm bệnh có tỷ lệ mắc cao, tần suất mắc nhiều lần trong năm

và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong cho trẻ trong độ tuổi này Theo số liệu của WHO, hàng năm có khoảng 4,3 triệu trẻ em tử vong vì nhiễm khuẩn hô hấp cấp tính

mà 95% là ở các nước đang phát triển

Ở Việt Nam, nhiễm khuẩn đường hô hấp cũng là mối đe dọa hàng đầu đối với các trẻ em nhỏ Theo một số công trình nghiên cứu trung bình một đứa trẻ một năm mắc

từ 3-5 lần, như vậy rất ảnh hưởng tới sức khỏe và sự học tập của trẻ

Cefaclor là kháng sinh diệt khuẩn thuộc nhóm cephalosporin, bán tổng hợp, thế hệ 2 dùng đường uống có tác dụng trên nhiều loại vi khuẩn gây nhiễm trùng đường hô hấp, nhiễm trùng tiết niệu, da mô mềm, viêm tai giữa, viêm xoang Cephalosporin được xem là nhóm kháng sinh có tính an toàn cao trong việc trị liệu cho trẻ em

Để mở rộng sản phẩm kháng sinh thuộc nhóm β – lactam của Công Ty CPDP IMEXPHARM, đáp ứng kịp thời nhu cầu thuốc phòng và điều trị bệnh nhiễm trùng

hô hấp ở Việt Nam, đặc biệt nhất là ở trẻ em thế hệ tương lai của đất nước, theo đề

nghị của Công ty, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu sản xuất viên

nang Cefaclor 250 mg” nhằm phong phú nguồn thuốc sản xuất trong nước với giá

cả hợp lý

2 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

2.1 TỔNG QUAN VỀ CEFACLOR

2.1.1 Một số tính chất lý hóa [1]

Công thức phân tử: C15H14ClN3O4S,H2O

Khối lượng phân tử: 385,8

Công thức cấu tạo:

Cefaclor là monohydrat của (6R,7R)-7-[[(2R)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid

Điểm nóng chảy: 3270C

Cefaclor có dạng bột mịn màu vàng hoặc trắng, tan ít trong nước, thực tế không tan trong ethanol và methylen chlorid

2.1.2 Dược lý và cơ chế tác dụng [4],[5]

Cefaclor là một kháng sinh bán tổng hợp, thuộc thế hệ thứ hai của nhóm cephalosporin, dùng đường uống Hoạt tính diệt khuẩn của cefaclor nhờ vào sự ức

chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn Cefaclor tác dụng in vitro lên một số vi khuẩn

Gram âm đề kháng với các cephalosporin thế hệ thứ nhất

Cefaclor thường có hoạt tính kháng khuẩn trên những vi khuẩn như tụ cầu (cả các chủng sinh coagulase, không sinh coagulase và sinh penicillinase), streptococci tan

huyết alpha- và beta, Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes (Streptococci beta tan huyết nhóm A) Branhamella catarrhalis, Haemophilus influenzae (cả các dòng kháng ampicillin), Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella sp., Citrobacter diversus, Neisseria gonorrhoeae Bacteroides sp (ngoại

trừ Bacteroides fragilis), Peptococcus niger, Peptostreptococcus sp và

Propionibacterium acnes.

Khi thử nghiệm tụ cầu biểu lộ đề kháng chéo giữa cefaclor và các kháng sinh nhóm methicilline.

2.1.3 Dược động học [4],[5]

Cefaclor bền vững trong môi trường acid và được hấp thu tốt qua đường tiêu hoá Ở người khoẻ mạnh có chức năng thận bình thường, sau khi uống thuốc lúc bụng đói, nồng độ đỉnh của cefaclor trong huyết thanh đạt được sau 30-60 phút và trung bình

là 5-7 mcg/ml sau khi uống liều đơn 250 mg, và 13-15 mcg/ml sau khi uống liều đơn 500 mg Sự hấp thu toàn bộ không khác nhau dù bụng đói hay no, tuy nhiên nếu uống trong hay sau khi ăn, nồng độ đỉnh thường thấp hơn và chậm hơn Khoảng 60-85% thuốc được bài tiết trong nước tiểu ở dạng không đổi trong vòng 8 giờ, đa phần được bài tiết trong 2 giờ đầu tiên Trong khoảng 8 giờ này, sau khi uống liều 250mg và 500 mg, nồng độ đỉnh trong nước tiểu lần lượt là 600 và 900 mcg/ml Thời gian bán hủy trong huyết thanh ở người bình thường là 0,6-0,9 giờ Ở bệnh nhân suy thận, thời gian bán hủy của cefaclor hơi dài hơn; tuy nhiên, thường không cần phải điều chỉnh liều

