Phân tích thực trạng sử dụng thuốc và đánh giá kỹ thuật sử dụng các dạng bào chế đặc biệt của thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 tại khoa khám bệnh bệnh viện quân y 105

Hơn nữa, điều trị đái tháo đường là một quá trình lâu dài, tốn kém nhiều chi phí cũng như cần có sự kết hợp của nhiều yếu tố bao gồm điều chỉnh chế độ ăn uống, vận động thể lực, sử dụng

CHẾ ĐẶC BIỆT CỦA THUỐC ĐIỀU TRỊ

ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2 TẠI KHOA

KHÁM BỆNH – BỆNH VIỆN QUÂN Y

105

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II

HÀ NỘI, NĂM 2018

105

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: CK 62720405

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Đào Thị Vui

HÀ NỘI, NĂM 2018

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đề tài luận văn dược sĩ chuyên khoa cấp II này là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các kết quả số liệu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố Ngoài ra, tất cả những tài liệu tham khảo cũng như kết quả kế thừa từ công trình nghiên cứu trước đó đều được trích dẫn và tham chiếu đầy đủ Nếu phát hiện có bất kỳ một gian lận nào, tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về nội dung trong bài luận văn của mình

Hà Nội, ngày 24 tháng 01 năm 2018

Học viên

Hán Mạnh Hưng

LỜI CẢM ƠN

Trước tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Đào Thị

Vui – trưởng bộ môn Dược lực, trường Đại học Dược Hà Nội, người

thầy đã tận tình hướng dẫn, truyền đạt kiến thức và động viên tôi trong suốt quá trình nghiên cứu

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến Ban giám đốc, khoa Khám bệnh

- bệnh viện Quân y 105 đã tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt quá

trình thu thập số liệu cho đề tài luận văn

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Ban giám hiệu, phòng Sau

đại học - trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi nhất cho

tôi trong suốt thời gian tôi theo học tại đây

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến các thầy cô trường Đại học

Dược Hà Nội, đặc biệt là các thầy cô trong Bộ môn Dược lý – Dược lâm sàng đã truyền đạt kiến thức cho tôi cũng như tạo cho tôi cảm giác gần gũi,

thân thiện trong suốt thời gian tôi thực hiện luận văn

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô trong Hội đồng chấm luận

văn dược sĩ chuyên khoa cấp II đã dành thời gian xem xét, góp ý và sửa

chữa để luận văn của tôi được hoàn thiện

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình và đồng nhiệp, những người đã luôn động viên và hết lòng giúp đỡ, hỗ trợ tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài cũng như trong học tập

Hà Nội, tháng 01 năm 2018

Học viên

Hán Mạnh Hưng

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về đái tháo đường và các thuốc điều trị 3

1.1.1 Định nghĩa đái tháo đường 3

1.1.2 Dịch tễ học 3

1.1.3 Phân loại đái tháo đường 3

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh đái tháo đường typ 2 4

1.1.5 Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường typ 2 5

1.1.6 Biến chứng đái tháo đường 6

1.1.7 Điều trị bệnh đái tháo đường typ 2 7

1.1.8 Các thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 12

1.2 Tổng quan về các thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 có dạng bào chế đặc biệt 14

1.2.1 Bút tiêm insulin 14

1.2.2 Thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 đường uống có tác dụng kéo dài 17

1.2.2.1 Thuốc có tác dụng kéo dài 17

1.2.2.2 Thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 đường uống có tác dụng kéo dài 19

1.3 Tổng quan về kỹ thuật sử dụng thuốc và các nghiên cứu về kỹ thuật sử dụng thuốc đái tháo đường typ 2 có dạng bào chế đặc biệt 22

1.3.1 Kỹ thuật sử dụng thuốc có dạng bào chế đặc biệt 22

1.3.1.1 Kỹ thuật sử dụng bút tiêm insulin [4] 22

1.3.1.2 Kỹ thuật sử dụng thuốc ĐTĐ typ 2 đường uống có tác dụng kéo dài 24

1.3.2 Các nghiên cứu về đánh giá kỹ thuật sử dụng các thuốc có dạng bào

chế đặc biệt 24

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.1 Đối tượng nghiên cứu 28

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 28

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 28

2.1.3 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 28

2.2 Phương pháp nghiên cứu 28

2.2.1 Kỹ thuật chọn mẫu 28

2.2.2 Thiết kế nghiên cứu 29

2.2.3 Phương pháp thu thập dữ liệu 30

2.3 Nội dung nghiên cứu 30

2.3.1 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu 30

2.3.2 Phân tích thực trạng sử dụng thuốc và đánh giá hiệu quả điều trị trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2 tại khoa Khám bệnh 31

2.3.3 Đánh giá kỹ thuật sử dụng các dạng bào chế đặc biệt của thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 31

2.3.4 Chỉ tiêu đánh giá và phân tích 32

2.3.5 Xử lý số liệu 38

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 39

3.1 Đặc điểm của mẫu nghiên cứu 39

3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 39

3.1.2 Các chỉ số cận lâm sàng tại thời điểm T 0 40

3.2 Phân tích thực trạng sử dụng thuốc và đánh giá hiệu quả điều trị trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2 tại khoa Khám bệnh 42

3.2.1 Phân tích thực trạng sử dụng thuốc ĐTĐ typ 2 42

3.2.1.1 Danh mục các thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 trong mẫu nghiên cứu

42

3.2.1.2 Phác đồ điều trị ĐTĐ typ 2 trong mẫu nghiên cứu 42

3.2.1.3 Tỷ lệ tái khám và thay đổi phác đồ điều trị 43

3.2.1.4 Lý do thay đổi phác đồ điều trị 44

3.2.1.5 Danh mục các thuốc và phác đồ điều trị THA trong mẫu nghiên cứu 45

3.2.1.6 Danh mục các thuốc điều trị RLLP trong mẫu nghiên cứu 46

3.2.1.7 Tác dụng không mong muốn gặp trong quá trình điều trị 46

3.2.2 Đánh giá tính hợp lý của việc lựa chọn thuốc cho BN mới mắc ĐTĐ typ 2 48

3.2.2.1 Lựa chọn thuốc ĐTĐ cho BN mới mắc tại thời điểm T 0 48

3.2.2.2 Lựa chọn thuốc điều trị THA cho BN mới mắc ĐTĐ typ 2 48

3.2.2.3 Lựa chọn thuốc điều trị RLLP cho BN mới mắc ĐTĐ typ 2 49

3.2.2.4 Lựa chọn thuốc cho bệnh nhân suy thận 50

3.2.2.5 Lựa chọn thuốc cho bệnh nhân suy giảm chức năng gan 51

3.2.3 Đánh giá hiệu quả sau 3 và 6 tháng điều trị trên BN mới mắc ĐTĐ typ 2 51

3.2.3.1 Đánh giá sự thay đổi glucose máu lúc đói 51

3.2.3.2 Đánh giá sự thay đổi chỉ số HbA1c 52

3.2.3.3 Đánh giá mức độ kiểm soát huyết áp 53

3.2.3.4 Đánh giá mức độ kiểm soát lipid máu 54

3.2.3.5 Đánh giá mức độ thay đổi BMI 55

3.3 Đánh giá kỹ thuật sử dụng các dạng bào chế đặc biệt của thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 56

