Tổng quan hệ thống các nghiên cứu về dược động học quần thể của isoniazid trong điều trị bệnh lao phổi

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC NGUYỄN THỊ HẠNH NGÂN TỔNG QUAN HỆ THỐNG CÁC NGHIÊN CỨU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA ISONIAZID TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LAO PHỔI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠ

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

NGUYỄN THỊ HẠNH NGÂN

TỔNG QUAN HỆ THỐNG CÁC NGHIÊN CỨU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA ISONIAZID TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LAO PHỔI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

NGÀNH DƯỢC HỌC

Hà Nội-2017

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

NGUYỄN THỊ HẠNH NGÂN

TỔNG QUAN HỆ THỐNG CÁC NGHIÊN CỨU VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA ISONIAZID TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LAO PHỔI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

NGÀNH DƯỢC HỌC

Khóa: QHY.2012

Người hướng dẫn: ThS Lê Anh Tuấn

ThS Nguyễn Hoàng Long

Hà Nội-2017

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc đến

ThS Lê Anh Tuấn – giảng viên Bộ môn Dược Lâm sàng, Khoa Y dược - ĐH

Quốc gia Hà Nội Thầy là người đã tận tình hướng dẫn cho tôi về chuyên môn

và phương pháp, luôn sát sao nhắc nhở và động viên tôi suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này

Tôi xin trân trọng cảm ơn ThS Nguyễn Hoàng Long – giảng viên Bộ

môn Y dược cộng đồng và Y dự phòng đã luôn hỗ trợ nhiều mặt và tạo điều thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện khóa luận

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, các thầy cô Khoa Y dược – Đại học Quốc gia Hà Nội đã tận tình dạy bảo và giúp tôi hoàn thành khóa học

Cuối cùng, tôi xin chân thành cảm ơn gia đình và bạn bè đã luôn sát cánh động viên, giúp đỡ, tạo điều kiện tốt nhất cho tôi học tập và nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 30/05/2017

Sinh viên

Nguyễn Thị Hạnh Ngân

DANH MỤC KÝ HIỆU, TỪ VIẾT TẮT

AIDS: Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải

ALT: Alanin Amino Transferase

AST: Aspartate Amino Transferase

CL: Độ thanh thải

CLcr: Độ thanh thải creatinin

E: Ethambutol

FDA: Cục quản lí thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ

HIV: Virus gây suy giảm miễn dịch ở người

IA: Chuyển hóa acetyl trung gian

INH hoặc H: Isoniazid

NAT2: N-acetyl Transferase 2

NONMEM: Non-linear mixed effects model

Q: Độ thanh thải giữa các ngăn

R: Rifampicin

RA: Chuyển hóa acetyl nhanh

SA: Chuyển hóa acetyl chậm

T1/2: Thời gian bán thải

Vc: Thể tích ngăn trung tâm

Vd: Thể tích phân bố

Vp: Thể tích ngăn ngoại vi

Z: Pyrazinamide

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: So sánh tổng quan mô tả và tổng quan hệ thống 3

Bảng 1.2: Ưu nhược điểm của dược động học truyền thống và quần thể 9

Bảng 2.1: Các từ khóa tìm kiếm trong tổng quan hệ thống 15

Bảng 3.1: Đặc điểm đối tượng bệnh nhân trong các nghiên cứu 19

Bảng 3.2: Cách dùng thuốc trong các nghiên cứu 22

Bảng 3.3: Các chế độ liều áp dụng trong các nghiên cứu 23

Bảng 3.4: Đặc điểm về thiết kế và lấy mẫu trong các nghiên cứu 24

Bảng 3.5: Phương pháp xây dựng mô hình dược động học cơ bản 26

Bảng 3.6: Các yếu tố biến đổi dự đoán được phân tích trong 19 nghiên cứu 27 Bảng 3.7: Kết quả xây dựng mô hình dược động học cơ bản 29

Bảng 3.8: Tóm tắt các thông số và phương trình cuối cùng trong các nghiên cứu 30

DANH MỤC HÌNH VẼ

Hình 1.1: Mô hình chuyển hóa INH bởi NAT2 12 Hình 3.1 Quy trình lựa chọn và loại trừ nghiên cứu 18

