Tổng quan về dịch tễ học, cơ chế và chẩn đoán tổn thương gan do thuốc

Trên Thế giới, các nghiên cứu đánh giá tổn thương gan do thuốc đã được tiến hành tại một số nước như Mỹ, Tây Ban Nha, Pháp, Iceland, Trung Quốc,...với sự tham gia của các chuyên gia về g

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

ĐỖ THỊ PHƯƠNG

TỔNG QUAN VỀ DỊCH TỄ HỌC,

CƠ CHẾ VÀ CHẨN ĐOÁN TỔN THƯƠNG GAN DO THUỐC

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

NGÀNH DƯỢC HỌC

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

ĐỖ THỊ PHƯƠNG

TỔNG QUAN VỀ DỊCH TỄ HỌC,

CƠ CHẾ VÀ CHẨN ĐOÁN TỔN THƯƠNG GAN DO THUỐC

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

Nhân dịp hoàn thành khóa luận, tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới tất cả mọi người đã ủng hộ, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận

Cuối cùng là lời cảm ơn tôi muốn gửi đến cha mẹ tôi và những người thân trong gia đình, những người luôn ở bên động viên tôi, là nguồn động lực cho tôi vượt qua khó khăn và tiếp tục phấn đấu trong học tập, công việc

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 25 tháng 05 năm 2017 Sinh viên

Đỗ Thị Phương

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ADR Adverse Drug-Reaction Phản ứng có hại của thuốc

AIH Autoimmune hepatitis Viêm gan tự miễn

ALF Acute liver failure Suy gan cấp tính

ALP Alkalin phosphatase Phosphatase kiềm

ALT Alanin amino transferase Alanin amino transferase

APAP Acetaminophen Acetaminophen

AST Aspartat amino transferase Aspartat amino transferase

DILI Drug-induced liver injury Tổn thương gan do thuốc

IDILI Idiosyncratic Drug-induced liver

injury

Tổn thương gan do thuốc đặc ứng

InDILI Intrinsic Drug-induced liver injury Tổn thương gan do thuốc nội tại

FDA

Food and Drug Administration Cơ quan quản lý thuốc và thực

phẩm Hoa Kỳ

HAV Hepatitis A virus Virus viêm gan A

HBV Hepatitis B virus Virus viêm gan B

HCV Hepatitis C virus Virus viêm gan C

HEV Hepatitis E virus Virus viêm gan E

HIV Human immunodeficiency virus Vi rút gây suy giảm miễn dịch ở

người

ULN Upper limit of normal Giới hạn bình thường trên

NSAID Nononsteroidal anti-inflammatory

drug

Thuốc chống viêm không steroid

NAPQI N-acetyl-p-benzoquinone imine N-acetyl-p-benzoquinone imine

TBil Tatal bilirubin Bilirubin toàn phần

TNF Tumor necrosis factor Yếu tố hoại tử u

VZV Varicella zoster virus Virus Varicella zoster

WHO World Health Organization Tổ chức Y tế thế giới

DANH MỤC CÁC BẢNG

1 Bảng 1.1: Một số cơ quan Đăng ký dịch tễ chính và nghiên cứu về

tổn thương gan do thuốc trên Thế giới

7

2 Bảng 1.2: Thuốc và các hợp chất chủ yếu liên quan đến tổn thương

tế bào gan, tổn thương mật và tổn thương hỗn hợp

18

4 Bảng 1.4: Thang RUCAM cập nhật 2015 cho tổn thương tế bào

gan, tổn thương mật, tổn thương hỗn hợp trong DILI

32

5 Bảng 1.5: So sánh các thang đánh giá tổn thương gan do thuốc 40

MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1 – TỔNG QUAN VỀ TỔN THƯƠNG GAN DO THUỐC 2

1.1 Dịch tễ học tổn thương gan do thuốc 2

1.1.1 Khái niệm 2

1.1.2 Phân loại tổn thương gan do thuốc 2

1.1.3 Dịch tễ học tổn thương gan do thuốc 4

1.2 Cơ chế gây tổn thương gan do thuốc 9

1.2.1 Các hình thức gây tổn thương tế bào gan 9

1.2.2 Các cơ chế gây tổn thương gan do thuốc 10

1.2.3 Yếu tố nguy cơ gây tổn thương gan 14

1.2.4 Các thuốc nguy cơ gây tổn thương gan 17

1.3 Chẩn đoán, chẩn đoán phân biệt và điều trị tổn thương gan do thuốc 23

1.3.1 Chẩn đoán 23

1.3.2 Chẩn đoán phân biệt 26

1.3.3 Một số thang áp dụng đánh giá tổn thương gan do thuốc 30

1.3.4 Mức độ nghiêm trọng của tổn thương gan do thuốc 41

1.3.5 Định dạng chuẩn cho chẩn đoán DILI 42

1.3.6 Điều trị tổn thương gan do thuốc 43

CHƯƠNG 2 - KẾT LUẬN 46 TÀI LIỆU THAM KHẢO

MỞ ĐẦU

Tổn thương gan do thuốc (Drug induced liver injury - DILI) là một dạng bệnh lý ngày càng phổ biến và thường gặp, là một vấn đề đang được quan tâm đối với các nhà nghiên cứu, bác sĩ lâm sàng, các công ty Dược phẩm và các cơ quan đăng ký dịch tễ trên toàn Thế giới Tổn thương gan do thuốc là một trong những phản ứng có hại thường gặp nhất của thuốc với tỷ lệ lên đến 4%-10% các phản ứng có hại do thuốc gây

ra [80] Khi trầm trọng, nó là nguyên nhân hàng đầu gây suy gan cấp (ALF), thậm chí gây tử vong và cần phải được ghép gan khẩn cấp [33] Theo thống kê về DILI của các nghiên cứu hồi cứu và các cơ quan Đăng ký trên toàn Thế giới thì tỷ lệ tổn thương gan

do thuốc có thể chiếm từ 1/100000 đến 1/10000 người phơi nhiễm mỗi năm [77] DILI

là phản ứng có hại thường gặp nhất có thể dẫn đến việc rút số đăng ký và đình chỉ lưu hành thuốc trên thị trường [49] Hầu hết các nghiên cứu đánh giá tỷ lệ gặp tổn thương gan do thuốc tập trung vào các loại thuốc có nguy cơ gây tổn thương gan hoặc các tổn thương gan có triệu trứng Thực tế, tổn thương gan do thuốc còn có thể gây ra bởi các thuốc không kê đơn như paracetamol hay các thuốc y học cổ truyền không rõ nguồn gốc nên tỷ lệ gặp còn cao hơn [10] Trên Thế giới, các nghiên cứu đánh giá tổn thương gan do thuốc đã được tiến hành tại một số nước như Mỹ, Tây Ban Nha, Pháp, Iceland, Trung Quốc, với sự tham gia của các chuyên gia về gan, đưa ra được các phương pháp theo dõi phản ứng có hại của thuốc gây độc gan, phương pháp chẩn đoán, tiên lượng, xử trí và phòng ngừa DILI Tại Việt Nam, việc đánh giá tổn thương gan do thuốc vẫn còn hạn chế, chủ yếu tập trung theo hai hướng từ thuốc và diễn biến lâm sàng của bệnh nhân [2]