3.3.1 Xây dựng bảng kiểm cho các thuốc có dạng bào chế đặc biệt 56

3.3.1.1 Lựa chọn các thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 có dạng bào chế đặc biệt 56 3.3.1.2 Xây dựng nội dung chi tiết cho từng mục của Bảng kiểm 56 3.3.1.3 Đánh giá sự đồng thuận nội dung Bảng kiểm với các dược sĩ

và bác sĩ khoa Khám bệnh 57 3.3.1.4 Xin ý kiến và phê duyệt của Hội đồng thuốc và điều trị 58 3.3.2 Đánh giá kỹ thuật sử dụng các dạng bào chế đặc biệt dựa trên Bảng kiểm đã xây dựng 58

3.3.2.1 Đánh giá kỹ thuật sử dụng thuốc uống có tác dụng kéo dài tại thời điểm T 0 58

3.3.2.2 Đánh giá kỹ thuật sử dụng thuốc uống có tác dụng kéo dài sau khi có tư vấn sử dụng thuốc ở thời điểm T 3 và T 6 60

3.3.2.3 Đánh giá kỹ thuật sử dụng thuốc tiêm tại thời điểm T 0 62

3.3.2.4 Đánh giá kỹ thuật sử dụng thuốc tiêm sau khi có tư vấn sử dụng thuốc ở các thời điểm T 3 và T 6 64

Chương 4 BÀN LUẬN 67 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 86 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ADA Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (American Diabetes

ĐTĐ Đái tháo đường

HbA1c Hemoglobin gắn glucose (Hemoglobin A1c)

HDL-C Lipoprotein trọng lượng phân tử cao (High Density Lipoprotein

Cholesterol)

IDF Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế (International Diabetes

Federation)

IFG Rối loạn glucose máu lúc đói (Impaired Fasitng Glucose)

IGT Rối loạn dung nạp glucose (Impaired Glucose Tolerance)

LDL-C Lipoprotein trọng lượng phân tử thấp (Low Density Lipoprotein

Cholesterol)

RLLP Rối loạn lipid

THA Tăng huyết áp

WHO Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization)

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU

Bảng 1.1 Đặc điểm khác nhau giữa ĐTĐ typ 1 và ĐTĐ typ 2 5

Bảng 1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ 6

Bảng 1.3 Mục tiêu điều trị ĐTĐ typ 2 8

Bảng 1.4 Đặc tính của một số nhóm thuốc hạ đường huyết trong điều trị ĐTĐ typ 2 13

Bảng 1.5 Sinh khả dụng của các loại insulin 16

Bảng 2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ typ 2 33

Bảng 2.2 Tiêu chuẩn phân loại mức độ kiểm soát bệnh ĐTĐ typ 2 33

Bảng 2.3 Phân loại mức độ suy thận theo Hội thận học Hoa Kỳ 34

Bảng 2.4 Tiêu chuẩn đánh giá thể trạng 34

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của BN tại thời điểm T0 39

Bảng 3.2 Các chỉ số cận lâm sàng tại thời điểm T0 41

Bảng 3.3 Danh mục các thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 tại thời điểm T0 42

Bảng 3.4 Phác đồ điều trị ĐTĐ typ 2 tại thời điểm T0 43

Bảng 3.5 Tỷ lệ bệnh nhân thay đổi phác đồ điều trị 44

Bảng 3.6 Lý do thay đổi phác đồ điều trị 44

Bảng 3.7 Danh mục các thuốc điều trị THA trong mẫu nghiên cứu 45

Bảng 3.8 Các phác đồ điều trị THA trong mẫu nghiên cứu 45

Bảng 3.9 Danh mục các thuốc điều trị RLLP trong mẫu nghiên cứu 46

Bảng 3.10 Mức độ hạ đường huyết trong quá trình nghiên cứu 47

Bảng 3.11 Lựa chọn các phác đồ điều trị ĐTĐ typ 2 tại thời điểm T0 48

Bảng 3.12 Lựa chọn thuốc điều trị THA cho BN mới mắc ĐTĐ typ 2 49

Bảng 3.13 Lựa chọn thuốc điều trị RLLP cho BN mới mắc ĐTĐ typ 2 49

Bảng 3.14 Lựa chọn thuốc cho bệnh nhân suy thận 50

Bảng 3.15 Lựa chọn thuốc ĐTĐ cho BN suy giảm chức năng gan 51

Bảng 3.16 Nồng độ glucose máu lúc đói của BN 51

Bảng 3.17 Đánh giá chỉ số BMI trong quá trình nghiên cứu 56

Bảng 3.18 Danh mục các thuốc ĐTĐ typ 2 cần xây dựng Bảng kiểm 56

Bảng 3.19 Tỷ lệ tính đồng thuận nội dung Bảng kiểm 58

Bảng 3.20 Đánh giá kỹ thuật sử dụng thuốc uống tại thời điểm T0 59

Bảng 3.21 Đánh giá kỹ thuật sử dụng thuốc gliclazid MR và metformin XR tại thời điểm T3 và T6 60

Bảng 3.22 Đánh giá kỹ thuật sử dụng bút tiêm insulin tại thời điểm T0 63

Bảng 3.23 Đánh giá kỹ thật sử dụng bút tiêm insulin tại thời điểm T3, T6 65

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Chiến lược điều trị ĐTĐ typ 2 theo ADA 2017 9

Hình 1.2 Chiến lược điều trị ĐTĐ typ 2 theo BYT năm 2017 10

Hình 1.3 Chiến lược điều trị ĐTĐ typ 2 theo BYT năm 2015 10

Hình 2.1 Các bước tiến hành thu thập số liệu để thực hiện mục tiêu nghiên cứu 29

Hình 2.2 Sơ đồ quá trình hoạt động can thiệp 37

Hình 3.1 Các tác dụng không mong muốn trong quá trình nghiên cứu 47

Hình 3.2 Mức độ kiểm soát glucose máu sau 6 tháng điều trị 52

Hình 3.3 Mức độ kiểm soát HbA1c sau 6 tháng điều trị 53

Hình 3.4 Mức độ kiểm soát chỉ số huyết áp sau 6 tháng nghiên cứu 54

Hình 3.5 Mức độ kiểm soát lipid máu tại các thời điểm T0, T3, T6 55

Hình 3.6 Quy trình xây dựng Bảng kiểm cho các thuốc có dạng bào chế đặc biệt 57

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh mạn tính thường gặp nhất trong

số các bệnh rối loạn nội tiết cùng với ung thư và bệnh tim mạch ĐTĐ là một trong ba bệnh có tốc độ phát triển nhanh nhất trên thế giới Theo WHO, tới năm 2025 thế giới sẽ có 300 – 330 triệu người mắc bệnh đái tháo đường, chiếm 5,4% dân số toàn cầu [18] Trong số 4 loại đái tháo đường, tỷ lệ bệnh nhân mắc đái tháo đường typ 2 chiếm khoảng 85 – 95% tổng số người mắc bệnh [10] Ở Việt Nam, có khoảng 4,1% dân số trên toàn quốc từ 18 – 69 tuổi mắc bệnh đái tháo đường [4], [13] Bệnh đái tháo đường nếu không được quản lý và kiểm soát chặt chẽ sẽ xuất hiện nhiều biến chứng nặng nề gây giảm chất lượng cuộc sống của người bệnh, thậm chí là tử vong Hơn nữa, điều trị đái tháo đường là một quá trình lâu dài, tốn kém nhiều chi phí cũng như cần có sự kết hợp của nhiều yếu tố bao gồm điều chỉnh chế độ ăn uống, vận động thể lực, sử dụng các thuốc ĐTĐ đường uống hoặc đường tiêm, do đó ảnh hưởng lớn đến việc tuân thủ điều trị của bệnh nhân dẫn đến khó kiểm soát hiệu quả điều trị [42]