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU… 1

Chương 1 - TỔNG QUAN 2

1.1 Tổng quan hệ thống 2

1.1.1 Khái niệm 2

1.1.2 Các đặc điểm của phương pháp tổng quan hệ thống 2

1.1.3 Các bước tiến hành tổng quan hệ thống 4

1.1.4 Ưu nhược điểm của phương pháp tổng quan hệ thống 7

1.2 Tổng quan về phương pháp dược động học quần thể 7

1.2.1 Khái quát về dược động học quần thể 7

1.2.2 Phương pháp mô hình hóa dược động học quần thể ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (NONMEM) 10

1.3 Tổng quan về dược động học isoniazid 10

1.3.1 Dược động học của isoniazid 11

1.3.2 Dược động học isoniazid trên các đối tượng đặc biệt 13

Chương 2 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15

2.1 Đối tượng nghiên cứu 15

2.2 Phương pháp nghiên cứu 15

2.2.1 Chiến lược tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu 15

2.2.2 Các thông tin cần thu thập 16

Chương 3 - KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 18

3.1 Kết quả nghiên cứu 18

3.1.1 Quy trình lựa chọn và loại trừ các nghiên cứu 18

3.1.2 Đặc điểm đối tượng trong các nghiên cứu 18

3.1.3 Kết quả nghiên cứu 28

3.2 Bàn luận 34

3.2.1 Bàn luận về đối tượng và phương pháp nghiên cứu 34 3.2.2 Bàn luận về kết quả nghiên cứu 37

KẾT LUẬN 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

MỞ ĐẦU

Isoniazid là kháng sinh trụ cột trong điều trị và phòng ngừa lao ở cả người lớn và trẻ em Isoniazid được sử dụng kết hợp với các thuốc chống lao khác để điều trị bệnh lao, hoặc sử dụng đơn lẻ để phòng tránh bệnh lao trong trường hợp tiếp xúc với vùng có nguy cơ cao, hoặc sự tái phát bệnh ở cá thể suy giảm miễn dịch [56] Tuy nhiên, do isoniazid là thuốc chuyển hóa qua gan bằng phản ứng acetyl hóa bởi enzyme NAT2 (trên thế giới có 3 kiểu acetyl hóa: nhanh, trung gian và chậm) [51] và tốc độ kiểu hình acetyl hóa nhanh có thể gấp 10 lần so với kiểu hình acetyl hóa chậm đồng nghĩa với việc sử dụng cùng một chế độ liều điều trị isoniazid cho các bệnh nhân có thể dẫn đến một trong hai trường hợp không mong muốn sau: nồng độ thuốc trong máu quá cao dẫn đến độc với gan (bệnh nhân có kiểu hình acetyl hóa chậm) hoặc nồng

độ thuốc trong máu không đủ đáp ứng điều trị dẫn đến kháng thuốc (bệnh nhân có kiểu hình acetyl hóa nhanh) [54] Chính vì vậy, việc cá nhân hóa liều điều trị dựa trên kiểu hình acetyl hóa là vô cùng cần thiết [25]

Dược động học quần thể (population pharmacokinetics) là môn khoa học nghiên cứu về nguồn gốc của sự biến thiên nồng độ thuốc giữa các cá thể thuộc quần thể đích điều trị của thuốc nghiên cứu [4; 9; 56], và ngày càng được sử dụng rộng rãi trong phát triển thuốc Hiện nay trên thế giới đã có một

số nghiên cứu về dược động học quần thể của isoniazid trên các quần thể đối tượng khác nhau như: người khỏe mạnh, bệnh nhân lao thuộc các nhóm độ tuổi (trẻ em, người trưởng thành), bệnh nhân lao đồng nhiễm bệnh khác (HIV, đái tháo đường, ), bệnh nhân lao thuộc các chủng tộc khác nhau…[12; 19; 20; 24; 26; 28; 35; 38; 39; 43; 44; 46; 47; 57; 59]

Để tổng hợp kết quả các nghiên cứu này và cung cấp bằng chứng tổng quát về sự biến đổi các chỉ số dược động học giữa các cá thể là người khỏe

mạnh hoặc đối tượng đích điều trị, chúng tôi thực hiện đề tài: “Tổng quan hệ thống các nghiên cứu về dược động học quần thể của isoniazid trong điều trị bệnh lao phổi” với mục tiêu:

“Phân tích đặc điểm các nghiên cứu về dược động học quần thể của isoniazid trong điều trị bệnh lao phổi”

