Khảo sát nồng độ CA 72 4 huyết tương ở bệnh nhân ung thư dạ dày tại bệnh viện hữu nghị

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI VŨ THỊ HOÀNG MAI KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ CA 72-4 HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ DẠ DÀY TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI - 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI VŨ THỊ HOÀNG MAI KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ CA 72-4 HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ DẠ DÀY TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ CHUYÊN NGÀNH: HÓA SINH DƯỢC MÃ SỐ: 60720408 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS ĐỖ HỒNG QUẢNG TS NGUYỄN THỊ PHƯƠNG NGỌC HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN Trong trình nghiên cứu hoàn thành luận văn nhận giúp quý báu thầy cô giáo, chuyên gia lĩnh vực đồng nghiệp gia đình Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới TS Đỗ Hồng Quảng TS Nguyễn Thị Phương Ngọc, người thầy, cô sát cánh tận tình hướng dẫn, quan tâm giúp đỡ động viên suốt thời gian qua Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội, Ban giám đốc bệnh viện Hữu Nghị tạo điều kiện cho học tập nghiên cứu Tôi xin gửi lời cảm ơn thầy cô môn Hóa sinh, phòng Sau Đại học Trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ trình học tập hoàn thành luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, ban Giám đốc, Phòng kế hoạch tổng hợp khoa Hóa sinh bệnh viện Hữu Nghị tạo điều kiện giúp đỡ việc lấy số liệu nghiên cứu Cuối lời cảm ơn sâu sắc nhất, muốn gửi tới người thân gia đình, bên cạnh ủng hộ, giúp đỡ dành thời gian cho học tập hoàn thành luận văn Hà Nội, ngày .tháng năm 2017 Vũ Thị Hoàng Mai MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ học ung thư dày 1.1.1 Trên giới 1.1.2 Tại Việt Nam 1.2 Sinh bệnh học UTDD 1.2.1 Cơ chế phân tử UTDD 1.2.2 Cơ chế bệnh sinh UTDD 1.3 Đặc điểm bệnh học UTDD 1.3.1 Lâm sàng 1.3.2 Cận lâm sàng 1.3.3 Phân chia giai đoạn 1.4 Điều trị UTDD 11 1.4.1 Phẫu thuật UTDD 11 1.4.2 Xạ trị 11 1.4.3 Điều trị UTDD hóa chất 12 1.4.4 Miễn dịch trị liệu 12 1.5 Chất điểm ung thư 13 1.5.1 Khái niệm chất điểm ung thư 13 1.5.2 Ứng dụng lâm sàng chất điểm ung thư 13 1.5.3 Các tiêu chuẩn chất điểm ung thư lý tưởng 15 1.5.4 Phân loại chất điểm ung thư 15 1.6 Kháng nguyên CA 72-4 16 1.6.1 Bản chất hóa học nguồn gốc 16 1.6.2 Vai trò CA 72-4 16 1.6.3 Úng dụng CA 72-4 19 1.6.4 Phương pháp định lượng CA 72-4 19 1.6.5 Các công trình nghiên cứu nước CA 72-4 19 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23 2.1 Đối tượng, thời gian, địa điểm 23 2.1.1 Nhóm bệnh ung thư dày 23 2.1.2 Nhóm chứng 24 2.1.3 Thời gian địa điểm nghiên cứu 24 2.2 Phương pháp nghiên cứu 24 2.2.1 Phương pháp chọn mẫu cỡ mẫu 24 2.2.2 Phương pháp định lượng CA 72-4 24 2.2.3 Phương pháp đánh giá kết 27 2.3 Đạo đức nghiên cứu 30 2.4 Thiết kế nghiên cứu 30 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 32 3.1.1 Đặc điểm giới 32 3.1.2 Đặc điểm tuổi 33 3.1.3 Phân loại TNM 34 3.1.4 Tiền sử thân gia đình 34 3.1.5 Các số hóa sinh 35 3.2 Khảo sát nồng độ CA 72-4 huyết tương bệnh nhân UTDD 36 3.2.1 Phân phối tần suất nồng độ CA 72-4 nhóm bệnh nhân nghiên cứu 36 3.2.2 Nồng độ CA 72-4 huyết tương nhóm nghiên cứu 36 3.2.3 Nồng độ CA 72-4 huyết tương theo giới bệnh nhân UTDD 39 3.2.4 Nồng độ CA 72-4 huyết tương theo tuổi bệnh nhân UTDD 40 3.2.5 Nồng độ CA 72-4 huyết tương theo dấu hiệu tái phát bệnh nhân UTDD 42 3.2.6 Liên quan nồng độ CA 72-4 với phân loại TNM trước sau điều trị phẫu thuật tháng 43 3.3 Xác định điểm cắt, độ nhạy, độ đặc hiệu CA 72-4 chẩn đoán UTDD 45 3.4 Khảo sát nồng độ CA 19-9 CEA nhóm nghiên cứu 46 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 49 4.