Tại khoa Khám bệnh - bệnh viện Quân y 105, hiện đang quản lý gần 1.350 bệnh nhân đái tháo đường mà phần lớn là bệnh nhân đái tháo đường typ 2 cao tuổi kèm theo nhiều biến chứng Mặt khác, bệnh viện đã tiến hành sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 có dạng bào chế đặc biệt như bút tiêm insulin và dạng uống có tác dụng kéo dài, để cải thiện số lần dùng thuốc trong ngày, từ đó giảm gánh nặng kinh tế cho bệnh nhân cũng như nâng cao hiệu quả điều trị bệnh Tuy nhiên, việc sử dụng thuốc có dạng bào chế đặc biệt nếu không được hướng dẫn sử dụng thuốc kỹ càng rất dễ dẫn đến không kiểm soát được glucose máu hoặc xuất hiện tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị

2

Xuất phát từ thực tế đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Phân

tích thực trạng sử dụng thuốc và đánh giá kỹ thuật sử dụng các dạng bào chế đặc biệt của thuốc điều trị Đái tháo đường typ 2 tại Khoa Khám bệnh - bệnh viện Quân y 105” với 2 mục tiêu:

1 Phân tích thực trạng sử dụng thuốc và đánh giá hiệu quả điều trị trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2 tại khoa Khám bệnh

2 Đánh giá kỹ thuật sử dụng các dạng bào chế đặc biệt của thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 tại khoa Khám bệnh

Từ đó, chúng tôi đưa ra các đề xuất với Ban giám đốc bệnh viện nhằm góp phần nâng cao việc sử dụng thuốc an toàn, hiệu quả và hợp lý trong điều trị bệnh ĐTĐ typ 2 tại khoa Khám bệnh – bệnh viện Quân y

105

3

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về đái tháo đường và các thuốc điều trị

1.1.1 Định nghĩa đái tháo đường

Theo Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) và liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế (IDF) cũng như hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ĐTĐ typ 2 của BYT năm 2017 đưa ra định nghĩa về ĐTĐ bao gồm cả nguyên nhân gây bệnh: ĐTĐ là một nhóm bệnh rối loạn chuyển hóa, có những đặc điểm là tăng glucose máu, là hậu quả của sự thiếu hụt insulin hoặc sự khiếm khuyết trong hoạt động của insulin hoặc cả hai Tăng glucose máu mạn tính thường dẫn đến sự hủy hoại, rối loạn chức năng của nhiều cơ quan, đặc biệt là mắt, thận, tim và mạch máu [4], [24], [41], [61]

1.1.2 Dịch tễ học

Bệnh ĐTĐ là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ tư hoặc thứ năm ở các nước phát triển, bệnh cũng được xem là “đại dịch” ở các nước đang phát triển [18] Theo ước tính của WHO trong năm 2016 có khoảng

422 triệu người trưởng thành mắc ĐTĐ trên toàn thế giới, nghĩa là cứ 11 người thì có 1 người được chẩn đoán mắc ĐTĐ [60] Đến năm 2040 con

số này sẽ là 642 triệu người, tương đương với 10 người thì có 1 người bị ĐTĐ [4] Cứ mỗi 7 giây trôi qua thì có một bệnh nhân tử vong do ĐTĐ [42]

Việt Nam là nước có số lượng người mắc ĐTĐ cao trong khu vực châu Á – Thái Bình Dương [10] Theo thống kê của IDF trong năm 2015, Việt Nam có khoảng 3,5 triệu người mắc bệnh ĐTĐ, trong đó khoảng 1,8 triệu người mắc ĐTĐ nhưng chưa được chẩn đoán

1.1.3 Phân loại đái tháo đường

Theo ADA 2016 phân loại đái tháo đường chia làm 4 loại [25], [39], [49], [16], [2]:

4

- Đái tháo đường typ 1: Do tế bào β của tuyến tụy bị phá hủy, thường

dẫn đến thiếu hụt insulin tuyệt đối

- Đái tháo đường typ 2: Do quá trình giảm tiết insulin trên nền tảng đề

kháng với insulin

- Các typ đặc hiệu khác: ĐTĐ do những nguyên nhân khác như khiếm

khuyết về gen liên quan đến chức năng tế bào β hay tác động của insulin, bệnh tuyến tụy ngoại tiết (như xơ nang tụy), do các bệnh nội tiết khác

- Đái tháo đường thai kỳ: Là tình trạng rối loạn dung nạp glucose được

phát hiện lần đầu tiên trong thai kỳ, không loại trừ trường hợp bệnh nhân

đã mắc ĐTĐ trước khi có thai mà chưa được chẩn đoán hay bệnh nhân tiếp tục tăng đường huyết sau khi sinh

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh đái tháo đường typ 2

Có 2 yếu tố cơ bản đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ typ 2 là kháng insulin và rối loạn tiết insulin hoặc kết hợp cả hai

[6], [4], [17], [35]:

- Rối loạn tiết insulin: Nghĩa là tế bào β đảo tụy bị rối loạn về khả năng sản

xuất insulin về mặt số lượng cũng như chất lượng không đảm bảo cho chuyển hóa glucose xảy ra ở mức bình thường

- Tình trạng kháng insulin: Là tình trạng giảm hoặc mất tính nhạy cảm

của cơ quan đích với insulin Insulin kiểm soát thăng bằng đường huyết thông qua 3 cơ chế bao gồm giảm khả năng ức chế sản xuất glucose, giảm khả năng thu nạp glucose tại mô ngoại vi và giảm khả năng sử dụng glucose ở các cơ quan Mỗi cơ chế rối loạn có thể là nguyên nhân dẫn đến tình trạng đề kháng insulin

5

Chẩn đoán phân biệt ĐTĐ typ 1 và ĐTĐ typ 2 [1], [12]

Bảng 1.1 Đặc điểm khác nhau giữa ĐTĐ typ 1 và ĐTĐ typ 2

Đặc điểm ĐTĐ typ 1 ĐTĐ typ 2

Langerhans (+)

Kháng thể kháng tiểu đảo Langerhans (-)

Tiền sử ĐTĐ trong

gia đình(di truyền)

tăng đường huyết (ăn nhiều, uống nhiều, đái nhiều) rầm rộ gầy nhanh Ceton niệu (+)

Tiến triển và khởi phát âm thầm, không bộc lộ các triệu chứng lâm sàng Ceton niệu

ĐTĐ dạng uống hoặc tiêm

insulin

1.1.5 Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường typ 2

Năm 2006, Hướng dẫn điều trị của WHO và IDF chẩn đoán xác định đái tháo đường chỉ căn cứ vào chỉ số đường máu lúc đói (FPG) hoặc chỉ số xét nghiệm dung nạp glucose qua đường uống (Oral Glucose Tolerance Test – OGTT) [41]

Năm 2009, Ủy ban các chuyên gia về chẩn đoán và phân loại ĐTĐ bao gồm liên đoàn ĐTĐ quốc tế (IDF), Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA),

Hiệp hội nghiên cứu ĐTĐ Châu Âu (EASD) đã đề nghị đưa thêm HbA1c

vào là một trong những tiêu chuẩn để chẩn đoán ĐTĐ [26] Với xét nghiệm HbA1c, bệnh nhân không cần phải nhịn đói hơn 8 giờ (như đối

với xét nghiệm glucose lúc đói) hay phải lấy nhiều mẫu máu trong vài giờ

(như với liệu pháp dung nạp glucose), kết quả không bị ảnh hưởng bởi các

yếu tố như bệnh nhân bị bệnh, stress hay đau vào ngày xét nghiệm và mẫu

6

máu tương đối ổn định [23] HbA1c chiếm phần lớn ở người trưởng thành, nó đại diện cho tình trạng gắn kết của glucose trên Hb của hồng cầu Sự hình thành HbA1c xảy ra chậm 0,05% trong ngày và tồn tại suốt đời sống hồng cầu là 120 ngày Do đó xét nghiệm HbA1c cho biết tình trạng kiểm soát glucose máu trong 12 tuần gần nhất [14]