Hiện nay, tổn thương gan do thuốc được coi là một thách thức lớn, với bệnh cảnh lâm sàng phức tạp, không có công cụ chẩn đoán xác định (phải chẩn đoán loại trừ hoặc sử dụng thang đánh giá cho điểm theo các tiêu chí khác nhau), điều trị còn nhiều điểm chưa thống nhất do chưa xác định được nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh phức tạp Hơn nữa, nghiên cứu sâu về cơ chế bệnh sinh sẽ giúp ích nhiều cho việc điều trị đặc hiệu Do vậy để hệ thống hóa các thông tin về tổn thương gan do thuốc cũng như có

các định hướng nghiên cứu tiếp theo chúng tôi thực hiện đề tài: “Tổng quan về dịch tễ học, cơ chế và chẩn đoán tổn thương gan do thuốc” với mục tiêu:

Tổng quan được các vấn đề về dịch tễ học, cơ chế và chẩn đoán tổn thương

CHƯƠNG 1 – TỔNG QUAN VỀ TỔN THƯƠNG GAN DO THUỐC

1.1 Dịch tễ học tổn thương gan do thuốc

1.1.1 Khái niệm

Tổn thương gan do thuốc (Drug induced liver injury – DILI) dùng để chỉ các tổn thương gan mà thuốc là nguyên nhân gây ra tình trạng bệnh lý

1.1.2 Phân loại tổn thương gan do thuốc

1.1.2.1 Phân loại theo sinh bệnh học

Dựa theo cơ sở sinh bệnh học, DILI được phân loại thành InDILI (tổn thương gan nội tại) và IDILI (tổn thương gan đặc ứng) [8,22, 41,66]

- InDILI thường được dự đoán trước và tương quan chặt chẽ với liều dùng thuốc, thời gian tiềm ẩn thường ngắn, liều dùng thuốc gây tổn thương gan có thể khác nhau giữa các bệnh nhân

- IDILI không giống như InDILI, không thể đoán trước được, có biểu hiện lâm sàng đa dạng và nói chung không gây tổn thương gan ở hầu hết cá nhân ngay khi ở liều

cao Khuynh hướng IDILI thường không được phát hiện trong các thử nghiệm in vivo

[66] IDILI có thể phân loại thành: IDILI qua trung gian miễn dịch và IDILI liên quan

di truyền

IDILI qua trung gian miễn dịch có hai loại biểu hiện là quá mẫn và tự miễn

 IDILI biểu hiện quá mẫn thường xẩy ra nhanh chóng (1-6 tuần sau khi dùng thuốc), xuất hiện một số biểu hiện trên lâm sàng như sốt, phát ban, tăng bạch cầu ái toan

 IDILI biểu hiện tự miễn thường xuất hiện chậm và không sốt, không phát ban hoặc tăng bạch cầu ái toan Có thể xuất hiện các kháng thể đặc trưng của bệnh gan tự miễn bao gồm viêm gan tự miễn (AIH) hoặc viêm gan mật ban đầu (PBC) và chứng viêm xơ cứng đường mật ban đầu (PSC)

IDILI liên quan di truyền thường không có đặc điểm của đáp ứng miễn dịch và thường không xảy ra cho đến vài tuần hoặc vài tháng điều trị, có thể không nhanh chóng dẫn đến tổn thương gan khi dùng lại thuốc [22,41]

1.1.2.2 Phân loại theo tiến trình bệnh

Căn cứ vào tiến trình của bệnh, DILI được phân loại thành tổn thương gan cấp tính và tổn thương gan mạn tính [8,22,35]

Trên lâm sàng, tổn thương gan cấp tính chiếm đa số trong tổng số bệnh nhân DILI Khi sử dụng quá liều hoặc ngay ở liều điều trị, acetanminophen vẫn là nguyên nhân thường gặp nhất gây tổn thương gan cấp tính [33] Trong số các ca DILI cấp tính,

có 6-20% trường hợp có thể phát triển thành DILI mạn tính [21,34] Sau 3 tháng xảy ra tổn thương gan cấp tính, có khoảng 42% bệnh nhân vẫn có các chỉ số xét nghiệm gan bất thường và 1 năm sau, vẫn còn khoảng 17% bệnh nhân có chỉ số xét nghiệm gan bất thường [19]

Tổn thương gan mạn tính nếu trong vòng 6 tháng sau khi xảy ra DILI, các chỉ số xét nghiệm ALT huyết thanh, AST, ALP hoặc Tbil còn bất thường hoặc có các bằng chứng về mô học gan và chụp X-quang cho thấy có tăng áp lực tĩnh mạch cửa [22,35]

Một nghiên cứu của Pais và cộng sự, năm 2014, cho thấy tổn thương mật có khuynh hướng phát triển thành tổn thương gan mãn tính [68]

1.1.2.3 Phân loại dựa vào tế bào đích bị tổn thương

Dựa vào loại tế bào đích bị tổn thương, DILI phân loại thành tổn thương tế bào gan, tổn thương ứ mật, tổn thương hỗn hợp, tổn thương mạch máu gan

Tiêu chuẩn để đánh giá ba loại DILI này được sửa đổi và đưa ra bởi Hội đồng các Tổ chức Y tế Quốc tế (CIOMS) [22,41,74] bao gồm:

 Tổn thương tế bào ở gan: ALT ≥ 3ULN và R ≥ 5

 Ứ mật: ALP ≥ 2ULN và R ≤ 2

 Tổn thương hỗn hợp: ALP ≥ 3ULN, ALP ≥ 2ULN và 2 < R <5

Trong đó R = (ALT thực tế/ULN)/(ALP thực tế/ULN)

Tính giá trị R tại các thời điểm khác nhau trong quá trình điều trị giúp đánh giá chính xác hơn về loại tổn thương gan cũng như sự tiến triển lâm sàng của DILI Trong tổng số trường hợp tổn thương gan do thuốc, tổn thương mật chiếm khoảng 30%, tuy nhiên tỷ lệ phần trăm này có thể nhỏ hơn so với giá trị thực tế trên lâm sàng [43]

Tổn thương mạch máu gan tương đối hiếm, trong đó các tế bào đích có thể là các tế bào nội mô của xoang gan, mao mạch gan cũng như tĩnh mạch gan và tĩnh mạch cửa Các biểu hiện lâm sàng bao gồm hội chững tắc mạch máu sinusoid (SOS)/bệnh tắc tĩnh mạch (VOD) [38], bệnh ứ máu gan (PH) [46], Hội chứng Budd-Chiari (tắc nghẽn

có hoặc không hình thành huyết khối tĩnh mạch ra khỏi gan), tăng áp lực tĩnh mạch cửa

tự phát (IPH) [44]

1.1.3 Dịch tễ học tổn thương gan do thuốc

Hiện nay, tỷ lệ mắc DILI rất khó xác định do không biết chính xác số lượng bệnh nhân phơi nhiễm cũng như thiếu các công cụ chẩn đoán đặc hiệu và các báo cáo

có hệ thống [11]

Tại Việt Nam, chưa có thống kê đầy đủ và toàn diện về tổn thương gan do thuốc Theo số liệu từ Phòng thông tin Trung tâm Chống độc – Bệnh viện bạch mai trong 3 năm 2000, 2010 và 2011, tỷ lệ bệnh nhân tổn thương gan do thuốc có xu hướng ngày càng tăng lần lượt là: 5,0%; 7,5%; 8,7% trên tổng số bệnh nhân vào điều trị, tỷ lệ tiến triển thành suy gan cấp gây tử vong là 50-66,7% [1]