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 49 4.1.1 Đặc điểm tuổi giới 49 4.1.2 Phân loại TNM trước điều trị 50 4.1.3 Tiền sử thân gia đình 51 4.1.4 Đặc điểm xét nghiệm sinh hóa 51 4.2 Khảo sát nồng độ CA 72-4 huyết tương bệnh nhân UTDD 52 4.2.1 Nồng độ CA 72-4 nhóm nghiên cứu 52 4.2.2 Nồng độ CA 72-4 nhóm UTDD trước sau phẫu thuật tháng52 4.2.3 Nồng độ CA 72-4 theo tuổi giới bệnh nhân UTDD 53 4.2.4 Nồng độ CA 72-4 theo dấu hiệu tái phát bệnh nhân UTDD 54 4.2.5 Nồng độ CA 72-4 trước sau điều trị theo phân loại TNM 55 4.2.6 Xác định điểm cắt, độ nhạy, độ đặc hiệu CA 72-4 chẩn đoán UTDD 56 4.3 Kết hợp CA 72-4 với CA 19-9 CEA chẩn đoán UTDD 57 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 59 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 25,32,34,36,37,38,41,42,44,45,46,47 1-24,26-31,33,35,39,40,43,48- DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ALAT Alanin amino transaminase ASAT Aspart amino transaminase CA 72-4 Cancer antigen 72-4 ECL Miễn dịch điện hóa phát quang EGFR Yếu tố tăng trưởng biểu bì HP Helicobacter pylori Max Maximum – giá trị lớn Mean Giá tri trung bình Median Trung vị Min Minimum – giá trị nhỏ MYC Yếu tố điều hòa trình phiên mã N Cỡ mẫu RAS Protein tham gia vào trình truyền tín hiệu ROC Receiver Operating Characteristis SD Standard deviation – Độ lệch chuẩn TM Tumor marker – chất điểm khối u UTDD Ung thư dày Giá trị trung bình DANH MỤC BẢNG BIỂU Trang Bảng 1.1 Vị trí u ung thư nhóm hạch di 10 Bảng 2.1 Các thuốc ảnh hưởng đến hệ tiêu hóa 23 Bảng 3.1 Phân bố giới tính đối tượng nghiên cứu 32 Bảng 3.2 Phân lớp tuổi đối tượng nghiên cứu 33 Bảng 3.3 Phân bố bệnh nhân UTDD theo phân loại TNM 34 Bảng 3.4 Phân bố đối tượng theo tiền sử gia đình 34 Bảng 3.5 Phân bố đối tượng theo tiền sử thân 35 Bảng 3.6 Đặc điểm xét nghiệm sinh hóa nhóm nghiên cứu 35 Bảng 3.7 Nồng độ CA 72-4 (U/ml) nhóm bệnh nhóm chứng 36 Bảng 3.8 Nồng độ CA 72-4 (U/ml) nhóm bệnh nhân UTDD trước sau phẫu thuật tháng 37 Bảng 3.9 Nồng độ CA 72-4 (U/ml) nhóm UTDD sau điều trị tháng tháng 38 Bảng 3.10 Nồng độ CA 72-4 (U/ml) theo giới bệnh nhân UTDD 39 Bảng 3.11 Nồng độ CA 72-4 (U/ml) theo tuổi bệnh nhân UTDD 40 Bảng 3.12 Nồng độ CA 72-4 theo dấu hiệu tái phát 42 Bảng 3.13 Nồng độ CA 72-4 trước sau điều trị theo phân loại TNM 43 Bảng 3.14 Giá trị độ nhạy độ đặc hiệu điểm cắt nồng độ CA 72-4 45 Bảng 3.15 Nồng độ CA 19-9 nhóm UTDD nhóm không UTDD 46 Bảng 3.16 Nồng độ CEA nhóm UTDD nhóm không UTDD 47 Bảng 3.17 Giá trị độ nhạy độ đặc hiệu số điểm cắt 48 Bảng 3.18 Độ nhạy độ đặc hiệu kết hợp loại xét nghiệm 48 DANH MỤC HÌNH VẼ Trang Hình 2.1 Phức hợp ruthenium 25 Hình 2.2 Phản ứng điện hóa phát quang bề mặt điện cực 25 Hình 2.3 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 31 Hình 3.1 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới 32 Hình 3.2 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo tuổi 33 Hình 3.3 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo phân loại TNM 34 Hình 3.4 Phân phối tần suất nồng độ CA 72-4 36 Hình 3.5 Nồng độ trung vị CA 72-4 nhóm nghiên cứu 37 Hình 3.6 Nồng độ trung vị CA 72-4 nhóm UTDD trước sau phẫu thuật 38 Hình 3.7 Nồng độ trung vị CA 72-4 nhóm UTDD sau điều trị tháng 39 Hình 3.8 Nồng độ trung vị CA 72-4 theo giới nhóm nghiên cứu 40 Hình 3.9 Nồng độ trung vị CA 72-4 theo tuổi nhóm nghiên cứu 41 Hình 3.10 Nồng độ trung vị CA 72-4 theo dấu hiệu tái phát 42 Hình 3.11 Nồng độ trung vị CA 72-4 theo phân loại TNM 44 Hình 3.12 Diện tích đường cong ROC CA 72-4 45 Hình 3.13 