2.1.4 Chỉ định [4],[5]

Cefaclor được chỉ định để điều trị các nhiễm khuẩn sau gây ra bởi các vi khuẩn nhạy cảm

− Nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới bao gồm viêm phổi, viêm phế quản, đợt trở nặng của viêm phế quản mạn tính

− Nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, bao gồm viêm hầu họng, viêm xoang và viêm amiđan

− Viêm tai giữa

− Nhiễm khuẩn đường tiết niệu, cả viêm đài bể thận và viêm bàng quang

− Nhiễm khuẩn da và mô mềm

2.1.5 Chống chỉ định [4],[5]

Quá mẫn với các kháng sinh nhóm cephalosporin.

2.1.6 Tác dụng phụ [4],[5]

Thường gặp: tiêu chảy, tăng bạch cầu ưa eosin

Ít gặp: buồn nôn, nôn, ngứa, nổi mề đay

Hiếm gặp: giảm tiểu cầu, viêm đại tràng màng giả, viêm gan.

2.1.7 Liều dùng [4],[5]

Nên uống Imeclor trước bữa ăn 1 giờ hoặc sau bữa ăn 2 giờ

Người lớn: Liều thông thường cho người lớn là 250 - 500mg mỗi 8 giờ Không được uống quá 4 g / ngày

Trẻ em: 20 - 40 mg / kg thể trọng / 24 giờ

2.1.8 Thận trọng [4],[5]

Những bệnh nhân bị tiêu chảy nặng và kéo dài

Phụ nữ mang thai

Phụ nữ đang cho con bú

Thuốc này chỉ dùng theo đơn của thầy thuốc

2.1.9 Một số chế phẩm chứa hoạt chất Cefaclor 250mg [5]

Bảng 2.1 Một số chế phẩm chứa hoạt chất Cefaclor 250mg

TT Tên biệt dược Thành phần Dạng bào chế Nhà sản xuất

1 Faclor ACS 250 Cefaclor 250mg Viên nang Mebiphar

2 Cefaclor 250 Cefaclor 250mg Viên nang Domexco

3 Cefaclor 250 Cefaclor 250mg Viên nang Bidiphar

4 MEKOCEFACLOR 250 Cefaclor 250mg Viên nang Mekophar

5 CLORFAST 250 Cefaclor 250mg Viên nang Tenamyd Canada

6 CadiCefaclor Cefaclor 250mg Viên nang Cagipharm

2.2 TỔNG QUAN VỀ VIÊN NANG [6]

2.2.1 Khái niệm

Thuốc viên nang là dạng thuốc phân liều bao gồm:

− Một vỏ nang rổng để đựng thuốc (bằng tinh bột hoặc bằng gelatin), gắn với thuốc và được đưa vào cơ thể cùng với thuốc Sau khi tan rã giải phóng thuốc, vỏ đựng được tiêu hóa trong cơ thể

− Một đơn vị phân liều của dược chất đã được điều chế dưới các dạng thích hợp để đóng vào vỏ nang

2.2.2 Phân loại

Có các loại nang như nang tinh bột, nang mềm gelatin, nang cứng gelatin Nang cứng để đựng bột thuốc, cốm thuốc, pellet, bột nhão, viên nén

2.2.3 Phương pháp đóng nang

Đối với hoạt chất chịu được nhiệt, ẩm ta có thể dùng phương pháp xát hạt ướt tạo cốm thuốc, tạo hạt pellet hoặc tạo bột nhão

Đối với hoạt chất không chịu được nhiệt, ẩm: ta có thể dùng phương pháp trộn thẳng, hoặc dập kép

2.2.4 Đóng thuốc vào nang cứng

Để đóng thuốc vào nang, trước hết phải chọn cỡ nang cho phù hợp với lượng dược chất cần đóng (dựa vào trọng lượng, tỉ trọng biểu kiến của hoạt chất, bảng phân loại

cỡ và dung tích của nang cứng), từ đó tính được khối lượng tá dược độn, tá dược trơn