Chẩn đoán xác định đái tháo đường: Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ

theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh đáo tháo đường typ 2 của BYT năm 2017 và theo ADA 2017 được trình bày ở Bảng 1.2 [4], [24], [23], [50]

Bảng 1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ

Tiêu chuẩn BYT 2017 [4] ADA 2017 [23]

Glucose huyết tương lúc đói

(Lúc đói được xác định là không dung nạp

calo trong 8 giờ)

≥ 7,0 mmol/l (≥ 126 mg/dl)

≥ 7,0 mmol/l (≥ 126 mg/dl) Glucose huyết tương 2 giờ sau nghiệm

pháp dung nạp 75g glucose

≥ 11,1 mmol/l (≥ 200 mg/dl)

≥ 11,1 mmol/l (≥ 200 mg/dl) Glucose huyết tương ngẫu nhiên ở những

người có tăng đường huyết hay tăng

đường huyết đột ngột

≥ 11,1 mmol/l (≥ 200 mg/dl)

≥ 11,1 mmol/l (≥ 200 mg/dl)

1.1.6 Biến chứng đái tháo đường

 Biến chứng cấp tính

- Nhiễm toan ceton: Là biến chứng cấp tính của bệnh đái tháo đường có nguy cơ tử vong cao Việc tăng các hormon gây tăng đường huyết và thiếu hụt insulin làm tăng sản xuất glucose tại gan, giảm chuyển hóa glucose, li giải lipid tăng tổng hợp thể ceton gây toan ceton Hậu quả cuối cùng dẫn đến tình trạng lợi niệu thẩm thấu gây mất nước và điện giải,

- Hạ đường huyết: Biến chứng hạ đường huyết có thể xuất hiện khi bệnh nhân ĐTĐ được điều trị bằng insulin hoặc sulfonylure Đây là một yếu tố gây cản trở việc kiểm soát đường huyết ở BN ĐTĐ [1]

 Biến chứng mạn tính

- Biến chứng mạch máu lớn: Xơ vữa mạch vành tim gây nhồi máu

cơ tim, hội chứng mạch vành cấp, xơ vữa mạch não gây đột quỵ, xơ vữa động mạch ngoại vi gây tắc mạch

- Biến chứng mạch máu nhỏ: Bệnh võng mạc đái tháo đường, bệnh thận đái tháo đường, bệnh thần kinh đái tháo đường (bệnh lý thần kinh cảm giác – vận động)

- Phối hợp bệnh lý thần kinh và mạch máu: Loét bàn chân đái tháo đường [6]

1.1.7 Điều trị bệnh đái tháo đường typ 2

a) Mục tiêu điều trị đái tháo đường typ 2

Mục tiêu điều trị đái tháo đường typ 2 theo ADA 2017 và theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh đái tháo đường typ 2 của BYT

2017 và BYT 2015 được trình bày ở Bảng 1.3

Nam: HDL > 1 mmol/L Nữ: HDL > 1,3 mmol/L

Nam: HDL > 1 mmol/L Nữ: HDL > 1,3 mmol/L

BMI Nam: BMI < 25 kg/m2

Điều trị ĐTĐ typ 2 được bắt đầu bằng cách cho bệnh nhân thay đổi theo một chế độ ăn hợp lý với vận động thể lực Chế độ ăn kiêng đơn thuần không dùng thuốc phải tiến hành ít nhất từ 1 – 3 tháng Nếu đường huyết không được kiểm soát thì chỉ định sử dụng thuốc hạ đường huyết

Sử dụng thuốc luôn đi kèm với kiểm soát chế độ ăn uống và vận động thể lực

9

b) Chiến lược điều trị ĐTĐ typ 2

Chiến lược điều trị ĐTĐ typ 2 theo ADA năm 2017 [23], [52]

Hình 1.1 Chiến lược điều trị ĐTĐ typ 2 theo ADA 2017

10

Chiến lược điều trị ĐTĐ typ 2 theo BYT năm 2017 [4]

Hình 1.2 Chiến lược điều trị ĐTĐ typ 2 theo BYT năm 2017

Chiến lược điều trị ĐTĐ typ 2 theo BYT năm 2015 [6]

Hình 1.3 Chiến lược điều trị ĐTĐ typ 2 theo BYT năm 2015

11

Trên cơ sở thực tế khi thăm khám lâm sàng của từng người bệnh

mà quyết định phương pháp điều trị Trường hợp bệnh mới được chẩn đoán, mức glucose máu thấp, chưa có biến chứng nên điều chỉnh bằng chế

độ ăn, luyện tập, theo dõi sát trong 3 tháng, nếu không đạt mục tiêu điều trị phải xem xét sử dụng thuốc [6]

c) Phương pháp điều trị đái tháo đường typ 2

Khi thiết lập mục tiêu điều trị (mục tiêu cần đạt được đối với HbA1c) thì cần kết hợp giữa biện pháp điều trị không dùng thuốc và biện pháp điều trị dùng thuốc để đạt được mục tiêu này:

- Điều trị không dùng thuốc:

Đái tháo đường typ 2 là một bệnh chuyển hóa có thể kiểm soát bằng cách thay đổi lối sống, thay đổi chế độ ăn Do đó để cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ĐTĐ typ 2 cần thiết kế chế độ ăn và chế độ vận động thể lực một cách hợp lý:

+ Chế độ ăn: Thực hiện chế độ ăn hợp lý, cân đối các thành phần: glucid 50 – 60%, protid 15 – 20%, lipid 20 – 30% tổng số calo trong ngày, nên chọn loại thực phẩm có nhiều chất xơ, kiêng đồ ngọt [1]

+ Vận động thể lực: Bệnh nhân nên vận động thể lực từ 30 - 45 phút trong vòng 3 - 5 ngày/tuần Vận động thể lực làm tăng nhạy cảm insulin do tăng số lượng và chất lượng của receptor insulin của tế bào Vận động thể lực cũng giúp cải thiện cả đường huyết lúc đói và sau ăn [23]

- Điều trị bằng thuốc: Theo các khuyến cáo hiện nay, metformin là

lựa chọn đầu tay với bệnh nhân ĐTĐ typ 2 khi được chẩn đoán trừ các trường hợp bị chống chỉ định [23] Với những bệnh nhân ĐTĐ typ 2 mới được chẩn đoán có nồng độ glucose huyết cao hay HbA1c cao hoặc kèm theo các triệu chứng rõ rệt thì cân nhắc việc điều trị bằng insulin, có hoặc không kèm theo các thuốc hạ glucose huyết khác Nếu đơn trị liệu bằng

12

các thuốc điều trị ĐTĐ đường uống với liều tối đa mà không đạt được hoặc không duy trì được mục tiêu HbA1c sau hơn 3 tháng thì bổ sung thêm một thuốc khác như chất đồng vận thụ thể GLP – 1 hoặc insulin [4], [23]

1.1.8 Các thuốc điều trị đái tháo đường typ 2

Đặc tính của một số nhóm thuốc hạ đường huyết liên quan đến lựa chọn thuốc trong điều trị ĐTĐ typ 2 theo Hướng dẫn của BYT 2017 được trình bày trong Bảng 1.4 [4]