Năm 2015, một nghiên cứu tầm soát tổn thương gan do thuốc tại Bệnh viện Hữu Nghị dựa trên các xét nghiệm cận lâm sàng (ALT, ALP huyết thanh) cho thấy tỷ lệ gặp tổn thương gan nghi ngờ do thuốc chiếm 6% tổng số bệnh nhân có bất thường chức năng gan Nhóm thuốc gây tổn thương gan nhất là nhóm kháng sinh chiếm 45,2% trên tổng số nhóm thuốc gây tổn thương gan, kháng sinh chiếm tỷ lệ cao nhất là nhóm quinolon (35,7% trong tổng số thuốc kháng sinh) [3]

Trên Thế giới, thống kê về DILI không đồng nhất về phương pháp, phạm vi và thời gian nghiên cứu:

Tại Mỹ, tỷ lệ gặp DILI là từ 1/100.000 đến 1/10.000 người phơi nhiễm mỗi năm [77] Dữ liệu hồi cứu giai đoạn 1990-2002 từ hệ thống cấy ghép gan của Mỹ (UNOS) cho thấy tổn thương gan do acetaminophen (dạng đơn chất hoặc phối hợp) chiếm khoảng 50% trong số các ca tổn thương gan cấp ở Mỹ và trong số các thuốc hàng đầu gây tổn thương gan cần phải cấy ghép gan, acetanminophen là thuốc chiếm tỷ lệ cao nhất [73] Năm 2008, Chalasani và cộng sự nghiên cứu trên 300 bệnh nhân cho thấy tỷ

lệ tử vong do tổn thương gan do thuốc là 8%, 14% tiến triển thành DILI mạn tính, 9 ca được ghép gan (2%), trong đó 3 nguyên nhân gây DILI thường gặp là:

amoxicillin/clavunat (8%), nitrofurantoin (4%) và isoniazid (4%) [21] Năm 2010, William Bernal và cộng sự, thống kê trong vòng 10 năm (1987-2006) gặp 212 trường hợp suy gan cấp do DILI, trong đó loại thuốc thường gặp nhất là: isoniazid (48 BN, 22,6%), phenytoin (20 BN, 9,4%), propylthiouracil (19 BN, 8,9%) [13]

Các nghiên cứu hồi cứu tại Vương Quốc Anh và Thụy Điển báo cáo một tỷ lệ ước tính khoảng 2-3/100.000 ca tổn thương gan do thuốc mỗi năm trong dân số nói chung Các nghiên cứu tiếp theo ở Pháp và Iceland báo cáo tỷ lệ mắc DILI từ 13,9-19,1/ 100.000 ca mỗi năm [11]

Tại Pháp, năm 2002, Sgro và cộng sự nghiên cứu trên 109 BN (53% bệnh nhân

là nữ) thấy 3 nguyên nhân gây tổn thương gan do thuốc thường gặp là amoxicillin/clavunate(12%), NSAIDs (12%), kháng sinh (10%) và tỷ lệ tử vong do DILI là 3% [11],[ 78]

Tại Iceland, năm 2013, Bjornsso và cộng sự nghiên cứu trên 96 BN cho thấy các nguyên nhân thường gặp gây tổn thương gan nhất là: kháng sinh (37%) trong đó amoxicillin/clavunate chiếm tỷ lệ cao nhất (22%), thuốc ức chế miễn dịch (10%) [91]

Tại Đan Mạch, ủy ban về phản ứng có hại của thuốc ghi nhận trong giai đoạn 1968-1978 có 572 ca DILI, chiếm 6% trong tất cả các phản ứng có hại của thuốc, hầu hết các trường hợp này xảy ra ở phụ nữ trên 50 tuổi Ghi nhận trong giai đoạn tiếp theo 1978-1987 cho thấy có 1100 ca nghi ngờ DILI, trong đó tỷ lệ DILI được đánh giá ở mức chắc chắn là 57 ca (5,2%) [32]

Một thống kê hồi cứu trong vòng 21 năm (1974-1994) dựa trên báo cáo của Trung tâm giám sát phản ứng có hại của thuốc tại New Zealand cho kết quả DILI chiếm 4,2% trong các phản ứng có hại của thuốc và 7,4% trong tất cả các trường hợp

tử vong được báo cáo trong thời gian này [70]

Tại Tây Ban Nha, năm 2005, Andrade và cộng sự nghiên cứu trên 461 BN (nữ chiếm 49%) cho thấy tỷ lệ tử vong do DILI là 5%, các ca phải ghép gan là 8 ca (2%) và 10% bệnh nhân trở thành tổn thương gan mạn tính Trong đó, nghiên cứu còn cho thấy

3 nguyên nhân gây tổn thương gan thường gặp là: amoxicillin/clavunat (13%), thuốc điều trị lao (5%), ibuprofen (4%) [8]

Tại Hàn Quốc, năm 2012, Suk và cộng sự nghiên cứu trên 371 BN cho thấy 2 ca DILI phải ghép gan và 1% bệnh nhân tiến triển thành DILI mạn tính Ngoài ra, nghiên cứu còn chỉ ra rằng nguyên nhân tổn thương gan do thuốc thường gặp nhất là thuốc chống nấm, và thảo dược chiếm 73%, loại hình tổn thương gan chính là tổn thương tế bào gan [84]

Tại Trung Quốc, năm 2013, Zhou và cộng sự nghiên cứu thống kê trên 24112

BN (từ năm 1994-2011) thấy 3 nguyên nhân thường gặp gây DILI là: thuốc điều trị lao (31,3%), thuốc khác và điều trị bổ trợ (18,6%), kháng sinh (9,7%) và số tỷ lệ ca tử vong là 2,9%, loại hình tổn thương gan chính là tổn thương tế bào gan [99]

Về nguyên nhân thảo dược và các thuốc y học cổ truyền gây ra tổn thương gan, thường gặp hơn cả ở Châu Á so với Mỹ và Châu Âu: tỷ lệ đặc biệt cao một số nước Châu Á như Hàn Quốc (73%) [84], Trung Quốc (19%) [99], Mỹ (16%) [20], Tây Ban Nha (2%) [8]

Trên Thế giới rất nhiều cơ quan đăng ký dịch tễ DILI được thành lập nhằm cung cấp thêm thông tin về các trường hợp tổn thương gan do thuốc như mạng lưới đăng ký tổn thương gan do thuốc tại Hoa Kỳ (Drug induced liver injury network - DILIN), cơ quan đăng ký độc gan tại Tây Ban Nha và Iceland, ngoài ra tại Châu Á có nghiên cứu thống kê DILI tại Hàn Quốc, Trung Quốc

Bảng 1.1: Một số cơ quan đăng ký dịch tễ chính và nghiên cứu về tổn thương gan do thuốc trên Thế giới

Stt Tác giả Năm Số

BN

Tử vong

Ghép gan

Thành mạn tính

Thuốc thần kinh trung ương (9,1%)

Thuốc điều trị lao (6,3)

Thuốc chống nhiễm trùng (19%)

Hormon sinh dục (18%)