Diện tích đường cong ROC CA 19-9 46 Hình 3.14 Diện tích đường cong ROC CEA 47 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư dày (UTDD) loại ung thư ngày phổ biến xã hội Hàng năm giới có khoảng gần triệu người mắc ung thư triệu người tử vong, có UTDD UTDD đứng hàng thứ sau ung thư phổi ung thư đại tràng nước phát triển, lại đứng hàng đầu nước phát triển [6], [2], [82] Tại Việt Nam, UTDD bệnh phổ biến nguyên nhân gây tử vong hàng đầu Qua ghi nhận tình hình dịch tễ từ năm 2001-2004 tỉnh Hải Phòng, Hà Nội, Thái Nguyên, Cần Thơ, Huế cho thấy có đến 33.000 ca ung thư mắc, UTDD có đến 4.331 ca (chiếm 13%) [4] Mắc bệnh ung thư nói chung UTDD nói riêng nhiều người coi nhận ánh tử hình, khiến người bệnh cảm thấy suy sụp tinh thần tốn nhiều kinh tế điều trị Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong giảm đáng kể UTDD phát sớm điều trị kịp thời Vì vậy, việc phát điều trị sớm UTDD quan trọng cần thiết Trong năm gần đây, việc sàng lọc, chẩn đoán sớm, theo dõi hiệu điều trị phát tái phát sớm phương tiện hình ảnh chất điểm ung thư khuyến cáo hướng dẫn chẩn đoán điều trị ung thư giới Việt Nam Các chất điểm ung thư chất mà xuất thay đổi nồng độ chúng máu hay số dịch thể liên quan đến có mặt phát triển khối u ác tính thể [20] Ví dụ có mặt CEA ung thư đại tràng [11], PSA ung thư tiền liệt tuyến…Với phát triển y học, chất ngày phát nhiều ứng dụng rộng rãi chẩn đoán điều trị ung thư, dựa phương pháp sử dụng kháng thể đơn dòng cho độ nhạy độ đặc hiệu cao CA 72-4 chất điểm ung thư nhận định có giá trị tốt việc phát sớm tái phát đánh giá kết điều trị UTDD [36], [51], [65] Tại Việt Nam có nhiều công trình nghiên cứu CA 72-4 với UTDD nghiên cứu Hoàng Văn Sơn cộng vai trò CA 72-4 chẩn đoán KIẾN NGHỊ Xét nghiệm nồng độ CA 72-4 xét nghiệm đơn giản, chi phí không cao, hữu ích việc quản lý, theo dõi UTDD, phù hợp với kinh tế kỹ thuật giai đoạn phát triển nước ta Xét nghiệm CA 72-4 nên làm kết hợp với CA 19-9 CEA với siêu âm, nội soi dày đối tượng có nguy cao nhiễm HP, có tiền sử gia đình bị UTDD, viêm loét chảy máu dày, polyp, dị sản ruột Tiếp tục nghiên cứu kết hợp CA 72-4 với chất điểm UTDD khác thời gian dài với cỡ mẫu lớn hơn, độ tuổi đa dạng để tăng độ xác cho chẩn đoán, nhằm giúp chẩn đoán sớm, theo dõi hiệu điều trị, đánh giá mức độ di căn, tái phát, góp phần nâng cao kết điều trị, mang lại hy vọng sống dài cho người bệnh 60 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Nguyễn Hoàng Anh (2002), "Tình trạng suy giảm miễn dịch bệnh nhân ung thư vùng tâm vị kết bước đầu phác đồ điều trị Aslem bổ trợ sau phẫu thuật", Tạp chí dược học số 11, tr 20-23 Phạm Hoàng Anh (1993), "Ung thư Hà Nội 1991-1992", Y học Việt Nam, 173(7), tr 14-21 Nguyễn Bá Đức (2006), "Phòng phát sớm bệnh ung thư", Nhà xuất Hà Nội, tr 92-93 Nguyễn Bá Đức (2006), "Tình hình ung thư Việt Nam giai đoạn 2001-2004 qua ghi nhận ung thư tỉnh thành Việt Nam", Tạp chí y học thực hành ( 541), tr 9-17 Đặng Vĩnh Dũng (2011), "Nghiên cứu hiệu phương pháp phục hồi lưu thông dày-ruột theo Rouxen & Billroth II phẫu thuật cắt đoạn dày ung thư phần ba dưới", Luận án tiến sỹ y học, Học viện quân y Ngô Quang Dương (1996), "Nghiên cứu giá trị số phương pháp luận hình thái học chẩn đoán ung thư dày", Luận án PTS khoa học y dược, Đại học YKHN Phạm Thị Thu Hạnh (2004), "Nghiên cứu hàm lượng dấu ấn khối u ( Tumor marker ) CA 15-3 số số liên quan bệnh nhân ung thư vú", Luận án tiến sỹ y học Phạm Duy Hiển (2004), "Ung thư dày ", Nhà xuất y học Nguyễn Xuân Huyên (2000), "Bệnh ung thư dày", Nhà xuất y học 10 Nguyễn Xuân Kiên (2004), "Các yếu tố tiên lượng ung thư dày giai đoạn sớm", Y học Việt Nam 