Được sử dụng lâu năm Dùng đơn độc không gây hạ glucose huyết

Không thay đổi cân nặng ↓ LDL-C, ↓ triglycerid, ↓ nguy

cơ tim mạch và tử vong

Chống chỉ định ở bệnh nhân suy thận (eGFR < 30 ml/phút) Rối loạn tiêu hóa: đau bụng, tiêu chảy Nhiễm acid lactic

Sulfonylure

Kích thích tiết insulin

Được sử dụng lâu năm ↓ nguy cơ mạch máu nhỏ

Hạ glucose huyết, tăng cân

Glinide

Kích thích tiết insulin

↓ glucose huyết sau

ăn

Hạ glucose huyết, tăng cân, dùng nhiều lần

Thiazolidinedion

Hoạt hóa thụ thể PPARɣ Tăng nhạy cảm với insulin

Dùng đơn độc không gây hạ glucose huyết, ↓ triglycerid,

↑ HDL-C

Tăng cân, phù/suy tim, gãy xương, ung thư bàng quang

Ức chế

alpha-glucosidase

Làm chậm hấp thu carbohydrat ở ruột

Dùng đơn độc không gây hạ glucose huyết, tác dụng tại chỗ, ↓ glucose huyết sau ăn

Rối loạn tiêu hóa: đầy bụng, tiêu phân lỏng Giảm HbA1c 0,5-0,8%

Ức chế DPP-4

Ức chế DPP-4, làm tăng GLP-1

Dùng đơn độc không gây hạ glucose huyết, dung nạp tốt

Giảm HbA1c 1% Có thể gây dị ứng, ngứa, nổi mề đay,…

Tụt đường huyết, tăng cân

14

1.2 Tổng quan về các thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 có dạng bào chế đặc biệt

1.2.1 Bút tiêm insulin

- Cấu tạo: Insulin gồm 2 chuỗi polypeptid: chuỗi A có 21 acid amin,

chuỗi B có 30 acid amin, giữa 2 chuỗi có cầu nối disulfur Insulin được tổng hợp trong tế bào β của tuyến tụy dưới dạng một tiền chất không hoạt động – preproinsulin dự trữ trong các hạt tiết của tế bào β Khi nồng độ glucose máu tăng cao sẽ kích thích proinsulin biến đổi thành insulin hoạt động bằng cách cắt peptid C nối giữa chuỗi A và chuỗi B của insulin [4]

- Phân loại insulin theo thời gian tác dụng [4]:

 Insulin tác dụng nhanh, ngắn:

+ Insulin người (regular insulin) là loại tinh thể insulin zinc hòa tan + Insulin analog tác dụng nhanh, ngắn: Hiện tại có 3 loại insulin analog tác dụng nhanh, ngắn là: Aspart, Lispro và Glulisine

Insulin Aspart: Thay thế proline ở vị trí B28 bằng aspartic acid

Insulin Lispro: Proline ở vị trí B28 đổi chỗ với lysine ở vị trí B29 Insulin Glulisine: Asparagine ở vị trí B3 được thay thế bằng lysine và lysine ở vị trí B29 được thay thế bằng glutamic acid

 Insulin tác dụng trung bình, trung gian:

NPH (Neutral Protamine Hagedorn hoặc Isophane insulin): Thuốc

có tác dụng kéo dài nhờ phối hợp 2 phần insulin zinc hòa tan với 1 phần protamine zinc insulin

 Insulin tác dụng chậm, kéo dài:

+ Insulin glargine: Asparagine ở vị trí A21 được thay thế bằng glycine

và 2 phân tử asparagine được gắn thêm vào đầu tận carboxyl của chuỗi B

15

+ Insulin analog detemir: Threonine ở vị trí B30 được lấy đi và chuỗi acid béo C14 (tetradecanoic acid được gắn với lysine ở vị trí B29 bằng phản ứng acyl hóa)

+ Insulin degludec: Là insulin analog, threonine ở vị trí B30 bị cắt bỏ

và lysine ở vị trí B29 được gắn kết với hexdecanoic acid thông qua gamma-L-glutamyl

 Insulin trộn, hỗn hợp:

Insulin trộn sẵn gồm 2 loại tác dụng nhanh và tác dụng dài trong một lọ hoặc một bút tiêm Thuốc sẽ có 2 đỉnh tác dụng, insulin tác dụng nhanh để chuyển hóa carbohydrat trong bữa ăn và insulin tác dụng dài để tạo nồng độ insulin nền giữa các bữa ăn Hiện có các loại:

+ Insulin Mixtard 30: 70% insulin isophane/30% insulin hòa tan

+ Novomix 30: gồm 70% insulin aspart kết tinh với protamin/30% insulin aspart hòa tan

+ Ryzodeg: gồm 70% insulin degludec/30% insulin aspart

+ Humalog Mix 70/30: gồm 70% NPL (neutral protamine lispro)/30% insulin lispro

+ Humalog Mix 75/25: gồm 75% NPL (neutral protamine lispro)/25% insulin lispro

+ Humalog 50/50: gồm 50% NPL (neutral protamine lispro)/50% insulin lispro [4]

- Dược động học

Insulin được hấp thu khá nhanh sau khi tiêm dưới da Nhưng thời gian tác dụng của phần lớn các chế phẩm insulin dài hơn nhiều do cách bào chế:

16

Bảng 1.5 Sinh khả dụng của các loại insulin [4], [11]

Loại insulin Khởi đầu tác

Insulin glargine 30 – 60 phút Không đỉnh 24 giờ Insulin detemir 30 – 60 phút Không đỉnh 24 giờ Insulin degludec 30 – 90 phút Không đỉnh 42 giờ

- Tác dụng: Insulin là một hormon có vai trò quan trọng trong điều hòa

chuyển hóa ở các mô khác nhau, với các tác động cụ thể là [18], [10]:

+ Tăng tính thấm của glucose qua màng tế bào, chủ yếu là tế bào cơ

và tế bào mô mỡ, tạo điều kiện cho sự oxy hóa và sử dụng glucose ở mô

+ Hoạt hóa glycogen synthase, đồng thời ức chế glycogen phosphorylase, do đó giảm thoái hóa và tăng cường dự trữ glycogen ở gan

và cơ

+ Tăng tổng hợp glucokinase ở gan, hoạt hóa một số enzym chủ chốt của con đường đường phân như phosphofructokinase – 1, pyruvat dehydrogenase, đồng thời ức chế tổng hợp một số enzym tân tạo đường như glucose – 6 – phosphatase, làm tăng thoái hóa đồng thời giảm tổng hợp glucose

+ Giảm thoái hóa, tăng tổng hợp acid béo và lipid dự trữ do hoạt hóa acetyl CoA carboxylase

- Tác dụng không mong muốn: Hạ đường huyết, hạ kali huyết, giữ muối,

phù, tăng cân, loạn dưỡng mô mỡ dưới da tại nơi tiêm, dị ứng tại chỗ tiêm hoặc mẩn ngứa

- Chống chỉ định: Hạ đường huyết [18], [10]

17

1.2.2 Thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 đường uống có tác dụng kéo dài

1.2.2.1 Thuốc có tác dụng kéo dài

- Thuốc có tác dụng kéo dài: Là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [3]

- Thuốc tác dụng kéo dài có thể chia thành các loại sau [3]:

+ Thuốc giải phóng kéo dài: giải phóng dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị

+ Thuốc giải phóng có kiểm soát: cũng là thuốc tác dụng kéo dài nhưng ở mức cao hơn, “kiểm soát” hàm ý duy trì nồng độ dược chất hằng định trong máu trong vùng điều trị

+ Thuốc giải phóng theo chương trình: tương tự như thuốc giải phóng

có kiểm soát nhưng tốc độ giải phóng dược chất được kiểm soát chặt hơn theo một chương trình thời gian định sẵn

