Bài giảng quá trình nghiên cứu thuốc

Thuốc drugs, medicines• Dược: gồm thuốc và nguyên liệu làm thuốc • Thuốc: là chế phẩm chứa dược chất hoặc dược liệu dùng cho người nhằm mục đích: * Phòng bệnh, * Chẩn đoán bệnh, * Chữa b

NỘI DUNG

1 Tổng quan ngành dược thế giới

2 Tổng quan ngành dược Việt Nam

3 Quá trình nghiên cứu & phát triển thuốc mới

4 Một số khái niệm: thuốc biệt dược gốc, thuốc

generic…

5 Triển khai sản xuất dược phẩm

Tổng quan về ngành dược thế giới

1 Từ cuối thể kỷ 19 – đầu thế kỷ 20, các tập đoàn dược hàng

đầu thế giới thành lập, Thuỵ Sĩ, Đức, Ý là những quốc giahàng đầu Sau đó Anh, Mỹ, Bỉ, Hà Lan

2 Những năm 1960: sản xuất công nghiệp nhiều loại thuốc

như thuốc tránh thai, corticoid

3 Những năm 1980: các thương vụ M & A tạo ra những tập

đoàn khổng lồ

4 Tương lai: hướng về các

nguyên liệu có nguồn gốc

thiên nhiên

3

Tổng quan về ngành dược thế giới

5 Tiêu thụ thuốc lớn nhất: Mỹ, Nhật và Canada (800

usd/người/năm)

6 Thuốc điều trị ung thư, tiểu đường, béo phì, miễn dịch… sẽ

là trọng điểm những năm gần đây

7 Thuốc generic được ưu tiên lựa chọn đối với các nước

đang phát triển (nhưng tỷ trọng chỉ chiếm 10%)

8 Trung Quốc, Ấn Độ: trở thành nước sản xuất nguyên liệu và

thành phẩm lớn nhất thế giới

• Thời kỳ kháng chiến chống thực dân Pháp, chủ yếu phục vụ chiến tranh Giai đoạn này đã có các thuốc như: cảm,

sốt, ho, tiêu chảy, sốt rét, vaccine … đã thành lập các xưởng quân dược: LK10, LK3-4, LK5

Tổng quan về ngành dược Việt Nam

5

• MB: đã thành lập xí nghiệp sx thuốc vớithiết bị được cơ khí hóa, tương đối hiệnđại: XNDP TW1, TW2 và xí nghiệp địaphương, xây dụng bộ môn CND trường

ĐH Dược Hà nội

• MN: Ngành Dược phát triển theo kiểu

tư bản, chắp vá Khoảng 120 viện bàochế lớn nhỏ Nguyên vật liệu hoàn toànphụ thuộc nước ngoài

Tổng quan về ngành dược Việt Nam

• 1990-2005: các công ty sản xuất, nhà thuốc phát triển nhanh, sản phẩm đa dạng Khắc phục tình trạng thiếu thuốc trong những năm trước.

• 2005-nay: Các công ty đẩy mạnh quá trình nâng cấp tiêu chuẩn chất lượng GMP ASEAN GMP WHO GMP PIC/S  GMP EU… nhằm đáp ứng nhu cầu chất lượng ngày càng tăng và phù hợp với quá trình toàn cầu hóa.

Tổng quan về ngành dược Việt Nam

QUÁ TRÌNH NGHIÊN CỨU & PHÁT TRIỂN THUỐC MỚI

Thuốc (drugs, medicines)

• Dược: gồm thuốc và nguyên liệu làm thuốc

• Thuốc: là chế phẩm chứa dược chất hoặc dược liệu dùng cho người nhằm mục đích:

* Phòng bệnh,

* Chẩn đoán bệnh,

* Chữa bệnh,

* Điều trị bệnh, giảm nhẹ bệnh,

* Hoặc điều chỉnh chức năng sinh lý cơ thể

 gồm: thuốc hóa dược, thuốc dược liệu, thuốc cổ truyền, vaccine, sinh phẩm y tế.