Bảng 2.2 Các cỡ nang và dung tích của nang cứng

Dung tích nang ml 0,13 0,20 0,27 0,37 0,48 0,67 0,95 1,36

2.2.5 Các yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng của viên nang

2.2.5.1 Kích thước tiểu phân (KTTP)

KTTP thể hiện ở mức độ nghiền mịn và cỡ rây, khi KTTP giảm, diện tích bề mặt (DTBM) tiếp xúc với môi trường hòa tan tăng, do đó tốc độ hòa tan tăng theo Khi tốc độ hòa tan của dược chất tăng thì tốc độ hấp thu cũng tăng, do đó tác dụng dược

lý cũng tăng

Hiện nay trên thị trường xuất hiện ngày càng nhiều dược chất dùng ở dạng bột siêu mịn Tuy nhiên khi kích tước tiểu phân giảm, một số tác dụng không mong muốn của thuốc cũng tăng, dược chất dễ hút ẩm hơn Do đó cần nghiên cứu mức độ nghiền mịn thích hợp cho từng dược chất

2.2.5.2 Hình dạng tiểu phân (HDTP)

HDTP ảnh hưởng đến khả năng trơn chảy và liên kết của khối bột

Tiểu phân hình cầu thì sẽ trơn chảy tốt hơn hình khối, lực liên kết của các tiểu phân hình khối lớn hơn các tiểu phân hình cầu

2.2.5.3 Lực liên kết tiểu phân

Lực kết dính: là lực liên kết giữa các tiểu phân

Lực bám dính: lực liên kết giữa hai bề mặt khác nhau ( tiểu phân – thành phễu) Lực tỉnh điện: Trong quá trình chảy bề mặt tiểu phân có thể tích điện, nhất là đối

với các dược chất ion

3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

3.1 Mục tiêu tổng quát

Nghiên cứu bào chế viên nang chứa họat chất Cefaclor 250mg có độ hòa tan tương đương với các chế phẩm ngoại nhập trên thị trường

3.2 Mục tiêu cụ thể

1 Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng viên nang Cefaclor 250mg

2 Xây dựng công thức và phương pháp điều chế viên nang Cefaclor 250mg

3 Nâng cấp quy trình sản xuất viên nang Cefaclor 250mg ở quy mô pilot

4 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

4.1 XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG 4.1.1 Xây dựng phương pháp kiểm nghiệm [2]

Pha động: dung dịch Kali dihydrophosphat 0,005M Ph 3,5 – Methanol – Acetonitril

tỉ lệ 865:45:90 (tt/tt/tt)

Pha tĩnh: cột Luna C18

Detector: 254nm

4.1.1.2 Kiểm nghiệm độ hòa tan: phương pháp quang phổ kế.

Môi trường hòa tan: nước cất 900ml/ cốc

Thiết bị kiểu cánh khuấy: tốc độ quay 50 vòng/ phút

Thời gian: 30 phút

Độ hấp thu của dung dịch thử, dung dịch chuẩn ở bước sóng 264nm

4.1.2 THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG [2]

Xác định độ lặp lại

Xác định tính tuyến tính

Xác định độ đúng

4.2 XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ [7]

Nghiên cứu lựa chọn các thành phần tỉ lệ tá dược phù hợp để có công thức ổn định Thành phần công thức bao gồm: hoạt chất 250mg, tá dược độn dính, tá dược trơn bóng nang rỗng số 2, khối lượng trung bình bột thuốc 295mg/ viên

Tiêu chuẩn thành phẩm:

Hình thức: Cảm quan đồng đều về màu sắc, kích thước về độ dài, đường kính đạt đúng với cở nang số 2 đã qui định, nang bóng không bể, thụn đầu

Độ rã: ≤ 30 phút

Đồng đều về khối lượng: Trọng lượng bột vô nang ± 10%

Độ ẩm: Không quá 8% ( PP chuẩn độ Karl-fischer)

Độ hòa tan Cefaclor sau 30 phút không dưới 80% hàm lượng ghi trên nhãn Hàm lượng Cefaclor khan C15H14ClN3O4S, từ 95,0 % đến 105,0% hàm lượng ghi trên nhãn

4.3 NÂNG CẤP QUI TRÌNH SẢN XUẤT Ở QUY MÔ PILOT

Xác lập các thông số qui trình để đạt đến hiệu năng đã thiết lập và đã đăng ký:

Thẩm định qui trình sx ở 3 lô pilot

Thẩm định giai đoạn trộn bột (ở 3 vị trí trên, giữa, dưới): về chỉ tiêu độ ẩm, độ đồng đều hàm lượng bột theo biến số khối lượng bột nạp vào máy, tốc độ, thời gian trộn Thẩm định giai đọan đóng nang (ở thời điểm đầu lô, giữa lô, cuối lô): về hình thức, khối lượng trung bình viên, độ rã, độ hòa tan, chiều dài của viên theo tốc độ máy, lực nén máy