+ Thuốc giải phóng nhắc lại: là những chế phẩm chứa những liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định, nồng độ dược chất trong máu duy trì trong vùng điều trị, nhưng không hằng định

+ Thuốc giải phóng tại đích: giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, do đó tập trung được nồng độ dược chất cao tại đích, tiết kiệm được dược chất và phát huy tối đa hiệu quả điều trị, tránh ảnh hưởng đến các cơ quan không bị bệnh khác

- Ưu, nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài [3]:

 Ưu điểm:

18

+ Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm được dao động nồng độ máu của thuốc, do đó, giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc

+ Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm được phiền phức, tránh quên thuốc, bỏ thuốc… từ đó đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh theo chế độ liều đã chỉ định, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc

+ Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn và triệt để hơn

+ Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó giảm giá thành của cả liệu trình điều trị

 Nhược điểm:

+ Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn thì không thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được

+ Đòi hỏi kỹ thuật cao [3]

Thuốc có tác dụng kéo dài là dạng thuốc có bao một lớp màng mỏng đặc biệt hoặc có khung trơ (matrix) chứa thuốc giúp phóng thích dược chất từ từ trong suốt thời gian di chuyển trong ống tiêu hóa để cho tác dụng kéo dài Thuốc phóng thích dược chất suốt 12 hoặc 24 giờ Khi nhai, nghiền hoặc bẻ nhỏ viên sẽ phá vỡ cấu trúc giải phóng, làm thay đổi dược động học của thuốc và có thể giải phóng nhanh, nhiều hoạt chất cùng lúc dẫn đến tăng tác dụng không mong muốn và độc tính Dấu hiệu nhận biết dựa trên các ký hiệu trên tên thuốc bao gồm: LA (Long acting - Tác dụng kéo dài), CR (Controlled release - Phóng thích có kiểm soát),

CD (Controlled delivery - Phóng thích có kiểm soát), SR (Sustained release - Phóng thích chậm), XL/XR (Extended release - Phóng thích kéo

19

dài), SA (Sustained action - Tác dụng kéo dài), DA (Delayed action - Tác dụng kéo dài), MR (Modified release - Tác dụng kéo dài)… [54]

1.2.2.2 Thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 đường uống có tác dụng kéo dài

 Sulfonylure (Diamicron MR, Glisan MR, Apo-Gliclazid MR, Pyme Diapro MR, Azukon MR…)

- Hoạt chất: Gliclazid, viên tác dụng kéo dài

- Cơ chế tác dụng: Sulfonylure kích thích tụy tiết insulin thông qua các

kênh kali phụ thuộc ATP (K-ATP) và kênh canxi phụ thuộc điện thế nằm trên thành tế bào beta của tụy Các sulfonylure liên kết với thụ thể của chúng trên màng tế bào của tụy gây mở kênh canxi phụ thuộc điện thế đưa ion Ca2+ vào trong màng tế bào liên kết với calmodulin gây giải phóng insulin từ các hạt chứa ra ngoài tế bào vào máu [48]

- Dược động học: Sau khi uống, nồng độ trong huyết tương tăng từ từ cho

đến sau 6 giờ thì đạt nồng độ điều trị từ giờ thứ 6 đến giờ thứ 12 Thuốc được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa Tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương vào khoảng 95% Thuốc được chuyển hóa chủ yếu ở gan và bài tiết chủ yếu qua thận [11], [28]

 Liều khởi đầu

1 viên/ngày (~ 30 mg/ngày) Nếu đường huyết được kiểm soát, có thể dùng liều này trong điều trị duy trì Nếu đường huyết không được kiểm soát, có thể tăng liều lên 60 mg, 90 mg hay 120 mg bằng cách tăng

20

liều từng nấc, mỗi lần tăng liều cách nhau ít nhất một tháng Liều tối đa được khuyến cáo là 120 mg/ngày

 Chuyển từ Diamicron 80 mg sang Diamicron MR 30 mg [21]

1 viên Diamicron 80 mg có hiệu quả tương đương với 1 viên Diamicron MR 30 mg, do đó có thể chuyển từ Diamicron 80 mg sang dùng Diamicron MR 30 mg nhưng phải lưu ý đến tiến triển của đường huyết

 Bệnh nhân trên 65 tuổi: Dùng liều tương tự như ở người trẻ tuổi

 Bệnh nhân suy thận nhẹ đến vừa: Dùng liều tương tự như ở người không suy thận nhưng phải theo dõi chặt chẽ

 Bệnh nhân có nguy cơ bị hạ đường huyết nên bắt đầu dùng Diamicron MR ở liều tối thiểu 30 mg/ngày

Cách dùng: Nuốt nguyên viên thuốc với nước, không được nhai hay nghiền viên

- Số lần dùng thuốc trong ngày: 1 lần/ngày, duy trì tác dụng 24 giờ

- Tác dụng không mong muốn: Hạ đường huyết, rối loạn tiêu hóa như

buồn nôn, khó tiêu, tiêu chảy, táo bón Có thể tránh bằng cách uống thuốc

trong bữa ăn hoặc chia ra nhiều lần…

- Chống chỉ định: Quá mẫn cảm với gliclazid hay với các sulfonylure

khác hay với bất kỳ thành phần tá dược nào của thuốc ĐTĐ typ 1, đặc biệt là ĐTĐ ở trẻ em, nhiễm toan, nhiễm ceton nặng, hôn mê hay tiền hôn

mê do ĐTĐ Suy thận nặng, suy gan nặng Dùng chung với miconazol Phụ nữ cho con bú

 Biguanid (Glucophage XR, Komboglyze XR, Janumet XR, Metformin XR…)

Hiện nay, metformin là thuốc duy nhất thuộc nhóm biguanid được

sử dụng rộng rãi trên thế giới [47]

21

- Hoạt chất: Metformin hydroclorid, viên tác dụng kéo dài

- Tác dụng và cơ chế: Metformin tác động đến chuyển hóa glucose và

lipid thông qua hoạt hóa adenosine monophosphate protein kinase (AMPK) thành dạng hoạt động [65] AMPK làm tăng dung nạp glucose vào tế bào cơ và gan để chuyển chúng thành năng lượng hoạt động cho tế bào, đồng thời ức chế sự tân tạo đường ở gan gây hạ đường huyết Bên cạnh đó, metformin còn làm tăng khả năng kết hợp insulin và receptor, tăng sự di chuyển của GLUT-1 và GLUT-4, dẫn đến tăng vận chuyển glucose vào tế bào, vì vậy làm giảm tính kháng insulin ở tế bào và làm giảm nồng độ glucose máu [29], [38], [33], [47], [59]

- Dược động học: Sau 5 giờ uống thuốc thì thuốc đạt nồng độ đỉnh trong

huyết tương, thuốc đạt nồng độ điều trị từ 4 – 12 giờ Metformin không gắn với huyết tương, không chuyển hóa, thải trừ nguyên vẹn qua thận [5] Thời gian bán thải xấp xỉ 6,5 giờ

- Liều dùng, cách dùng [21]:

Liều dùng

 Người lớn

Phụ thuộc vào mức độ dung nạp và tác dụng của thuốc trên từng

BN Liều hàng ngày có thể dao động từ 1-4 viên (~ 500-2000 mg) mỗi ngày, uống một lần duy nhất

 Liều khởi đầu

1 viên/ngày (500 mg/ngày) Nếu đường huyết không được kiểm soát, có thể tăng liều lên 2 viên, 3 viên hoặc 4 viên, bằng cách tăng liều từng nấc, mỗi lần tăng liều cách nhau từ 10 – 15 ngày Liều tối đa được khuyến cáo là 2000 mg/ngày