- Mục tiêu rõ ràng với các tiêu chuẩn lựa chọn nghiên cứu đưa vào xem xét được xây dựng từ đầu;

- Phương pháp tường minh và có tính tin cậy, lặp lại được;

- Chiến lược tìm kiếm hệ thống nhằm xác định tất cả các nghiên cứu hợp lệ;

- Đánh giá chất lượng của kết quả các nghiên cứu;

- Trình bày một cách hệ thống, tổng hợp kết quả và đặc điểm của các nghiên cứu

1.1.2 Các đặc điểm của phương pháp tổng quan hệ thống

Ngày nay, sự phát triển mạnh mẽ của Internet khiến việc công bố và tiếp cận các nghiên cứu, sản phẩm khoa học trở nên dễ dàng hơn rất nhiều Tính riêng trong lĩnh vực khoa học sức khỏe, ước tính trên trên thế giới hiện nay đã có khoảng trên 20.000 tập san Y học được công nhận với 2 triệu bài báo được xuất bản mỗi năm, và con số này vẫn không ngừng gia tăng [21; 29] Bên cạnh đó, chất lượng của các nghiên cứu cũng là vấn đề đáng quan tâm khi không phải sản phẩm nào cũng giá trị và có thể ứng dụng được Tổng quan hệ thống sẽ giúp giải quyết những khó khăn này Một mặt phương pháp tổng quan hệ thống tổng hợp các bằng chứng của những nghiên cứu đã thực hiện nhằm tiết kiệm thời gian tìm và đọc Mặt khác, tổng quan hệ thống cung

cấp một kết quả rõ ràng và nhất quán cho vấn đề mà chúng ta quan tâm, phát hiện và giải quyết các mâu thuẫn giữa kết quả các nghiên cứu Đồng thời, loại

bỏ những nghiên cứu có giá trị khoa học thấp Từ đó, các thầy thuốc lâm sàng, các nhà nghiên cứu, các nhà quản lý và hoạch định chính sách có thể đưa các phương hướng thực hiện dựa trên những bằng chứng đầy đủ và xác thực nhất [10; 15; 32] Có thể tóm tắt những điểm khác nhau của tổng quan

mô tả (narrative review) và tổng quan hệ thống (systematic review) theo bảng sau:

Bảng 1.1: So sánh tổng quan mô tả và tổng quan hệ thống

Tổng quan mô tả Tổng quan hệ thống

Vấn đề nghiên

cứu

Thường rộng, không cụ thể Hẹp, rõ ràng, cụ thể

Nguồn dữ liệu

Thường không được đề cập,

dễ xuất hiện sai số

Chiến lược tìm kiếm toàn diện, chuẩn tắc

- Không có tổng kết định lượng

- Phương pháp tổng hợp

rõ ràng

- Trích xuất và tổng hợp kết quả theo một chuẩn thống nhất

- Có đánh giá chất lượng nghiên cứu

- Có thể có tổng kết định lượng (phân tích gộp)

1.1.3 Các bước tiến hành tổng quan hệ thống

Tương tự như các nghiên cứu khác, tổng quan hệ thống cũng bao gồm thiết kế nghiên cứu, phương pháp và các bước thực hiện chuẩn tắc, chỉ khác ở chỗ đối tượng của tổng quan hệ thống là các nghiên cứu đã thực hiện [10] Tùy từng vấn đề sẽ có các cách thiết kế, xây dựng tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ

và kỹ thuật phân tích khác nhau Tuy nhiên, quy trình các bước thực hiện tổng quan hệ thống thì gần như là tương tự Thông thường, một bài tổng quan hệ thống sẽ gồm 6 bước: (1) Hình thành câu hỏi nghiên cứu; (2) Xây dựng tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ nghiên cứu; (3) Phát triển chiến lược tìm kiếm và thực hành tìm kiếm; (4) Lựa chọn nghiên cứu hợp lệ; (5) Trích xuất dữ liệu; (6) Tổng hợp và trình bày kết quả