16, tr 29-34 11 Đào Văn Lưu (2014), "Khảo sát nồng độ CEA số số hóa sinh bệnh nhân ung thư đại trực tràng bệnh viện Hữu Nghị", Luận văn thạc sỹ dược học 12 Trịnh Văn Quang (2002), "Bách khoa ung thư học", nhà xuất Y học, tr 21-38 13 Hà Văn Quyết (2006), "Nhận xét chẩn đoán thương tổn ung thư dày giai đoạn sớm nhân 70 trường hợp", Ngoại khoa 6, tr 73-79 14 Hoàng Văn Sơn (2000), "Nhận định xét nghiệm đồng thời CA 72-4, CA 19-9, CEA chẩn đoán ung thư dày", Tạp chí thông tin y dược số chuyên đề ung thư tháng 8, tr 84-85 15 Hoàng Văn Sơn (2000), "Vai trò CA 72-4 chẩn đoán theo dõi ung thư dày", Tạp chí thông tin y dược số 6, tr 29-31 16 Trịnh Hồng Sơn (2001), "Nghiên cứu nạo vét hạch điều trị phẫu thuật ung thư dày", Luận án tiến sỹ y hoc, Đại học y Hà Nội 17 Trịnh Hồng Sơn (1999), "Chẩn đoán điều trị phẫu thuật ung thư dày tái phát", Y học thực hành 5, tr 8-10 18 Trần Nam Thắng (2004), "Đặc điểm lâm sàng mô bệnh học ung thư dày giai đoạn sớm bệnh viện K giai đoạn 2002-2004", Y học thành phố Hồ Chí Minh 4, tr 205-209 19 Đỗ Văn Tráng (2007), "Nghiên cứu phát ung thư dày giai đoạn sớm qua nội soi", Y học thực hành 3, tr 59-61 20 Trần Xuân Trường (2000), "Bài giảng y học hạt nhân", tr 121-133 21 Trần Xuân Trường (1999), "Ứng dụng chất điểm khối u-phóng xạ miễn dịch (IRMA) lâm sàng ung thư dày", Y học Việt Nam số 8,9, tr 4953 22 Hoàng Văn Tuyết (1999), "Ứng dụng phương pháp kỹ thuật đo phóng xạ miễn dịch ( IRMA ) xác định chất điểm khối u ( tumor marker ) ung thư dày", Luận án thạc sỹ khoa học Y-dược chuyên nghành y học hạt nhân, học viện quân y, tr 22-32 TIẾNG ANH 23 Abbas Tarek, Dutta Anindya (2009), "p21 in cancer: intricate networks and multiple activities", Nature Reviews Cancer, 9(6), pp 400-414 24 Adachi Y, Mori M, Maehara Y, Sugimachi K (1994), "Dukes's classification: a valid prognostic indicator for gastric cancer", Gut, 35(10), pp 1368-1371 25 Aravalli Rajagopal N, Steer Clifford J, Cressman Erik NK (2008), "Molecular mechanisms of hepatocellular carcinoma", Hepatology, 48(6), pp 2047-2063 26 Aslam Naaila, Banerjee Saikat, Carr John V, Savvas Michael, Hooper Richard, Jurkovic Davor (2000), "Prospective evaluation of logistic regression models for the diagnosis of ovarian cancer", Obstetrics & Gynecology, 96(1), pp 75-80 27 Asombang Akwi W, Rahman Rubayat, Ibdah Jamal A (2014), "Gastric cancer in Africa: current management and outcomes", World Journal of Gastroenterology: WJG, 20(14), pp 3875 28 Bang Yung-Jue, Van Cutsem Eric, Feyereislova Andrea, Chung Hyun C, Shen Lin, Sawaki Akira, Lordick Florian, Ohtsu Atsushi, Omuro Yasushi, Satoh Taroh (2010), "Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial", The Lancet, 376(9742), pp 687-697 29 Bast Jr Robert C, Klug Thomas L, John Elena St, Jenison Eric, Niloff Jonathan M, Lazarus Herbert, Berkowitz Ross S, Leavitt Thomas, Griffiths C Thomas, Parker Leroy (1983), "A radioimmunoassay using a monoclonal antibody to monitor the course of epithelial ovarian cancer", New England Journal of Medicine, 309(15), pp 883-887 30 Bottini A, Berruti A, Tampellini M, Morrica B, Brunelli A, Gnocchi E, Brizzi MP, Aguggini S, Fara E, Alquati P (1997), "Influence of neoadjuvant chemotherapy on serum tumor markers CA 15-3, MCA, CEA, TPS and TPA in breast cancer patients with operable disease", Tumor biology, 18(5), pp 301-310 31 Buderath Paul, Kasimir-Bauer Sabine, Aktas Bahriye, Rasch Jens, Kimmig Rainer, Zeller Thomas, Heubner Martin (2016), "Evaluation of a novel ELISA for the tumor-associated antigen CA 72–4 in patients with ovarian cancer", Future Science OA, 2(4), pp FSO145 32 Byrne DJ, Browning