Thuốc điều trị lao (4%)

9%

Hạ lipid máu (12,5%)

Từ các nghiên cứu và thống kê các trường hợp của các cơ quan đăng ký DILI cho thấy tỷ lệ tổn thương gan do thuốc có sự tương đồng giữa người Mỹ và Châu Âu

Tại Mỹ và Châu Âu, các báo cáo cho thấy kháng sinh là nhóm thuốc gây ra tổn thương gan lớn nhất, trong đó amoxicillin/axit clavulanat là thuốc kháng sinh gây ra đa

số các trường hợp DILI Nhóm thuốc tiếp theo thường gặp gây tổn thương gan là nhóm thuốc chống viêm không steroid và nhóm thuốc điều trị lao

Khác với Châu Âu, tại một số quốc gia Châu Á như Hàn Quốc,Trung Quốc tỷ lệ tổn thương gan do thảo dược khá lớn

Số trường hợp DILI được dự đoán sẽ gia tăng do tăng tính sẵn có của các thuốc

kê đơn và sự phát triển của thị trường thực phẩm chức năng cùng các sản phẩm có nguồn gốc thảo dược

1.2 Cơ chế gây tổn thương gan do thuốc

Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu về tổn thương gan do thuốc nhưng cơ chế của hầu hết các loại thuốc vẫn chưa được biết rõ Một loại thuốc có thể có nhiều cơ chế khác nhau gây tổn thương gan Nhìn chung cơ chế gây tổn thương gan do thuốc chia chủ yếu thành 2 loại chính [23,34,53, 81, 84,92] :

- Cơ chế gây tổn thương gan nội tại (phụ thuộc hàm lượng)

- Cơ chế gây tổn thương gan đặc ứng (không phụ vào hàm lượng)

- Ngoài ra còn loại thứ 3 làm rối loạn chức năng của gan tuy nhiên không gây tổn thương vi thể

1.2.1 Các hình thức gây tổn thương tế bào gan

Một số hình thức gây tổn thương đã được nhận diện [6,19]:

 Thay đổi nội mô canxi trong tế bào dẫn tới tách rời hoạt động của các sợi actin trên bề mặt tế bào gan, màng tế bào bị vỡ dẫn tới hiện tượng tiêu tế bào

 Sự gãy vỡ sợi actin có thể xuất hiện ở gần kênh (canaliculus), phần đặc biệt của

tế bào gan đảm trách bài tiết mật Mất quá trình tạo nhung mao và ngừng bơm vận chuyển như MRP3 (multidrug-resistance-associated protein-3) giúp ngăn ngừa bài tiết bilirubin và các phức hợp hữu cơ khác

 Nhiều phản ứng của tế bào gan kéo theo hệ P-450 cytochrom chứa hem, sản sinh phản ứng năng lượng cao dẫn tới gắn đồng hóa trị thuốc với enzyme, tạo nên các phức hợp mới không có chức năng

 Các phức hợp thuốc-enzyme di trú lên bề mặt tế bào trong các bọc nhỏ tác động giống như kháng nguyên đích của tế bào T đến tấn công ly giải, kích thích nhiều dạng đáp ứng miễn dịch (tế bào T và các cytokine)

 Hoạt hóa con đường chết theo chương trình thông qua receptor TNF-α hoặc các phối tử Fas, FasL và TRIAL dẫn tới chết tế bào theo chương trình

 Một số thuốc ức chế chức năng ty thể bằng tác động kép lên quá trình β-oxy hóa (tác động sản sinh năng lượng bằng ức chế tổng hợp NAD và FAD, gây giảm sản sinh ATP) và các enzym trong chuỗi hô hấp tế bào Các acid béo tự do không được chuyển hóa và thiếu hô hấp yếm khí dẫn tới tích tụ lactate và các gốc tự do Các loài phản ứng với oxy (reactive oxygen species) có thể làm đứt gãy các DNA của ty thể

1.2.2 Các cơ chế gây tổn thương gan do thuốc

1.2.2.1 Cơ chế tổn thương gan nội tại

Acetaminophen là ví dụ điển hình cho DILI phụ thuộc liều lượng với cơ chế gây tổn thương đã được hiểu biết khá rõ, đó là sự hình thành các chất chuyển hóa trung gian có hoạt tính phản ứng cao N-acetyl-p-benzoquinone (NAPQI), tuy nhiên cơ chế đáp ứng miễn dịch cũng tham gia vào quá trình sinh lý bệnh này [47, 57, 92]

Acetaminophen được chuyển hóa chủ yếu qua gan bằng phản ứng liên hợp pha

II với sulfation và glucuronidation Chỉ một lượng rất nhỏ acetaminophen được chuyển hóa bằng phản ứng pha II – oxy hóa bởi hệ cytochrome P450 (CYP) và sau đó là phản ứng liên hợp Oxy hóa acetaminophen bởi CYP2E1 và isoenzym CYP3A4 có thể tạo thành một lượng NAPQI với số lượng thay đổi, sau đó chất này liên hợp với glutathione và được khử độc theo những cơ chế sinh lý nhất định để thành acid mercapturic [91] Khi lượng acetaminophen uống vào quá lớn, con đường chuyển hóa thông qua sulfation và glucuronidation bị quá tải, lượng NAPQI tăng lên nhanh chóng làm lượng glutathione dự trữ trong gan bị suy giảm, làm giảm khả năng khử độc thuốc Chất chuyển hóa đồng hóa trị gắn vào protein tế bào gan có thể làm thay đổi chuỗi vận chuyển electron, tăng sản xuất các loại oxy phản ứng (ROS) NAPQI và ROS tạo ra sự oxy hóa, sửa đổi các protein, lipid, DNA, và các đại phân tử khác, làm suy yếu chức năng của chúng Do đó một loạt các đường dẫn tín hiệu có thể được kích hoạt hoặc ức

chế Trong đó, có sự oxy hóa tạo ra MPT (mitochondria permeability transition) của các protein trong màng trong ty thể đóng vai trò quan trọng do nó làm tiêu hao gradient proton cần thiết cho sự photphoryl hóa và kích hoạt JNK (c-Jun N-terminal kinases), kích thích sự hủy và chết tế bào Ngoài ra bằng cách này, các yếu tố không hoạt hóa như cytochrom C được giải phóng, dẫn đến chết tế bào gan [28]

1.2.2.2 Cơ chế tổn thương gan đặc ứng

Hầu hết các trường hợp tổn thương gan do thuốc đều được quy theo thuật ngữ

“idiosyncratic – đặc ứng” – đặc hiệu với từng cá thể, không liên quan tới liều thuốc, đường dùng và thời gian dùng thuốc Tuy nhiên, phản ứng đặc ứng còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố, trong đó có 3 yếu tố chính: thuốc, cơ thể và môi trường

Trong phản ứng trao đổi chất trong gan, thuốc chủ yếu được chuyển hóa thành các hợp chất không có hoạt tính, sau đó được bài tiết qua mật hoặc nước tiểu Tuy nhiên, trong một số trường hợp, các chất chuyển hóa thuốc có hoạt tính hóa học được hình thành (chemically reactive drug metabolites-CRMs) tạo độc tính trên gan thông qua nhiều cơ chế khác nhau 13 trong số 22 (62%) thuốc bị thu hồi trên thị trường vì độc tính gan cho thấy thuốc chuyển hóa thành các CRM [95] Có 2 cơ chế chính gây độc gan liên quan đến chất chuyển hóa có hoạt tính bao gồm độc tính trực tiếp (độc tính trên ty thể, tổn thương mật) và tổn thương tế bào qua hệ thống miễn dịch