Bước 1 Xác định câu hỏi nghiên cứu

Như đã trình bày ở trên, các vấn đề nghiên cứu của tổng quan hệ thống rất rõ ràng và cụ thể Vì vậy, câu hỏi nghiên cứu trong tổng quan hệ thống thường hẹp hơn so với tổng quan truyền thống Tính chất của câu hỏi nghiên cứu sẽ định hình cấu trúc khung của bài tổng quan, nó quyết định trực tiếp đến các bước lựa chọn, trích xuất và tổng hợp sau này [22] Nếu câu hỏi nghiên cứu quá hẹp, số lượng các nghiên cứu được tổng hợp sẽ thấp dẫn đến

sự thiếu chính xác khi đưa ra kết luận Ngược lại, nếu câu hỏi nghiên cứu quá rộng sẽ bao phủ quá nhiều nghiên cứu gây ra những khó khăn trong việc tổng hợp và liên kết số liệu giữa các nghiên cứu [32] Do đó, việc xác định tên câu hỏi nghiên cứu là bước đầu tiên và cũng là bước quan trọng nhất khi thực hiện tổng quan hệ thống

Bước 2 Xây dựng tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ

Tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ là ranh giới giữa các nghiên cứu được đưa vào tổng hợp Đây là điểm khác biệt lớn giữa tổng quan hệ thống và tổng quan mô tả Trong khi tổng quan mô tả lựa chọn các nghiên cứu dựa trên quan điểm chủ quan của người thực hiện, thì tổng quan hệ thống đòi hỏi phải có một khung tiêu chuẩn rõ ràng và phù hợp với vấn đề nghiên cứu được đặt ra trước đó Việc xây dựng khung tiêu chuẩn cần dựa trên câu hỏi nghiên cứu,

bao gồm từng tiêu chuẩn cho đối tượng (Population), loại can thiệp (Interventions) và kết quả đầu ra (Outcomes) [22; 40]

Về tiêu chuẩn cho loại đối tượng, thông thường có hai bước xây dựng: (1) các loại bệnh tật hoặc tình trạng sức khỏe cần được xác định rõ ràng dựa vào câu hỏi nghiên cứu, để loại trừ các kết quả không liên quan; (2) xem xét nhóm dân số nào là đối tượng quan tâm: tuổi (người già, trẻ em,…); giới tính (nam, nữ, đồng tính); tình trạng học vấn; hôn nhân,…[22] Ngoài ra còn cần quan tâm đến quan điểm nghiên cứu, ví dụ: nghiên cứu trên hộ gia đình hay

hệ thống y tế, quan điểm người bệnh, chính phủ, hoạch định chính sách hay tổ chức thứ ba,…[22] Thứ hai là tiêu chuẩn về loại can thiệp hoặc so sánh các can thiệp Ngoài ra, nhiều tổng quan còn xem xét đến đầu ra của các nghiên cứu Trong một can thiệp, không phải kết quả nào cũng có ý nghĩa, vì vậy các nhà nghiên cứu cần xem xét nên đo lường đầu ra nào, phân tích một hay kết hợp nhiều kết quả đầu ra khác nhau [22] Khi đo lường nên chú ý các yếu tố quy mô và khung thời gian của kết quả (ngắn hạn, trung gian hay dài hạn) Thông thường kết quả đầu ra không nhất thiết phải đưa vào khung tiêu chuẩn Ngoài những tiêu chuẩn trên, các đặc điểm khác như ngôn ngữ, thời gian công

bố kết quả nghiên cứu, địa điểm nghiên cứu hay thiết kế nghiên cứu (RCT, cắt ngang, thuần tập, …) cũng cần được xem xét kỹ lưỡng tùy theo mục tiêu nghiên cứu

Bước 3 Xây dựng chiến lược tìm kiếm và tiến hành tìm kiếm

Chiến lược tìm kiếm phải được xây dựng một cách hệ thống và đảm bảo đủ rộng để bao quát được toàn bộ các nghiên cứu quan tâm [22] Các từ khóa tìm kiếm nên phát triển dựa trên câu hỏi nghiên cứu, ví dụ như: đặc điểm của nhóm đối tượng đích trong nghiên cứu (độ tuổi, giới tính, mắc bệnh/không mắc bệnh,…), địa điểm, quy mô tiến hành (thành thị, nông thôn, toàn quốc, đa quốc gia), loại can thiệp (dự phòng, điều trị,…), loại thiết kế nghiên cứu (cắt ngang, thuần tập, RCT, …)… Khi thực hiện tìm kiếm, nên kết hợp các các từ khóa thành từng nhóm từ khóa và sử dụng các toán tử tìm kiếm boolean như: “AND”; “OR” hoặc “NOT” [22] Bên cạnh đó, chúng ta cần cân nhắc độ rộng của các nhóm từ khóa Ví dụ, nếu nhóm từ khóa quá rộng và không cụ thể sẽ dẫn đến số lượng kết quả tìm kiếm quá lớn, trong đó có nhiều