MCK, Cuschieri A (1990), "CA72–4: a new tumour marker for gastric cancer", British Journal of Surgery, 77(9), pp 1010-1013 33 Cervantes A, Georgoulias V, Falcone A (2004), "State of the art treatment for gastric cancer: future directions", European Journal of Cancer Supplements, 2(7), pp 40-47 34 Chang J, Powles TJ, Allred DC, Ashley SE, Clark GM, Makris A, Assersohn L, Gregory RK, Osborne CK, Dowsett M (1999), "Biologic markers as predictors of clinical outcome from systemic therapy for primary operable breast cancer", Journal of clinical oncology, 17(10), pp 3058-3063 35 Chow Louis WC, Lim Boon H, Leung Simon YL, Branicki Frank J, Gertsch Philippe (1995), "Gastric carcinoma with synchronous liver metastases: palliative gastrectomy or not?", Australian and New Zealand journal of surgery, 65(10), pp 719-723 36 Cidon Esther Una, Bustamante Rosa (2011), "Gastric cancer: tumor markers as predictive factors for preoperative staging", Journal of gastrointestinal cancer, 42(3), pp 127-130 37 Colcher D, Horan Hand P, Nuti M, Schlom J (1981), "A spectrum of monoclonal antibodies reactive with human mammary tumor cells", Proceedings of the National Academy of Sciences, 78(5), pp 3199-3203 38 Cover Timothy L, Blanke Steven R (2005), "Helicobacter pylori VacA, a paradigm for toxin multifunctionality", Nature Reviews Microbiology, 3(4), pp 320-332 39 Cover Timothy L, Peek Jr, Richard M (2013), "Diet, microbial virulence, and Helicobacter pylori-induced gastric cancer", Gut microbes, 4(6), pp 482493 40 Crabtree JE, Wyatt JI, Sobala GM, Miller G, Tompkins DS, Primrose JN, Morgan AG (1993), "Systemic and mucosal humoral responses to Helicobacter pylori in gastric cancer", Gut, 34(10), pp 1339-1343 41 Crew Katherine D, Neugut Alfred I (2006), "Epidemiology of gastric cancer", World Journal of Gastroenterology, 12(3), pp 354 42 Cuschieri A (1986), "Gastrectomy for gastric cancer: definitions and objectives", The British journal of surgery, 73(7), pp 513-514 43 Duffy Michael J (2006), "Serum tumor markers in breast cancer: are they of clinical value?", Clinical chemistry, 52(3), pp 345-351 44 Fang DC, Liu WW (1991), "Subtypes of intestinal metaplasia and gastric carcinoma A clinicoendoscopic follow-up of 112 cases", Chinese medical journal, 104(6), pp 467-471 45 Fenoglio‐Preiser CM, Wang J, Stemmermann GN, Noffsinger A (2003), "TP53 and gastric carcinoma: a review", Human mutation, 21(3), pp 258-270 46 Ferlay Jacques, Soerjomataram Isabelle, Dikshit Rajesh, Eser Sultan, Mathers Colin, Rebelo Marise, Parkin Donald Maxwell, Forman David, Bray Freddie (2015), "Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012", International journal of cancer, 136(5), pp E359-E386 47 Fernández-Fernández L, Tejero E, Tieso A (1995), "Significance of CA 72-4 in colorectal carcinoma Comparison with CEA and CA 19-9", European Journal of Surgical Oncology (EJSO), 21(4), pp 388-390 48 Fitzsimmons D, Osmond C, George S, Johnson CD (2007), "Trends in stomach and pancreatic cancer incidence and mortality in England and Wales, 1951–2000", British Journal of Surgery, 94(9), pp 1162-1171 49 Gaddy Jennifer A, Radin Jana N, Loh John T, Zhang Feng, Washington M Kay, Peek Richard M, Algood Holly M Scott, Cover Timothy L (2013), "High dietary salt intake exacerbates Helicobacter pylori-induced gastric carcinogenesis", Infection and immunity, 81(6), pp 2258-2267 50 Gartner U, Scheulen ME, Conradt C, Wiefelsputz J, Kruck P, Aghabi E, Delbrück H (1998), "Value of tumor-associated antigens CA 72-4 vs CEA and CA 19-9 in the follow-up after stomach cancer", Deutsche medizinische Wochenschrift (1946), 