- Độc tính ty thể

Một dạng ít gặp của tổn thương gan do thuốc đặc trưng bởi sự giảm số lượng của ty thể và sự tích tụ mỡ trong tế bào gan, từ đó gây hoại tử, xơ hóa, ứ mật và tăng sinh đường mật [16] Trên lâm sàng, bệnh nhân có độc tính ty thể biểu hiện buồn nôn, giảm cân và mệt mỏi Trong các xét nghiệm cận lâm sàng thường thấy hạ đường huyết, tăng axit máu và axit lactic, tuy nhiên chỉ số ALT huyết thanh tăng nhẹ [62]

Một số loại thuốc gây độc ty thể làm giảm số lượng ty thể như tetracyclin, amiodaron, valproate và các thuốc tương tự nucleoside kháng virut khác [62,95] Các thuốc này gây độc tính trên ty thể thông qua ức chế quá trình tái tổng hợp DNA của ty thể (được mã hóa bởi gen POLG) Một nghiên cứu tiền cứu trên 17 bệnh nhân nhiễm độc gan do valproate được đăng ký trên DILIN đã chứng minh vai trò tiềm ẩn của đột biến gen POLG trong bệnh nhân bị tổn thương gan [82]

Ngoài ra, trong một số trường hợp, cơ chế gây độc ty thể còn liên quan đến sự

ức chế quá trình β-oxy hóa ty thể của axit béo, dẫn tới rối loạn chức năng ty thể [37] Một số loại thuốc như valproate có thể trực tiếp ức chế chức năng hô hấp ty thể, do đó làm giảm oxy hóa, photphoryl hóa và dẫn tới cạn kiệt ATP trong tế bào Các tác động này có thể dẫn đến sự hình thành các loại oxy hóa có hoạt tính (ROS) làm đứt gãy DNA của ty thể từ đó gây tổn thương tế bào hơn nữa [91]

Một nghiên cứu ở Tây Ban Nha trên 185 bệnh nhân báo cáo về mối liên hệ giữa các hình thái đa hình gen của ty thể (superoxide dis- mutase 2 (SOD2) và glutathione peroxidase 1 (GPX1)) và tính nhạy cảm của DILI SOD2 mã hóa enzyme superoxide dismutase 2 và đa hình trong GPX1 làm giảm hoạt động của enzyme peroxidase glutathione 1 từ đó làm giảm tình trạng oxy hóa ty thể Các bệnh nhân người Tây Ban Nha bị tổn thương gan ứ mật hoặc hỗn hợp do điều trị bằng các loại thuốc khác nhau

có nhiều khả năng bị đa hình trong gen SOD2 và GPX1 [58] Những dữ liệu này cho thấy đa hình di truyền trong gen của ty thể là một yếu tố quan trọng trong quá trình bệnh sinh của DILI, tuy nhiên vẫn cần thêm các nghiên cứu để khẳng định

- Cơ chế tổn thương mật

Tổn thương mật do thuốc gây ra do sự giảm lưu lượng mật dẫn đến tích tụ các axit mật Tác dụng gây độc tế bào của axit mật có thể dẫn đến xơ mật và xơ gan biểu hiện thông qua tổn thương gan cấp tính và mãn tính [55]

Đặc điểm lâm sàng của ứ mật do thuốc bao gồm vàng da, ngứa và tăng alkaline phosphatase huyết thanh Alkaline phosphatase loại bỏ các nhóm phosphat, làm giảm nồng độ ATP, khi nồng độ ATP giảm kéo có thể dẫn tới hội chứng trào ngược ống mật, ước tính khoảng 1% bệnh nhân tổn thương mật [91]

Tổn thương mật do thuốc có thể là do:

Tổn thương túi mật do bài tiết chất chuyển hóa độc hại hoặc do thuốc ức chế hệ thống hấp thu axit mật hoặc các hệ thống đào thải Phần lớn các thuốc gây tổn thương mật là chất nền cho một số polypeptid thuộc họ ATP-binding cassette (ABC) của các chất vận chuyển tồn tại ở bề mặt canalicular tế bào gan [96] Một số thuốc như ciclosporin, rifampicin và estradiol ức chế trực tiếp hoặc gián tiếp bơm xuất muối mật (BSEP hay ABCB11) MRP2 (Multidrug resistance-associated protein 2 hay ABCC2)

và MRP3 (Multidrug resistance-associated protein 3 hay ABCB4) là các protein có vai

trò trong bài tiết một số chất chuyển hóa thuốc Trong một nghiên cứu gồm 23 bệnh nhân bị ứ mật do thuốc và 13 bệnh nhân có tổn thương tế bào gan do thuốc, Lang và cộng sự đã xác định được 4 đột biến trong gen mã hóa nhóm protein vận chuyển ABC, một trong số đó liên quan đến biểu hiện BSEP giảm [48] Từ những dữ liệu này cho thấy sự có mặt của các dạng đa hình protein vận chuyển có thể liên quan đến tổn thương gan ứ mật, nhưng hiện tại vẫn chưa có thêm các dữ liệu khẳng định

Một số trường hợp DILI ứ mật có thể do tương tác giữa các thuốc Một số loại thuốc có thể liên kết với một protein vận chuyển, do đó làm thay đổi khả năng của polypeptid vận chuyển bài tiết thuốc khác [91]

Sự phá hủy trung gian miễn dịch đối với biểu mô mật cũng có thể gây ra tình trạng ứ mật do thuốc Ursodeoxycholic axit cũng có tác dụng bảo vệ gan một phần bằng cách giảm chết tế bào gan do bạch cầu [91]

- Cơ chế tổn thương gan qua trung gian miễn dịch

Phản ứng miễn dịch đối với một loại thuốc, chất chuyển hóa hoặc một protein thay đổi liên quan đến bệnh sinh của DILI và hầu hết các phản ứng bất lợi khác của thuốc

Thuốc hoặc chất chuyển hóa của thuốc có thể hoạt động như haptens và liên kết cộng hóa trị với các protein gan để tạo ra các phức hợp thuốc-protein, từ đó tạo ra phản ứng miễn dịch Các phức hợp này được trình bày trên bề mặt của các đại thực bào thông qua phân tử MHC loại II cho các tế bào T CD4+ và T CD8+ làm chết tế bào gan qua trung gian phối tử Fas [51] Ví dụ, một số loại thuốc như halothan và axit tienilic tạo ra phức hợp liên kết protein, hoạt động như haptens, dẫn đến đáp ứng miễn dịch với các phức hợp này Các haptens được trình diện trên bề mặt tế bào và tạo ra đáp ứng miễn dịch thông qua việc hình thành các kháng thể, kích thích phản ứng trực tiếp tế bào

T hoặc kích hoạt quá trình chết tế bào bởi các yếu tố họa tử u (TNF anpha) hoặc phối

tử Fas [91]