nghiên cứu không liên quan Điều này gây mất thời gian và công sức trong quá trình sàng lọc và lựa chọn Ngược lại, nếu phạm vi tìm kiếm quá hẹp sẽ gây ra các sai số nghiêm trọng trong tổng quan khi nhiều nghiên cứu bị bỏ qua Như vậy, đòi hỏi phải có các tìm kiếm thử nghiệm, cân nhắc kỹ lưỡng trước khi đưa ra chiến lược cuối cùng

Hiện nay, sự hỗ trợ từ công nghệ thông tin và internet đã giúp ích rất lớn trong việc truy cập và sử dụng các bằng chứng khoa học Y tế Rất nhiều các cơ sở dữ liệu trực tuyến được xây dựng với hàng nghìn các bài báo và ấn phẩm khoa học được đăng tải mỗi năm Một số các cơ sở dữ liệu lớn nhất và được cộng đồng sử dụng nhiều nhất là: MEDLINE, EMBASE của nhà xuất bản Elsevier; CENTRAL của tổ chức Cochrane; hay trang tìm kiếm học thuật Google Scholar của Google Các nghiên cứu từ các cơ sở dữ liệu này chủ yếu

sử dụng ngôn ngữ tiếng Anh Đối với các nghiên cứu tiếng Việt, chúng ta có thể tìm kiếm thông qua Thư viện Y học TW (www.yte.gov.vn), thư viện điện

tử của các trường đại học Y dược lớn như: Đại học Y Hà Nội, Đại học Y tế công cộng, Đại học Dược Hà Nội, ; website các viện nghiên cứu lớn như: Viện chiến lược và chính sách y tế, Viện vệ sinh dịch tễ TW,…

Bước 4 Lựa chọn nghiên cứu

Sau khi thực hiện tìm kiếm, bước tiếp theo là danh sách các nghiên cứu tìm được theo từng cơ sở dữ liệu, loại bỏ các nghiên cứu trùng và bắt đầu sàng lọc Thông thường quy trình lựa chọn nghiên cứu gồm 2 giai đoạn: (1) giai đoạn một: sàng lọc tiêu đề và tóm tắt (title/abstract), (2) giai đoạn 2: sàng lọc fulltext Dựa trên tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ đã được xây dựng trước đó, các nhà nghiên cứu đọc và tiến hành sàng lọc một cách độc lập Bất kỳ điểm

gì bất đồng cần được thảo luận kỹ lưỡng để tránh sai số và đảm bảo tính hệ thống của tổng quan Các nghiên cứu được lựa chọn sẽ lưu trữ dưới dạng toàn văn (fulltext) và đưa vào các phần mềm quản lý như EndNote hay Review Manager

Bước 5 Trích xuất dữ liệu

Các nghiên cứu sẽ được trích xuất theo một quy trình được xây dựng từ ban đầu, thường là một bảng với các cấu phần được xây dựng dựa trên các

thông tin, đặc tính và kết quả của từng nghiên cứu

Bước 6 Tổng hợp và trình bày kết quả

Mục đích của tổng quan hệ thống không chỉ là xác định và tìm kiếm nghiên cứu mà còn phải tổng hợp được các kết quả đó [22] Tuy nhiên, do các nghiên cứu có thể không có sự tương đồng về câu hỏi nghiên cứu, thiết kế nghiên cứu và cỡ mẫu nên thông thường tổng quan hệ thống chỉ dừng lại ở mức độ mô tả các đặc điểm và kết quả nghiên cứu

1.1.4 Ưu nhược điểm của phương pháp tổng quan hệ thống

Ưu điểm:

- Phương pháp rõ ràng, hạn chế sự thiên vị, rút ra kết luận đáng tin cậy

và chính xác, dễ dàng cung cấp thông tin cho các nhà cung cấp dịch vụ

y tế và các nhà nghiên cứu [16]