123(4), pp 69-73 51 Goral Vedat, Yesilbagdan Haluk, Kaplan Abdurahman, Sit Dede (2007), "Evaluation of CA 72-4 as a new tumor marker in patients with gastric cancer", Hepato-gastroenterology, 54(76), pp 1272-1275 52 Graham Saxon, Lilienfeld Abraham M (1958), "Genetic studies of gastric cancer in humans: an appraisal", Cancer, 11(5), pp 945-958 53 Hasholzner U, Baumgartner L, Stieber P, Meier W, Hofmann K, FatehMoghadam A (1993), "Significance of the tumour markers CA 125 II, CA 72-4, CASA and CYFRA 21-1 in ovarian carcinoma", Anticancer research, 14(6B), pp 2743-2746 54 Hee Keun Gwak, Jai Hyuen Lee, Seok Gun Park (2014), "Preliminary evaluation of clinical uyility of Cyfra 21-1, CA 72-4, NSE, CA19-9 and CEA in stomatch cancer", Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, Vol 15, pp 4936 55 Jemal Ahmedin, Bray Freddie, Center Melissa M, Ferlay Jacques, Ward Elizabeth, Forman David (2011), "Global cancer statistics", CA: a cancer journal for clinicians, 61(2), pp 69-90 56 Jemal Ahmedin, Siegel Rebecca, Ward Elizabeth, Murray Taylor, Xu Jiaquan, Smigal Carol, Thun Michael J (2006), "Cancer statistics, 2006", CA: a cancer journal for clinicians, 56(2), pp 106-130 57 Jiexian Jing, Xiaoqin Xu, Lili Du, Baoguo Tian, Ting Sun, Xianwen Zhao, Cunzhi Han (2012), "Clinical assessment and prognostic evaluation of tumor markers in patients with gastric cancer", The International journal of biological markers, 28(2), pp 192-200 58 Johnson Virginia G, Schlom Jeffrey, Paterson Andrew J, Bennett Jeffrey, Magnani John L, Colcher David (1986), "Analysis of a human tumorassociated glycoprotein (TAG-72) identified by monoclonal antibody B72 3", Cancer research, 46(2), pp 850-857 59 Kim Min Chan, Kim Wook, Kim Hyung Ho, Ryu Seung Wan, Ryu Seong Yeob, Song Kyo Young, Lee Hyuk Joon, Cho Gyu Seok, Han Sang Uk, Hyung Woo Jin (2008), "Risk factors associated with complication following laparoscopy-assisted gastrectomy for gastric cancer: a large-scale Korean multicenter study", Annals of surgical oncology, 15(10), pp 2692-2700 60 Kodama Issei, Koufuji Kikuo, Kawabata Shinji, Tetsu S, Tsuji Y, Takeda J, Kakegawa T (1994), "The clinical efficacy of CA 72-4 as serum marker for gastric cancer in comparison with CA19-9 and CEA", International surgery, 80(1), pp 45-48 61 Kodama Yoshifumi, Sugimachi Keizo, Soejima Kazuhiko, Matsusaka Toshimitsu, Inokuchi Kiyoshi (1981), "Evaluation of extensive lymph node dissection for carcinoma of the stomach", World journal of surgery, 5(2), pp 241-246 62 Koizumi Yayoi, Tsubono Yoshitaka, Nakaya Naoki, Kuriyama Shinichi, Shibuya Daisuke, Matsuoka Hiroo, Tsuji Ichiro (2004), "Cigarette smoking and the risk of gastric cancer: a pooled analysis of two prospective studies in Japan", International Journal of cancer, 112(6), pp 1049-1055 63 Lamerz R in Thomas L (editor) ( 1998), "Labor und Diagnose edition, TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main ", pp 973-976 64 Lauwers G.Y, Ban S, Mino M (2004), "Endoscopic mucosal resection for gastric epithelial neoplasms: a study of 39 cases with emphasis on the evaluation of specimens and recommendations for optimal pathologic analysis", Modern Pathology , 17, pp 2-8 65 Lee Jong-Chan, Lee Se Youl, Kim Chan Young, Yang Doo Hyun (2013), "Clinical utility of tumor marker cutoff ratio and a combination scoring system of preoperative carcinoembryonic antigen, carbohydrate antigen 19-9, carbohydrate antigen 72-4 levels in gastric cancer", Journal of the Korean Surgical Society, 85(6), pp 283-289 66 Li Kui Yin, Xue Qing Sun, Dong Zhen Mou (2015), "Value of combined detection of