- Tổn thương gan tự miễn

Một số thuốc như methyldopa, minocyclin và nitrofurantoin cũng có thể gây ra một dạng tự miễn dịch của tổn thương gan [91] Loại DILI này đặc trưng bởi mô gan biểu hiện viêm gan thông qua tế bào bạch huyết, các kháng thể phát hiện được (kháng thể chống nhân và kháng thể cơ trơn) và sự gia tăng biến đổi globulin miễn dịch Rất khó để phân biệt DILI tự miễn với viêm gan tự miễn [17]

1.2.3 Yếu tố nguy cơ gây tổn thương gan

1.2.3.1 Thuốc

 Liều dùng thuốc

Trên thực tế, thuốc được cho ở liều điều trị thấp mỗi ngày hiếm ít liên quan đến

tỷ lệ ADR cao, thậm chí đối với các phản ứng dị ứng cũng cần phải dùng liều ngưỡng (≤ 10mg) Bên cạnh đó, một nghiên cứu về các cơ sở dữ liệu dược cho thấy sự liên quan giữa các biến cố nghiêm trọng như suy gan cấp, cấy ghép gan, tử vong và liều dùng thuốc cao hơn, thời gian điều trị dài hơn [47] Đồng thời mối liên quan này được chứng minh bằng số liệu từ các cơ quan đăng ký Tây Ban Nha và Iceland, tỷ lệ bệnh nhân tổn thương gan sử dụng liều ≥ 50mg/ngày tương ứng là 88% và 77% [18, 57]

Trung tâm phản ứng bất lợi của thuốc tại Thụy Điển báo cáo 90% bệnh nhân có tổn thương gan do thuốc nghiêm trọng cần ghép gan sử dụng liều thuốc ≥ 50mg/ngày [47]

 Các chất chuyển hóa của thuốc qua gan

Hầu hết các loại thuốc đều trải qua quá trình chuyển hóa trong gan tạo ra các chất chuyển hóa Những chất chuyển hóa này có thể liên kết cộng hóa trị với protein để tạo ra phức hợp thuốc-protein, từ đó gây độc gan tính trực tiếp hoặc gián tiếp qua hệ thống miễn dịch Các nghiên cứu in vitro đã chứng minh không phải thuốc nào sau phản ứng chuyển hóa cũng tạo ra các chất chuyển hóa có khả năng gây độc Ví dụ, pemolin bị thu hồi do độc tính riêng biệt, không phải do hình thành các chất chuyển hóa có khả năng gây độc cho gan [69,83]

Sự hình thành các chất chuyển hóa có khả năng gây độc làm rối loạn cân bằng các hoạt động chống oxy hóa, từ đó gia tăng các loại oxy hoạt tính (ROS) trực tiếp phá hủy DNA, protein, enzym và lipid trong tế bào, mô và gây tổn thương gan qua trung gian miễn dịch [8],[ 24]

 Nguy cơ tổn thương gan từ các thuốc gây độc ty thể

Tổn thương ty thể có thể kích hoạt tín hiệu gây chết tế bào và/hoặc hoại tử gan [24] Các nghiên cứu trên nhiều loại thuốc liên quan đến DILI đã cho thấy nguy cơ gây tổn thương ty thể Một nghiên của Porceddu và cộng sự, năm 2012, phân tích 124 hợp chất trên ty thể chuột cho thấy mối quan hệ có ý nghĩa giữa độc tính trên ty thể gây ra

bởi thuốc và sự xuất hiện của DILI [71] Các bệnh nhân có đồng thời gen SOD2 và gen GPX1 liên quan đến mức oxy hóa ty thể thường dễ phát triển thành tổn thương ứ mật[58]

 Thuốc ức chế vận chuyển muối mật

Ức chế vận chuyển muối mật (BSEP) dẫn đến tích tụ muối mật gây độc cho tế bào gan, có thể dẫn đến tổn thương tế bào Do đó, thuốc có tác dụng ức chế lên BSEP

có thể gây độc gan [65]

 Tương tác thuốc

Tương tác thuốc là một yếu tố nguy cơ cao gây ra DILI Ví dụ, tỷ lệ tổn thương gan tăng lên khi dùng đồng thời các thuốc điều trị lao hoặc dùng thuốc điều trị lao với một số thuốc khác như methotrexat, halothan, APAP và thuốc chống nấm [72, 79]

1.2.3.2 Con người

 Tuổi

Tuổi cao có thể là một yếu tố nguy cơ quan trọng cho DILI

Theo báo cáo của cơ quan đăng ký DILI Tây Ban Nha, trong tổng số các ca DILI có 46% trường hợp xảy ra ở bệnh nhân 60 tuổi [57] Tại Hoa Kỳ, cơ quan đăng

ký DILIN thống kê có 16,6% bệnh nhân DILI từ 65 tuổi trở lên [20,57] Nghiên cứu của Bjornsson và cộng sự, năm 2013 trên quần thể Iceland cho thấy mối quan hệ giữa

tỷ lệ DILI và sự gia tăng tuổi tác [18]

Trẻ em dưới 10 tuổi có nguy cơ cao nhiễm độc gan do valproic gây ra và đặc biệt nguy cơ tử vong ở trẻ dưới 2 tuổi, điều này có thể được giải thích do sự khác biệt

về chuyển hóa thuốc và sự giảm protein huyết tương giữa các độ tuổi [31]

Ngược lại, nguy cơ nhiễm độc gan gây ra bởi isoniazid dường như tăng tuyến tính theo tuổi, tỷ lệ tổn thương gan ở bệnh nhân trên 50 tuổi gần gấp 5 lần tỷ lệ tổn thương gan ở những bệnh nhân trẻ tuổi [36]

Tuổi cũng là một yếu tố ảnh hưởng tới tỷ lệ các dạng tổn thương gan, nghiên cứu của Lucena và cộng sự, năm 2009 cho thấy tổn thương gan ứ mật thường gặp hơn

ở người trên 60 tuổi [57]

 Giới tính

Tỷ lệ gặp tổn thương gan nhiều hơn ở phụ nữ đối với một số loại thuốc như diclofenac, tetracyclines và nitrofurantoin [27,50] Tuy nhiên, các nghiên cứu hồi cứu không chứng minh được sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về giới khi tất cả các bệnh nhân được xem xét [8,18,20] Theo thống kê của cơ quan đăng ký dịch tễ DILI Tây Ban Nha và DILIN - Mỹ báo cáo trong số hơn 600 và 900 đối tượng cho thấy tỷ lệ tổn thương gan xảy ra ở nữ giới tương ứng là 49% và 59% trong tổng số các trường hợp [57]

 Bệnh nhân có bệnh gan có từ trước

Bệnh nhân có bệnh gan từ trước không liên quan đến nguy cơ tăng tổn thương gan đối với phần lớn các loại thuốc, trừ một số trường hợp bệnh nhân bị bệnh gan do rượu điều trị bằng methotrexat, bệnh nhân viêm gan siêu vi B và viêm gan siêu vi C mạn tính, đặc biệt nếu những bệnh nhân này nhiễm HIV [7] Ví dụ, bệnh nhân bị nhiễm độc gan do dùng thuốc kháng retrovirus như ritonavir thường gặp hơn ở những bệnh nhân nhiễm đồng thời vi rút viêm gan siêu vi B (HBV) và/hoặc vi rút viêm gan siêu vi C (HCV) [4]