Theo luật dược 2016 (hiệu lực 1/1/2017)

• Theo thể chất: Rắn, lỏng, khí, bán rắn

• Ví dụ

• Công thức từ các tài liệu chính thống nhưdược điển, công thức quốc gia (Nationalformula-NF)

Phân loại thuốc

Thuốc mới (thuốc phát minh)

•Thuốc mới là thuốc lần đầu tiên đăng ký tại Việt Nam, bao gồm:

–Thuốc có chứa hoạt chất mới;

–Thuốc có sự kết hợp mới của các hoạt chất đã lưu hành tại Việt

Nam

•Thuốc mới (thuốc phát minh) là thuốc mà công thức bào chế có

hoạt chất mới, thuốc có sự kết hợp mới của các hoạt chất hoặc

thuốc có dạng bào chế mới, chỉ định mới, đường dùng mới

•Thuốc phát minh được bảo hộ bởi

–Bằng sáng chế

–Tính độc quyền

Thông tư 22/2009/TT-BYT

• Là thành phần chính của thuốc, tạo ra tác dụng dược lý.

• Tính chất vật lý: hình thức, màu sắc, mùi, vị, tính tan, cỡ hạt, hình dạng…

• Đặc tính về sinh học: dược động học, dược lực học.

Hiểu biết về dược chất (active pharmaceutical indredients-API)

Nguồn

gốc

Tự nhiên

Thực vật Động vật Khoáng vật

Vi sinh vật

Tổng hợp hóa học

Tổng hợp hoàn toàn

Bán tổng hợp Sinh tổng hợp

Dược chất (Active pharm ingredients-API)

15

Tổng hợp paracetamol

• P-aminophenol acetic anhydride Paracetamol

Dược chất (Active pharm ingredients-API)

Bán tổng hợp

Artemisinin

Artemether Thanh hao hoa vàng

Dược chất (Active pharm ingredients-API)

17

• Trơ, bền vững, không có tác dụng dược lý riêng.

• Có khả năng phối hợp với các hoạt chất

• Đảm bảo độ bền vững của hoạt chất và dạng bào chế

• Không tương kỵ với các thành phần của thuốc

Hiểu biết về tá dược (Excipients)Yêu cầu của tá dược

• N2, O2, CO2…

• Veselin, lanolin, lecithin…

Phân loại theo thể chất

Tính tan

Tan trong nước

Không tan

trong nước

Độ phân cực

Phân cực (thân nước)

Không phân cực

(thân dầu)

Phân loại theo tính tan và độ phân cực

21

• Avicel, natri starch glycelat…

• Talc, Magnesi stearat

• Calci carbonat, Mg carbonat…

• Glycerin, nước…

• Acid citric, natri citrate, triethanolamin…

• Xanh blue, red 40 …

• Acid sorbic, nipagin, nipazol…

Phân loại theo vai trò

• Bao bì cấp 1 (primary packaging, bao bì sơ

• Bao bì cấp 2 (secondary packaging, bao bì

Trình bày Nhận dạng Bảo vệ thuốc Thông tin về thuốc

Bao bì đóng gói (packaging)

23

•Hồ sơ đăng ký thử thuốc mới (IND)

–Tên hoạt chất, tá dược, chất phụ gia

–Tính chất

–Nhà sản xuất của từng loại

–Dạng bào chế sẽ dùng trong thử nghiệm lâm sàng

Quá trình nghiên cứu & phát triển thuốc mới

• Là quá trình phức tạp và tốn nhiều chi phí

• Thời gian trung bình khoảng 15 năm từ thời điểm

nghiên cứu đến khi ra thị trường, và tiêu tốn chi phí rất lớn.

Chi phí nghiên cứu trung bình của 1 sản phẩm mới của 1 công ty công nghệ sinh học

25

• Hoạt động của quá trình nghiên cứu và phát triển (R & D) gồm

– Nghiên cứu tiền lâm sàng (preclinical studies)

– Phát triển công thức (Nghiên cứu lâm

sàng-clinical studies)

• Cơ quan nhà nước: có vai trò xem xét, đánh giá và phê duyệt thử thuốc trên lâm sàng và cấp phép lưu hành.