serum CEA, CA72-4 CA19-9 and TSGF in the Diagnosis of gastric cancer", Asian Pacific Journal of cancer prevention, Vol 16, pp 3868-3869 67 Marrelli Daniele, Roviello Franco, De Stefano Alfonso, Farnetani Maurizio, Garosi Lorenzo, Messano Angelo, Pinto Enrico (1999), "Prognostic significance of CEA, CA 19-9 and CA 72-4 preoperative serum levels in gastric carcinoma", Oncology, 57(1), pp 55-62 68 Mattar Rejane, Andrade Claudio Roberto Alves de, DiFavero Giovanni Mastrantonio, Gama-Rodrigues Joaquim José, Laudanna Antonio Atílio (2002), "Preoperative serum levels of CA 72-4, CEA, CA 19-9, and alphafetoprotein in patients with gastric cancer", Revista Hospital das Clínicas, 57(3), pp 89-92 69 Min B.H, Lee J.H, Kim J.J (2009), "Clinical outcomes of endoscopic submucosal dissection (ESD) for treating early gastric cancer: Comparison with endoscopic mucosal resection after circumferential precutting (ERMP)", Digestive and Liver Disease pp 41, pp 201-209 70 Ming Si‐Chun, Goldman Harvey (1965), "Gastric polyps A histogenetic classification and its relation to carcinoma", Cancer, 18(6), pp 721-726 71 Moertel CG, Childs DS, O'Fallon JR, Holbrook MA, Schutt AJ, Reitemeier RJ (1984), "Combined 5-fluorouracil and radiation therapy as a surgical adjuvant for poor prognosis gastric carcinoma", Journal of clinical oncology, 2(11), pp 1249-1254 72 Moertel Charles G (1992), "Accomplishments in surgical adjuvant therapy for large bowel cancer", Cancer, 70(S3), pp 1364-1371 73 Noto Jennifer M, Gaddy Jennifer A, Lee Josephine Y, Piazuelo M Blanca, Friedman David B, Colvin Daniel C, Romero-Gallo Judith, Suarez Giovanni, Loh John, Slaughter James C (2013), "Iron deficiency accelerates Helicobacter pylori–induced carcinogenesis in rodents and humans", The Journal of clinical investigation, 123(1), pp 479-492 74 Oda I, Gotoda T, Hamanaka H (2005), "Endoscopic submucosal dissection for early gastric cancer: technical feasibility, operation time and complications from a large consecutive series", Digestive Endoscopy 17, pp 54-58 75 Parkin Max D, Bray Freddie, Ferlay J, Pisani Paola (2005), "Global cancer statistics, 2002", CA: a cancer journal for clinicians, 55(2), pp 74-108 76 Peri F, Luliano R, Valente G (1995), "Minute and small early gastric cancers in a Western population : a clinicopathologic study", Gastrointest Endosc, 41(5), pp 475-480 77 Perkins Greg L, Slater Evan D, Sanders Georganne K, Prichard John G (2003), "Serum tumor markers", American family physician, 68(6), pp 1075-1088 78 Reynolds KW, Johnson AG, Fox B (1975), "Is intestinal metaplasia of the gastric mucosa a pre-malignant lesion?", Clinical oncology, 1(2), pp 101109 79 Rokkas T, Filipe MI, Sladen GE (1991), "Detection of an increased incidence of early gastric cancer in patients with intestinal metaplasia type III who are closely followed up", Gut, 32(10), pp 1110-1113 80 Rugge Massimo, Leandro Gioacchino, Farinati Fabio, Mario Francesco Di, Sonego Fulvia, Cassaro Mauro, Guido Maria, Ninfo Vito (1995), "Gastric epithelial dysplasia How clinicopathologic background relates to management", Cancer, 76(3), pp 376-382 81 Siegel R, Ma J, Zou Z, Jemal A (2014), "Cancer statistics CA Cancer J Clin 2014", pp 64-69 82 Silverberg Edwin, Lubera John (1987), "Cancer statistics, 1987", CA: a cancer journal for clinicians, 37(1), pp 2-19 83 Sipponen Pentti, Kekki Matti, Haapakoski Jaason, Ihamaki Timo, Siurala Max (1985), "Gastric cancer risk in chronic atrophic gastritis: Statistical calculations of cross‐sectional data", International journal of cancer, 35(2), pp 173-177 84 Sjodahl Krister, Lu Yunxia, Nilsen