 Chuyển từ metformin sang metformin (MR)

22

Ở những bệnh nhân đã điều trị bằng viên nén metformin muốn chuyển sang dùng metformin XR thì liều khởi đầu của metformin XR nên tương đương với liều hàng ngày mà bệnh nhân dùng viên nén metformin Đối với những bệnh nhân dùng liều metformin trên 2000 mg/ngày thì không nên chuyển sang dùng metformin XR

 Người cao tuổi: Không nên dùng liều metformin tối đa

 Ở người bị tổn thương thận hoặc gan

Do nguy cơ nhiễm acid lactic thường gây tử vong, nên không dùng metformin cho bệnh nhân suy thận (Clcr < 30 mL/ph, giảm liều khi Clcr

trong khoảng 30 – 45 mL/ph) Nếu bệnh nhân ĐTĐ mới chẩn đoán đã có

Clcr < 45 mL/ph, nên cân nhắc cẩn thận dùng metformin [4] Tránh dùng metformin cho người có biểu hiện rõ bệnh gan về lâm sàng và xét nghiệm

Cách dùng: Nuốt nguyên viên thuốc với nước, không được nhai hay nghiền viên

- Số lần dùng thuốc trong ngày: 1 lần/ngày, duy trì tác dụng 24 giờ

- Tác dụng không mong muốn: Thường gặp nhất là trên tiêu hóa (tiêu

chảy, buồn nôn, nôn, khó tiêu, ) Có thể tránh những tác dụng không mong muốn trên tiêu hóa nếu uống metformin vào các bữa ăn

- Chống chỉ định: Mẫn cảm với metformin hoặc các thành phần khác Giảm

chức năng thận do bệnh thận (Clcr < 30 mL/ph), hoặc trụy tim mạch, nhồi máu cơ tim cấp tính, nhiễm khuẩn huyết

1.3 Tổng quan về kỹ thuật sử dụng thuốc và các nghiên cứu về kỹ thuật sử dụng thuốc đái tháo đường typ 2 có dạng bào chế đặc biệt

1.3.1 Kỹ thuật sử dụng thuốc có dạng bào chế đặc biệt

1.3.1.1 Kỹ thuật sử dụng bút tiêm insulin [4]

Hầu hết kỹ thuật sử dụng bút tiêm insulin của bệnh nhân không theo các tiêu chuẩn hay theo một hướng dẫn cụ thể nào bởi mỗi loại bút có một

để tránh tiêm vào cơ, đặc biệt ở vùng đùi Khi dùng bút tiêm insulin, kim nên lưu lại trong da năm giây sau khi đã ấn toàn bộ pít - tông để đảm bảo cung cấp đủ toàn bộ liều insulin Bệnh nhân thường tiêm insulin dưới da bụng, nhưng cũng có thể tiêm ở mông, đùi hoặc cánh tay Cần quay vòng

vị trí để ngừa phì đại hoặc teo tổ chức mỡ dưới da tại nơi tiêm [4] Quy trình kỹ thuật sử dụng bút tiêm insulin theo thông tin từ nhà sản xuất bao gồm các bước chính như sau:

Bước 1 Chuẩn bị bút tiêm:

- Kiểm tra nhãn trên bút tiêm để đảm bảo sử dụng đúng loại insulin

- Tháo nắp bút tiêm

- Di chuyển bút tiêm lên xuống giữa 2 vị trí 20 lần tạo hỗn dịch đồng nhất

Bước 2 Gắn kim:

- Vặn kim thẳng và chặt vào bút tiêm

- Tháo nắp lớn bên ngoài kim và tháo nắp nhỏ bên trong

Bước 3 Kiểm tra dòng chảy insulin:

- Xoay nút chọn liều tiêm để chọn 2 đơn vị

- Cầm bút với kim hướng lên trên, gõ nhẹ vào ống thuốc vài lần

- Giữ kim hướng lên trên, ấn nút bấm tiêm thuốc xuống hết cỡ trở về 0

Bước 4 Chọn liều tiêm:

- Xoay bút chọn liều tiêm để tăng hay giảm liều tiêm

Bước 5 Tiêm thuốc:

24

- Tiêm liều thuốc bằng cách ấn nút bấm tiêm thuốc xuống hết cỡ cho đến khi

số 0 nằm ngang với vạch chỉ liều tiêm

- Ấn hoàn toàn, giữ nguyên nút bấm tiêm thuốc Kim giữ dưới da ít nhất 6 giây

- Đưa kim vào trong nắp lớn, vặn tháo kim ra, đậy nắp bút tiêm

1.3.1.2 Kỹ thuật sử dụng thuốc ĐTĐ typ 2 đường uống có tác dụng kéo dài

Các thuốc ĐTĐ typ 2 đường uống có tác dụng kéo dài như gliclazid

MR hay metformin XR nếu nhai hoặc nghiền viên thuốc sẽ phá vỡ cấu trúc giải phóng, làm thay đổi dược động học của thuốc và có thể dẫn đến mất hoặc giảm hiệu quả điều trị và/xảy ra độc tính Do đó, cần nuốt viên thuốc với nước, không được nhai nghiền hay bẻ viên [3]

Việc tư vấn về kỹ thuật sử dụng thuốc ĐTĐ typ 2 có dạng bào chế đặc biệt tại bệnh viện Quân y 105 chưa được chú trọng nhiều, do mỗi ngày bác sĩ phải khám và kê đơn tương đối nhiều bệnh nhân Vì vậy, quy trình tư vấn kỹ thuật sử dụng thuốc cho bệnh nhân vẫn còn hết sức hạn chế Do đó, việc đánh giá kỹ thuật sử dụng các thuốc có dạng bào chế đặc biệt lại càng có ý nghĩa hết sức quan trọng

1.3.2 Các nghiên cứu về đánh giá kỹ thuật sử dụng các thuốc có dạng bào chế đặc biệt

Kiến thức và thực hành sử dụng bút tiêm insulin của bệnh nhân đóng vai trò rất quan trọng trong thành công của liệu pháp insulin Tuy nhiên, ở hầu hết các cơ sở y tế, kiến thức về sử dụng insulin được cung cấp khá sơ sài và thiếu hệ thống, đồng thời kỹ thuật tiêm chỉ được hướng dẫn một lần duy nhất bởi các cán bộ y tế và có thể xuất hiện sai sót trong chính giai đoạn hướng dẫn này Khoảng 50 – 70% lượng kiến thức và kỹ năng của bệnh nhân ĐTĐ giảm sau lần đầu được các cán bộ y tế tư vấn [4] Nhiều

25

bệnh nhân thường tự tiêm theo cách của họ và khác với hướng dẫn về kỹ thuật tiêm chuẩn Gần 70% trường hợp kiểm soát đường máu kém do bệnh nhân thiếu hụt kiến thức về sử dụng insulin, chưa đầy một nửa số bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có thể theo dõi được đường huyết của họ, thông qua chỉ số HbA1c Chính những lý do này đã làm giảm đáng kể hiệu quả điều trị của insulin [4] Theo một nghiên cứu của Mitchell năm 2012, khoảng 75% bệnh nhân không sử dụng và bảo quản bút tiêm insulin đúng cách Kiểm tra bọt khí trước khi tiêm là một trong ba bước thường bị bỏ sót khi sử dụng bút tiêm Hai bước còn lại là không giữ kim trong da trước khi rút đủ thời gian quy định và không bảo quản bút đang sử dụng ở nhiệt độ phòng Nghiên cứu về việc sử dụng bút tiêm insulin cho thấy nhiều bệnh nhân không hiểu hết ý nghĩa và mức độ quan trọng việc kiểm tra bọt khí, 28% bệnh nhân cảm thấy khó thực hiện bước này và khoảng 7 - 12% bệnh nhân

bỏ qua bước này khi tiêm [51]