Thẩm định qui trình đóng gói (ở thời điểm đầu lô, giữa lô, cuối lô): về hình thức, độ kín của vĩ, theo tốc độ máy, nhiệt độ hàn vĩ

5 TRIỂN VỌNG ĐỀ TÀI

Kết quả nghiên cứu sẽ làm cơ sở khoa học để sản xuất thuốc viên nang cefaclor 250mg Việt Nam

6 NƠI THỰC HIỆN ĐỀ TÀI

Bộ môn Bào chế – Khoa Dược – ĐH Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh

Công ty Cổ phần Dược Phẩm IMEXPHARM

7 DỰ TRÙ KINH PHÍ – TRANG THIẾT BỊ - NGUYÊN LIỆU 7.1 DỰ TRÙ KINH PHÍ

Kinh phí dự kiến: 20.000.000đ

Nguồn kinh phí: Công Ty CPPD IMEXPHARM

7.2 TRANG THIẾT BỊ

Cân Shimadzu, cân xác định độ ẩm AND MX-50, cân phân tích AT-201

Máy trộn đa chiều Pharmachine (công suất 1-3kg)

Máy đóng nang: CF-200 Capsule Filing Machine

Máy đo độ rã Erweka ZT3-4

Máy đo pH: INOLAB 720

Máy đo độ ẩm: karifischer Mettleer DL 18

Máy lắc Minishaker

Máy siêu âm Branson 5200

Máy thử độ hòa tan Perkin Elmer

Máy sắc ký lỏng hiệu năng cao HP 1090

Máy quang phổ: UV-ViS: Biochrom 4060

7.3 NGUYÊN VẬT LIỆU

Các nguyên liệu đạt tiêu chuẩn theo dược điển

Các hóa chất đạt độ tinh khiết dành cho phân tích kiểm nghiệm

Các chất chuẩn: chất chuẩn làm việc của Công Ty CPDP Imexpharm

8 KẾ HOẠCH THỰC HIỆN

Bảng 8.1 Kế hoạch thực hiện

1

Xây dựng phương pháp định

tính, định lượng và phương

pháp thử độ hòa tan của

Cefaclor 250mg

Theo DĐVN, USP và BP

Tháng 07-08/2009

Hoàn chỉnh phương pháp định lượng và phương pháp thử

độ hòa tan

2 Nghiên cứu chọn lựa tá dược,

hoạt chất, tỉ lệ phù hợp PP trộn thẳng.

Tháng 08-09/2009

3

Nghiên cứu xây dựng công

thức nghiên cứu và qui trình

điều chế

Tháng 09-11/2009

Hoàn chỉnh công thức và quy trình điều chế viên nang Cefaclor 250mg

4 Xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật,

PP kiểm nghiệm thành phẩm

Theo DĐVN, USP và BP

Tháng 11/2009 - 01/2010

Xây dựng và hoàn chỉnh qui trình kiểm nghiệm

5

Thẩm định qui trình thử độ

hòa tan và định lượng

Cefaclor 250mg

Theo DĐVN,

BP, USP, tiêu chuẩn nhà sx nguyên liệu, tiêu chuẩn cơ sở

Tháng 01-02/2010

Kết luận về tuổi thọ thuốc

6 Thẩm định qui trình sx ở qui

mô pilot 3 lô

Tháng 02-04/2010

7 Viết và hoàn chỉnh luận văn Tháng

06/2010

Ý KIẾN THẦY HƯỚNG DẪN

TÀI LIỆU THAM KHẢO



1 The British Pharmacoeia (2008), Vol 1, P.416, 444

2 Bộ y tế, DĐVN III (2002) - Nhà xuất bản Y Học (PL3.1/tr 75); (PL8.4/tr 133);

(PL4.3/tr 84)+ bản bổ sung (2006) tr 551

3 Bộ y tế, Dược thư quốc gia Việt Nam (2002) tr 232

4 Bộ môn hóa dược, Trường Đại học dược Hà Nội (2004), giáo trình Hóa dược

tập II, tr 168

5 www.google.com.vn

6 Bộ môn bào chế, Trường đại học dược Hà nội, Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc tập II, nhà xuất bản y học tr 141,214

7 TS.Nguyễn Thị Chung, Ứng dụng tối ưu hóa thống kê trong nghiên cứu phát triển dược phẩm, khoa dược ĐHYD TP HCM