Trong một cập nhật gần đây của cơ sở dữ liệu DILIN cho thấy tỷ lệ tử vong do DILI cao hơn ở những bệnh nhân mắc bệnh gan từ trước, chủ yếu viêm gan C và NAFLD (16% so với những bệnh nhân không có bệnh gan 5,2%) [20] Tuy nhiên tỷ lệ

tử vong do DILI không tăng lên ở những bệnh cơ bản, các bệnh kèm theo khác như tiểu đường [88]

1.2.4 Các thuốc nguy cơ gây tổn thương gan

Các thuốc có thể gây tổn thương gan ở các mức độ khác nhau được trình bày khá chi tiết trong cơ sở hồi cứu dữ liệu của WHO và trên trang web LiverTox (một trang thông tin cập nhật và toàn diện về tổn thương gan do thuốc của Thư viện Quốc gia Y khoa Hoa Kỳ) Theo nghiên cứu hồi cứu của các cơ quan đăng ký dịch tễ DILI, nhóm thuốc thường gây tổn thương gan bao gồm thuốc kháng sinh, NSAIDs, kháng thụ thể histamin H2, thuốc kháng lao, thuốc chống trầm cảm, thuốc ức chế miễn dịch,

thuốc chống ung thư [8, 20]

Bảng 1.2: Thuốc và các hợp chất chủ yếu liên quan đến tổn thương tế bào gan, tổn thương mật và tổn thương hỗn hợp [65]

Stt Tên thuốc Thời gian tiềm tàng Loại tổn thương Các trường hợp

suy gan cấp

Các trường hợp tổn thương gan mạn tính

Có (hiếm)

9 Androgenic

steroids

1 – 4 tháng

11 Atorvastatin 1 tháng – vài năm TTM, TTHH,

27 Diclofenac 2 – 6 tháng

36 Fluvastatin 1 – 4 tuần TTM, TTHH Có (hiếm) Không

52 Methotrexate 5 – 10 năm Gan nhiễm mỡ hoặc xơ

hóa Không có (các trường hợp xơ gan)

tự miễn)

63 Pioglitazone 1 – 6 tháng

TTTBG)

Không

66 Risperidone Vài ngày (có thể vài

68 Rosiglitazone 1 – 12 tuần

TTTBG)

Không

72 Tamoxifen 6 tháng

TTTBG, TTHH,

Có (các trường hợp gan nhiễm mỡ)

73 Telithromycin Vài ngày – 1 tuần TTTBG Có Không

Chú thích: TTTBG: tổn thương tế bào gan; TTM: tổn thương mật; TTHH: tổn thương hỗn hợp

1.3 Chẩn đoán, chẩn đoán phân biệt và điều trị tổn thương gan do thuốc

Hiện tại, chẩn đoán DILI vẫn là chẩn đoán loại trừ Thứ nhất, sự hiện diện của tổn thương gan cần được xác nhận Thứ hai, phải loại trừ tổn thương gan do các nguyên nhân khác ngoài thuốc gây ra Cuối cùng, thực hiện đánh giá nhân quả bằng cách tìm mối liên quan giữa tổn thương và các đặc tính của nó đối với các loại thuốc cụ thể mà bệnh nhân đã dùng [22,76,100]

1.3.1 Chẩn đoán

1.3.1.1 Một số điểm chính để chẩn đoán

Điều quan trọng là phải theo dõi một cách toàn diện và thận trọng lịch sử sử dụng thuốc nghi ngờ và loại trừ các nguyên nhân gây tổn thương gan khác để chẩn đoán xác định DILI bởi vì thời gian khởi phát của DILI rất khác nhau và thiếu các chỉ dẫn sinh học cụ thể cho DILI DILI xuất hiện ở bệnh nhân có bệnh gan lâu đời có xu hướng bị hiểu nhầm như là sự bùng phát hay sự gia tăng của bệnh gan đã có từ trước [5] Theo báo cáo, hơn 6% bệnh nhân DILI có tiền sử bệnh gan [34], và khoảng 1% bệnh nhân có thể có DILI [94] Ví dụ, khi bệnh nhân bị viêm gan B hoặc viêm gan C kết hợp phức tạp với viêm đại tràng (IBD) được điều trị thuốc ức chế miễn dịch, họ có nguy cơ phát triển thành tổn thương gan [56], nhưng rất khó để xác định liệu tổn thương gan do siêu vi viêm gan kích hoạt hoặc tổn thương gan tự miễn dịch làm biến chứng IBD, hoặc nó là DILI gây ra bởi thuốc ức chế miễn dịch, hoặc thậm chí cả ba điều kiện xảy ra đồng thời Vì vậy, khi có một số nguyên nhân có thể cùng tồn tại gây tổn thương gan, điều này rất quan trọng nhưng thường khó xác định chính xác nguyên nhân gây tổn thương gan Vì vậy có thể cả tỷ lệ và mức độ nghiêm trọng của DILI xảy

ra ở bệnh nhân có bệnh gan cơ bản có thể đã được đánh giá thấp

Giới hạn tổn thương gan liên quan đến thuốc khác nhau ở các bệnh nhân [59],

do đó không cần ngừng thuốc nếu điều này quan trọng đối với việc kiểm soát bệnh ban đầu và không có liệu pháp thay thế hiệu quả tương đương Để tránh tình trạng ngưng

sử dụng thuốc không cần thiết, Tổ chức các biến cố phản hồi nghiêm trọng Quốc tế (iSAEC- International Serious Adverse Events Consortium) đã khuyến cáo trong năm

2011 các tiêu chuẩn sinh hóa đã được sửa đổi để xác định DILI là đạt đến bất kỳ mục nào sau đây [6]:

(1) ALT ≥ 5 ULN

(2) ALP ≥ 2 ULN đặc biệt ở những bệnh nhân có tăng 5’-nucleotidase hoặc GGT và không có sự gia tăng ALP liên quan đến xương

(3) ALT ≥ 3 ULN và Tbil ≥ 2 ULN

Thông thường, sinh thiết gan là không cần thiết vì việc này thường không hướng đến chẩn đoán xác định DILI Tuy nhiên, sinh thiết gan cần được xem xét nếu đáp ứng bất

kỳ đáp ứng nào sau đây [98]:

(1) Chẩn đoán DILI vẫn không chắc chắn sau khi các xét nghiệm thích hợp chưa xác định nguyên nhân, và đặc biệt khi không thể loại bỏ được AIH

(2) Mặc dù bị nghi ngờ là thuốc gây độc gan đã được ngừng lại, các triệu chứng viêm gan nhiễm độc gan sẽ tiếp tục trầm trọng hơn hoặc các dấu hiệu khác của chức năng gan trầm trọng xuất hiện

(3) Mức độ chỉ số sinh hóa gan không giảm xuống 50% giá trị đỉnh điểm sau khi ngừng thuốc nghi ngờ trong 1-3 tháng

(4) Nghi ngờ sự tồn tại của DILI mãn tính hoặc bệnh gan mãn tính kèm theo khác (5) Sử dụng lâu dài một số loại thuốc có nguy cơ gây xơ gan, ví dụ như methotrexate