Trong năm 2010, một cuộc khảo sát kỹ thuật sử dụng bút tiêm insulin ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 được diễn ra tại Trung Quốc với hơn 380 bệnh nhân đến từ 20 trung tâm y tế trong cả nước Kết quả cho thấy kiến thức sử dụng bút tiêm insulin của bệnh nhân còn rất hạn chế, bên cạnh đó,

tỷ lệ bệnh nhân chảy máu, tăng sinh mô mỡ nơi tiêm và tái sử dụng kim tiêm là khá cao [44] Ngoài ra, bệnh nhân trong lúc tiêm thuốc thường có tâm lý vội vàng hoặc không thể cởi quần áo ở nơi công cộng nên có xu hướng tiêm xuyên qua quần áo Điều này dẫn đến nhiễm trùng, nhiễm bẩn kim, tăng ma sát gây đau và kích ứng da [46] Trong cuộc điều tra năm

2008 – 2009, cho thấy có 13% bệnh nhân tiêm xuyên qua quần áo [37], con số này ở Canada là 7% [31]

Nhiều trường hợp để dễ dàng và tiện hơn, bệnh nhân thường tiêm insulin vào cùng một vị trí trên cơ thể Trong khi đó, trong quá trình tiêm

26

nên xoay vòng chỗ tiêm để hạn chế bầm tím và ngăn chặn loạn dưỡng mỡ Loạn dưỡng mỡ làm giảm 25% hấp thu insulin vào hệ tuần hoàn [22], [45], [64], gây biến dạng cơ, tăng sắc tố da cũng như ảnh hưởng đến sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân [55] Một nghiên cứu đa trung tâm ở Tây Ban Nha cho thấy 64% bệnh nhân xuất hiện loạn dưỡng mỡ [32]

Một sai sót khá phổ biến cũng được ghi nhận là việc tái sử dụng kim tiêm gây nhiễm trùng, đau khi tiêm, tăng sinh mô mỡ, nguy cơ gãy kim và còn lại trong mô sau khi tiêm Chỉ có 43% số người sử dụng bút tiêm báo cáo sử dụng bút tiêm một lần theo nghiên cứu năm 2009 của De Coninck [36] Ngoài ra việc thay đầu kim sẽ khiến không khí lọt vào bút tiêm gây ảnh hưởng đến độ chính xác của liều kế tiếp Một nghiên cứu khác cho thấy 90 – 93% số bệnh nhân chọn liều tiêm chính xác, chỉ có 4%

BN chọn liều tiêm chưa đúng [56] Trong một nghiên cứu được tiến hành

ở Trung Quốc, có 91% bệnh nhân chọn liều tiêm đúng trước khi tiêm [44]

Theo nghiên cứu năm 2017 của bệnh viện đa khoa khu vực Phúc Yên có 83,3% BN chưa giữ kim tiêm trong da đủ 6s và có 73,8% số BN không đưa thuốc về trạng thái hỗn dịch sau khi bị lắng và 59,5% BN đâm kim tiêm ở góc 45 độ [9]

Theo nghiên cứu năm 2017 của bệnh viện nội tiết trung ương cho thấy thao tác “vứt bỏ nắp bảo vệ kim bên trong” và “tháo kim và vứt bỏ”

là bước mà BN mắc sai sót nhiều nhất, cụ thể với nhóm bút Humalog Mix (80,0%), Novo Mix (73,2%) Bên cạnh đó, đồng nhất hỗn dịch tiêm là một trong những thao tác có tỷ lệ BN sai sót khá cao, cụ thể với nhóm bút Humalog Mix (42,9%), Novo Mix (60,6%) [20] Một số sai sót thường gặp tại bệnh viện khi bệnh nhân sử dụng bút tiêm insulin bao gồm:

- Không đưa nhiệt độ insulin về nhiệt độ phòng: Hay gặp ở bút tiêm

insulin được sử dụng lần đầu, thường lấy ở tủ lạnh ra tiêm ngay

27

- Không test bọt khí an toàn trước khi tiêm: Kiểm tra bọt khí trước khi tiêm là một trong ba bước thường bị bỏ sót khi sử dụng bút tiêm Hai bước còn lại là không giữ kim trong da trước khi rút đủ thời gian quy định

và không bảo quản bút đang sử dụng ở nhiệt độ phòng Không khí có thể lọt vào bút tiêm trong quá trình sản xuất hoặc sử dụng (nếu kim được gắn trên bút giữa các lần tiêm) Các bọt khí này làm giảm hoặc chặn tốc độ dòng tiêm insulin Do đó, bút tiêm nên được test bọt khí an toàn trước khi tiêm

Đối với thuốc uống có tác dụng kéo dài, theo nghiên cứu [9] trên 80% BN uống thuốc chưa đúng thời điểm cũng như chưa biết cách xử lý khi gặp cơn hạ đường huyết Bên cạnh đó, trên 45% BN vẫn nhai, bẻ hoặc nghiền viên thuốc trước khi uống và trên 40% BN uống thuốc nhiều hơn 1 lần trong ngày Trong khi đó, một số sai sót thường gặp tại bệnh viện khi bệnh nhân sử dụng thuốc gliclazid MR, metformin XR là theo thói quen hay nhai nát viên thuốc trước khi uống, uống nhiều lần trong ngày, uống không đúng thời gian qui định theo hướng dẫn Chính vì vậy, việc tìm hiểu sâu hơn về các sai sót khi sử dụng các thuốc có dạng bào chế đặc biệt cũng như nâng cao tư vấn sử dụng thuốc cho BN có ý nghĩa hết sức quan trọng, giúp bác sĩ tiên lượng được chất lượng điều trị của bệnh nhân, đồng thời, đưa ra những biện pháp phù hợp nhằm dự phòng hoặc xử lý kịp thời các tác dụng không mong muốn có thể xảy ra Bên cạnh đó, nghiên cứu về các thuốc ĐTĐ typ 2 có dạng bào chế đặc biệt tại Việt Nam còn hạn chế,

do vậy, chưa phản ánh được hết hiệu quả, độ an toàn của thuốc ĐTĐ typ 2

có dạng bào chế đặc biệt trong quá trình điều trị bệnh Do đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài này để đưa ra cái nhìn rõ hơn về các thuốc ĐTĐ typ 2 có dạng bào chế đặc biệt, góp phần nâng cao kiến thức trong việc sử dụng các thuốc này an toàn, hiệu quả và hợp lý

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Bệnh nhân được chẩn đoán là ĐTĐ typ 2 được quản lý theo chương trình quản lý của BN ĐTĐ typ 2 (có bệnh án ngoại trú), được kê ít nhất một thuốc như: bút tiêm insulin hoặc thuốc uống có tác dụng kéo dài: gliclazid MR, metformin XR

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- BN không đến khám theo lịch hẹn (quá 15 ngày)

- BN không có khả năng giao tiếp hoặc đối thoại trực tiếp

- BN từ chối phỏng vấn

2.1.3 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Địa điểm nghiên cứu: Khoa Khám bệnh – bệnh viện Quân y 105 - Sơn Tây - Hà Nội

-Thời gian: Bệnh nhân được thu dung trong thời gian từ 01/02/2017 đến 31/03/2017 Sau đó, các bệnh nhân này tiếp tục được theo dõi đến khi kết thúc quá trình nghiên cứu Nghiên cứu kết thúc vào ngày 30/09/2017

2.2 Phương pháp nghiên cứu