Tom IL, Ye Weimin, Hveem Kristian, Vatten Lars, Lagergren Jesper (2007), "Smoking and alcohol drinking in relation to risk of gastric cancer: A population‐based, prospective cohort study", International journal of cancer, 120(1), pp 128-132 85 Smith Malcolm G, Hold Georgina L, Tahara Eiichi, El-Omar Emad M (2006), "Cellular and molecular aspects of gastric cancer", World Journal of Gastroenterology, 12(19), pp 2979 86 Thomas Lothar (1998), Clinical laboratory diagnostics: Use and assessment of clinical laboratory results, TH-Books Verlagsgesellschaft 87 Tomasulo Joseph (1971), "Gastric polyps Histologic types and their relationship to gastric carcinoma", Cancer, 27(6), pp 1346-1355 88 Ubukata H, Katano M, Motohashi G, Kasuga T, Takemura A, Tabuchi T (2003), "[Evaluation of CA72-4 as a tumor marker in patients with gastric cancer]", Gan to kagaku ryoho Cancer & chemotherapy, 30(11), pp 18211824 89 World Health Organization (2014), "World Cancer Report ", Chapter 1.1B 90 World Health Organization (2008), "Are the number of cancer cases increasing or decreasing in the world", World Health Organization 91 Xuechao Liu, Haibo Qiu et al (2016), "Combined preoperative concentrations of CEA, CA 19-9 and 72-4 for predicting outcomes in patients with gastric cancer after curative resection", Oncotarget, Vol 7, No 23, pp 35446-35452 92 Yamamoto Manabu, Yoshinaga Keiji, Matsuyama Ayumi, Tsutsui Shinichi, Ishida Teruyoshi (2014), "CEA/CA72-4 levels in peritoneal lavage fluid are predictive factors in patients with gastric carcinoma", Journal of cancer research and clinical oncology, 140(4), pp 607-612 93 Yoo Chang Hak, Noh Sung Hoon, Kim Yong Il, Min Jin Sik (1999), "Comparison of prognostic significance of nodal staging between old and new UICC TNM classification for gastric carcinoma", World journal of surgery, 23(5), pp 492-498 PHỤ LỤC BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I HÀNH CHÍNH Họ tên Giới Tuổi Ngày vào viện Ngày viện Thời gian xuất triệu chứng bệnh vào viện Mã lưu trữ II ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG Tiền sử thân Có Không Có Không Loét dày tá tràng Viêm teo dày Polyp dày Dị sản ruột Bệnh khác Tiền sử gia đình Có người bị UTDD Triệu chứng lâm sàng Lý vào viện Có Không Có Không Có Không Đau thượng vị Đi máu Rối loạn tiêu hóa Sụt cân Triệu chứng Đau bụng Đi máu Buồn nôn, nôn Sụt cân, chán ăn Triệu chứng thực thể Khám bụng thấy u Đi phân đen Nôn máu Bụng co cứng Phân loại TNM I II III IV Cận lâm sàng  Các xét nghiệm hóa sinh Các Trước phẫu thuật số Sau phẫu thuật Sau phẫu thuật tháng tháng Ure Creatinin ASAT ALAT Glucose Protein Natri Kali Clo CA 72-4 CA 19-9 CEA  Hình dạng đại thể khối u Có Không Dương tính Âm tính Thể sùi Thể loét Thể sùi loét Thể thâm nhiễm  Siêu âm ổ bụng Hình ảnh siêu âm  Chụp cắt lớp Kết Trước điều trị Sau phẫu thuật Sau phẫu thuật tháng tháng Xạ trị Hóa chất Không có di Có di Phương pháp điều trị Phương pháp điều Phẫu thuật trị Phương pháp phẫu thuật Phương pháp phẫu thuật Triệt Không triệt ... Nồng độ CA 72- 4 huyết tương nhóm nghiên cứu 36 3.2.3 Nồng độ CA 72- 4 huyết tương theo giới bệnh nhân UTDD 39 3.2 .4 Nồng độ CA 72- 4 huyết tương theo tuổi bệnh nhân UTDD 40 3.2.5 Nồng độ CA 72- 4. .. tử cung mức độ CA 72- 4 thấy tăng 54% , bệnh nhân ung thư vú 24% bệnh nhân ung thư cổ tử cung 14% [86] 1.6.2.6 CA 72- 4 ung thư dày Trong ung thư dày độ nhạy lâm sàng CA 72- 4 tăng từ 28-80%, thư ng... 52 4. 2.1 Nồng độ CA 72- 4 nhóm nghiên cứu 52 4. 2.2 Nồng độ CA 72- 4 nhóm UTDD trước sau phẫu thuật tháng52 4. 2.3 Nồng độ CA 72- 4 theo tuổi giới bệnh nhân UTDD 53 4. 2 .4 Nồng độ CA 72- 4 theo