Quá trình nghiên cứu & phát triển thuốc mới

NDA: New Drug Application

FDA: Food and Drug Administration

27

Quá trình nghiên cứu & phát triển thuốc mới

Phase 4

•Chất định hướng: thực thể hóa học mới (NCE) hay phân tử mới(NME) được chọn dựa trên nhắm vào một giai đoạn cụ thể của quátrình sinh bệnh, trên một (hay một vài) yếu tố gây bệnh liên quan

Quá trình nghiên cứu & phát triển thuốc mới

Nghiên cứu tiền lâm sàng

– Độc tính mãn

– Liều cao nhất không có hoạt tính (Do) 29

Quá trình nghiên cứu & phát triển thuốc mới

Nghiên cứu tiền lâm sàng

Nghiên cứu lâm sàng

Quá trình nghiên cứu & phát triển thuốc mới

• Phase 4 (post-marketing)

– Sau khi thuốc mới được cấp phép cho bán ra trên thị

trường, tiếp tục theo dõi đánh giá độ an toàn của thuốc.– Các nghiên cứu đánh giá gồm: các phản ứng nhạy cảm

trầm trọng, hiếm gặp, các thử nghiệm so sánh, thêm chỉ định, đánh giá chất lượng, tuổi thọ, …

Quá trình nghiên cứu & phát triển thuốc mới

31

Quá trình nghiên cứu & phát triển thuốc mới

• Thuốc bán không cần đơn bác sĩ (over the counter)

• Thuốc bán theo đơn bác sĩ

33

Một số khái niệm

Thuốc generic

• Thuốc generic là một thuốc thành phẩm nhằm thay thế một

thuốc phát minh, được sản xuất không có giấy phép nhượng quyền của công ty phát minh và được đưa ra thị trường sau khi bằng phát minh hoặc các độc quyền đã hết hạn.

• Tính độc quyền

–thời gian: 15-20 năm

–chất mới

Tương đương sinh học (bioequivalence)

•Sinh khả dụng (BA): tốc độ và mức độ hấp thu của hoạt chất vào tuần hoàn chung từ một dạng phân liều

•Tương đương dược học (PE): có cùng

– dạng phân liều và đường dùng

– loại và hàm lượng hoạt chất (cùng gốc muối, este, tinh thể,…)

•Tương đương sinh học (BE): hoạt chất của hai hay nhiều dạng biệt dược khác nhau đến hệ tuần hoàn chung với tốc độ và mức

độ tương đương nhau

•Tương đương trị liệu: hai thuốc sẽ cho đáp ứng lâm sàng như nhau và có thể thay thế cho nhau trong điều trị

•Đánh giá:

–thông số dược động (Cmax, AUC 80-125%, 90 CI)

–Tác dụng dược lý, lâm sàng…

35

Thuốc sinh học tương tự (biosimilar)

•Thuật ngữ:

– biosimilar

•Định nghĩa

– Phiên bản chế phẩm chứa phân tử sinh học giống như

chế phẩm tham chiếu đã được cấp phép lưu hành

– Được chứng minh được tính tương đồng với chế phẩm

tham chiếu về

•Tính chất lý hóa

•Hiệu quả và an toàn

Thuốc sinh học tương tự

– Quy trình sản xuất khác nhau cho sản phẩm khác nhau

•Thuật ngữ biogeneric là không chính xác về mặt khoa học

37

Triển khai sản xuất

• Nghiên cứu phát triển ở quy mô phòng thí

nghiệm (phòng RD).

• Sản xuất thử nghiệm ở quy mô nhỏ (pilot), cỡ

lô tối thiểu 100.000 đơn vị hoặc 1/10 cỡ lô sản xuất.

• Triển khai sản xuất trên quy mô lớn.

– Kiểm soát quá trình sản xuất

– Kiểm nghiệm thành phẩm

Chất lượng sản phẩm

 Dược điển Việt

• Ra đời 1820, xuất bản hàng năm

Giới thiệu dược điển (Pharmacopoeia)