1.3.1.2 Xét nghiệm cận lâm sàng

 Chỉ số xét nghiệm

Hầu hết bệnh nhân DILI không có thay đổi đáng kể trong các xét nghiệm máu thông thường so với các giá trị cơ bản Bệnh nhân có phản ứng dị ứng và dị ứng có thể xuất hiện với tỷ lệ phần trăm bạch cầu ái toan tăng (>5%) Cần chú ý đến những tác động của các bệnh tiềm ẩn trên các chỉ số huyết học của bệnh nhân Hiện nay, sự thay đổi ALT huyết thanh, ALP, GGT và Tbil là các chỉ số xét nghiệm chính để đánh giá liệu có tổn thương gan và mức độ nghiêm trọng của DILI hay không Các thang điểm đánh giá ALT huyết thanh có thể thích hợp hơn so với AST trong chẩn đoán DILI Vì

nó có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn AST trong việc đánh giá tổn thương gan [40] Mức ALT trong huyết thanh có thể trên 100 ULN ở một số bệnh nhân có DILI Tuy nhiên, cũng có một số bệnh nhân không tăng ALT lên đáng kể Ví dụ, một số bệnh nhân điều trị với tacrin có tăng ALT huyết thanh trong khi có nhiều bệnh nhân khác chỉ cho mức ALT thấp và không bị tổn thương gan nặng Thêm vào đó, dạng tổn thương hiếm gặp giống như hội chứng Reye do Aspirin có thể gây tổn thương gan nghiêm trọng mà không có tăng ALT hoặc AST huyết thanh [22,54]

Đối với ALP tăng cao trong huyết thanh, tránh nhầm lẫn do có thể do tăng ALP

ở trẻ em trong giai đoạn tăng trưởng và phát triển và bệnh nhân bị bệnh xương [20]

Độ nhạy và độ đặc hiệu của GGT huyết thanh có thể hữu ích trong việc phân biệt nguồn gốc của ALP vì nó tương đối đặc hiệu với gan và tăng lên do chấn thương sụn [75]

Tăng Tbil huyết thanh, giảm lượng albumin và rối loạn đông máu làm tổn thương gan nặng Tuy nhiên, cần loại trừ bệnh thận, viêm hệ thống và suy dinh dưỡng

có thể làm giảm albumin và bệnh huyết học có thể dẫn đến rối loạn chức năng đông máu [22]

Thông thường, sự gia tăng tỷ lệ chẩn hóa quốc tế (INR) và giảm hoạt động prothrombin (PTA) là chỉ số hợp lý đánh giá rối loạn chức năng đông máu [54]

 Hình ảnh

Ở những bệnh nhân DILI cấp tính, gan thường không có sự thay đổi đáng kể về hình ảnh Bệnh nhân bị viêm gan cấp tính do thuốc có thể làm giảm lượng gan khi bệnh tiến triển Bệnh nhân DILI mãn tính thường không có ống dẫn mật trong và ngoài gan tăng đáng kể,nhưng một số có thể có những thay đổi phù hợp với xơ gan, bao gồm lách to và đường kính tĩnh mạch phình rộng

Sử dụng hình ảnh thường hữu ích để chẩn đoán SOS/VOD, chụp cắt lớp (tomography - CT) có thể cho thấy gan bị sưng phồng, và chụp CT tăng cường tĩnh mạch cửa có thể cho thấy sự thay đổi không đồng đều của gan, làm mờ tĩnh mạch gan

và cổ trướng [38]

Các xét nghiệm định kỳ bao gồm siêu âm, chụp cắt lớp vi tính, chụp MRI và chụp quang tuyến tụy có giá trị lớn để phân biệt tổn thương ứ mật từ tắc nghẽn mật như sỏi mật hoặc ung thư tụy [98]

 Chỉ dẫn sinh học mới cho DILI

Để phát hiện DILI trên lâm sàng, cải thiện chẩn đoán lâm sàng của DILI, xác định mức độ nghiêm trọng của DILI, phân biệt DILI thích nghi từ DILI tiến triển để dự đoán tiên lượng DILI, một công cụ sinh học mới được đưa ra Trên thực tế lâm sàng hiện tại, không có chỉ số nào được sử dụng phổ biến như ALT, ALP, Tbil và INR đặc biệt để chẩn đoán DILI Tuy nhiên, một số công cụ sinh học có thể giúp đánh giá mức

độ nghiêm trọng của DILI trong một số trường hợp [22]

Trong những năm gần đây, các xét nghiệm sinh học, huyết thanh học, sinh hóa

và mô học đã được báo cáo, bao gồm các mảnh cytokeratin-18 liên quan đến gây chết

tế bào (CK-18Fr), Fas và phối tử Fas (sFas/sFasL), TNF-a và receptor TNF a/STNFR) và phối tử cảm ứng TNF hòa tan (sTRAIL), tế bào hoại tử liên quan đến hoại tử CK-18 (CK-18FL), nhóm protein di động cao B1 (HMGB1) và micro RNA ( đặc biệt miR-122), các kháng thể nhắm đến các enzym chuyển hóa thuốc như CYPs, các công cụ sinh học phản ánh tổn thương ứ mật, cũng như các công cụ đánh giá sinh học di truyền phản ánh tính nhạy cảm với DILI như sự đa hình di truyền của HLA, các enzym tích tụ thuốc và protein vận chuyển thuốc [29]

(sTNF-Đặc điểm của các dấu hiệu trên vẫn phải được chứng minh rộng rãi khi sử dụng trên lâm sàng để chẩn đoán DILI

 Mô bệnh học

Khi một loạt các dấu hiệu lâm sàng và các xét nghiệm vẫn không thể chẩn đoán chính xác được DILI, sinh thiết gan có thể hữu ích để chẩn đoán và đánh giá mức độ nghiêm trọng của tổn thương gan [98]

1.3.2 Chẩn đoán phân biệt

1.3.2.1 Các điểm chính của chẩn đoán phân biệt

DILI có kiểu hình lâm sàng phức tạp, bao gồm hầu hết các kiểu hình bị tổn thương gan cấp, hơi cấp và mạn tính Việc loại bỏ các bệnh gan khác rất cần thiết cho việc chẩn đoán DILI Do đó, bất kỳ các bệnh gan nào, bao gồm tất cả các loại viêm gan vi-rút (đặc biệt viêm gan siêu vi E), gan nhiễm mỡ không do rượu, bệnh gan do rượu, viêm gan tự miễn, viêm đường mật ban đầu, viêm xơ cứng đường mật ban đầu, bệnh Wilson (bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường gây rối loạn chuyển hóa đồng), thiếu α1-antitrypsin và bệnh hemochromatosis (bệnh rối loạn gây ra do cơ thể hấp thu quá nhiều chất sắt từ chế độ ăn) cần được loại trừ bằng cách khảo sát chi tiết lịch sử bệnh nhân, triệu chứng, dấu hiệu, tiến trình bệnh, phát hiện sinh lý, bất thường hóa sinh, phân tích hình ảnh, kiểm tra mô bệnh học nếu có [22,38]

Đối với những bệnh nhân điều trị bằng hóa trị liệu hoặc các thuốc ức chế miễn dịch và có dấu hiệu HBV hoặc HCV dương tính, nếu họ bị rối loạn chức năng gan hoặc làm nặng thêm tổn thương gan, cần lưu ý có phải là do tái phát vi-rút hay không hoặc các chất hóa học trị liệu/các thuốc ức chế miễn dịch hoặc sự xuất hiện đồng thời của cả