- Tổng quan hệ thống sử dụng can thiệp có hiệu quả kịp thời, nâng cao tính nhất quán của các kết quả và đưa ra câu hỏi nghiên cứu trong tương lai [16]

sự lựa chọn các nghiên cứu, sự không đồng nhất, mất thông tin về đầu

ra quan trọng, mâu thuẫn với thực nghiệm và trùng lặp xuất bản [16]

1.2 Tổng quan về phương pháp dược động học quần thể

1.2.1 Khái quát về dược động học quần thể

Dược động học quần thể là môn khoa học nghiên cứu về nguồn gốc của

sự biến thiên nồng độ thuốc giữa giữa các cá thể thuộc quần thể đích điều trị của thuốc nghiên cứu [4; 9; 56] Mô hình hóa dược động học quần thể không phải là một khái niệm mới, nó lần đầu được xây dựng năm 1972 bởi Sheiner

và các cộng sự [34] Ở phương pháp này nghiên cứu về dược động học quần

thể trên bệnh nhân được kết hợp với phương pháp phân tích thống kê/toán học phù hợp

Một số đặc điểm về đối tượng và thiết kế nghiên cứu của dược động học quần thể [5; 9; 14]

- Đối tượng nghiên cứu: Tập trung vào nhóm đối tượng là bệnh nhân dùng thuốc (đối tượng đích), cho phép phân tích sự biến đổi dược động học xảy ra giữa các bệnh nhân, ví dụ biến đổi nồng độ thuốc xảy ra ở bệnh nhân suy thận khi dùng thuốc thải trừ qua thận [5; 9; 45]

- Thiết kế nghiên cứu: Số lượng mẫu lấy trên mỗi bệnh nhân thường ít hơn , do vậy có thể thiết kế nghiên cứu trên các nhóm quần thể như trẻ

sơ sinh, bệnh nhân nặng, bệnh nhân AIDS, bệnh nhân ung thư - các đối tượng không thể lấy quá nhiều mẫu do các vấn đề lien quan đến đạo đức và y tế [5; 9] Thiết kế lấy mẫu linh hoạt , không quá chặt chẽ và nghiêm ngặt [9]

Bảng 1.2 dưới đây tóm tắt các ưu, nhược điểm nổi bật của dược động học truyền thống và dược động học quần thể [9]

Bảng 1.2: Ưu nhược điểm của dược động học truyền thống và quần thể

Dược động học truyền thống Dược động học quần thể

 Các khái niệm thống kê

tương tự nhau, chỉ yêu cầu

tính toán đơn giản

 Thường diễn ra trên các bệnh nhân đích(sử dụng thuốc)

 Có thể giúp thiết kế nghiên cứu linh hoạt khi đang điều trị

 Chỉ cần ít mẫu trên mỗi bệnh nhân

 Hiệu quả chi phí hơn

 Sàng lọc và định lượng được các yếu tố biến đổi dự đoán (covariate) để giải thích sự biến đổi

 Phần mềm mô hình hóa có sẵn

Nhược

điểm

 Đối tượng thường không

đại diện cho quần thể bệnh

của các yếu tố biến đổi dự

đoán (covariate), như cân

 Dự đoán mô hình thường phức tạp và tốn thời gian

 Khó khăn trong xử lý dữ liệu thất lạc (ví dụ các yếu tố dự đoạn trên tất cả bệnh nhân)

1.2.2 Phương pháp mô hình hóa dược động học quần thể ảnh hưởng hỗn

hợp phi tuyến tính (NONMEM)

Phương pháp NONMEM (non-linear mixed effects model) là phương pháp phổ biến nhất được áp dụng trong các nghiên cứu dược động học quần thể

Thuật ngữ phi tuyến tính (non-linear) trong phương pháp chỉ đến mối quan hệ không tuyến tính giữa biến phụ thuộc và biến độc lập

Thuật ngữ ảnh hưởng hỗn hợp (mixed effects) chỉ các thông số cấu thành nên mô hình: thông số ảnh hưởng cố định (fixed effects parameter) và thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên (random effects parameter) [41; 45]

 Fixed effects parameter (tạm dịch là thông số ảnh hưởng cố định) là trị

số thông số dược động học quần thể, kí hiệu là theta () Theta () có giá trị như nhau với tất cả các cá thể

 Random effects parameter (hay random variability, random error tạm

dịch là thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên) bao gồm thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở cấp độ thông số () và thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở cấp độ quan sát ()

Thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở cấp độ thông số giúp mô tả hai mức

độ khác biệt: khác biệt thông số dược động học giữa các cá thể (interindividual variability hoặc between-subject variability) và khác biệt thông số theo thời gian trong mỗi các thể (interoccasion variability hoặc between occasion variability)

Thông số ảnh hưởng ở cấp độ quan sát, hay còn gọi là sai số dự đoán (residual intrainvidual) Thông số này mô tả sự khác biệt giữa mô hình dự đoán và nồng độ quan sát thực [49]

1.3 Tổng quan về dược động học isoniazid

Theo hướng dẫn của FDA về dược động học quần thể (1999); trước khi tiến hành nghiên cứu dược động học quần thể cần đảm bảo đã biết rõ các đặc điểm dược đồng học cơ bản của thuốc trên người cũng như mô hình dược động học cơ bản của thuốc [5] Đó là vì các dữ liệu từ chương trình lấy mẫu

không đầy đủ trong dược động học quần thể có thể sẽ cung cấp không đủ thông tin để phân biệt giữa các mô hình dược động học Dược động học quần thể là một công cụ hữu ích trong việc đánh giá mức độ ảnh hưởng của các yếu

tố có thể dẫn tới sự dao động của thuốc giữa các cá thể Vì vậy biết trước một

số yếu tố sinh lý, bệnh lý và điều trị có thể ảnh hưởng tới dược động học của thuốc sẽ giúp thiết kế thu thập dữ liệu phù hợp trong nghiên cứu dược động học quần thể

Trong phần tổng quan này, các đặc điểm dược động học cơ bản của isoniazid trên đối tượng khỏe mạnh và một số tình trạng bệnh lý sẽ được tóm tắt, đồng thời cũng tóm tắt một số yếu tố sinh lý, bệnh lý và can thiệp điều trị

có thể ảnh hưởng đến dược động học của kháng sinh này

1.3.1 Dược động học của isoniazid

1.3.1.1 Quá trình dược động học của isoniazid

 Hấp thu

Isoniazid hấp thu nhanh và hoàn toàn theo đường tiêu hóa và tiêm Sau khi uống thuốc 1 – 2 giờ thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu là 3 – 5 µg/ml, duy trì tác dụng 10 – 24 giờ, thức ăn và các antacid làm giảm hấp thu của thuốc [1; 3]

 Phân bố

Thuốc phân bố vào tất cả các mô của dịch cơ thể, đạt nồng độ cao ở hoạt dịch, dịch màng bụng, màng phổi Nồng độ thuốc trong dịch não tủy tương đương trong huyết tương

 Chuyển hóa và thải trừ

Thuốc chuyển hóa ở gan bằng phản ứng acetyl hóa, tốc độ phản ứng acetyl hóa tùy thuộc nhiều vào yếu tố di truyền (người Châu Á chủ yếu thuộc loại chuyển hóa nhanh) [1; 3]

Isoniazid được chuyển hóa bởi enzyme NAT2 đa hình gen, con đường chuyển hóa chính như hình 1.1

INH được chuyển hóa thành acetyl isoniazid bởi NAT2, sau đó được thủy phân để tạo thành acetylhydrazine Acetylhydrazine có thể được chuyển đổi thành diacetylhydrazine bởi một quá trình acetyl hóa hay bị oxy hóa bởi cytochrome P-450 2E1 (CYP2E1) để tạo thành hợp chất formhepatotoxic Hoạt động acetyl hóa chậm làm tăng nguy cơ tổn thương gan do phần lớn các acetylhydrazine bị oxy hóa [23]

NAT2 chịu trách nhiệm chính cho sự chuyển hóa của INH Các kiểu hình NAT2 acetyl hóa được phân loại là: acetyl hóa nhanh, trung gian, hoặc chậm (RA, IA, hoặc SA) [51] Với kiểu hình RA nên dùng liều lớn hơn của INH so với kiểu hình SA Nồng độ thuốc thấp trong huyết tương ở những bệnh nhân có kiểu hình RA là một trong những lý do cho sự thất bại điều trị Mặt khác, những bệnh nhân có kiểu hình SA hay gây ra phản ứng bất lợi Đa hình gen cho thấy có sự khác biệt ở các chủng tộc: gần 50% ở người da trắng

là SA, trong khi tần số của SA của người Nhật là chỉ có 10% [6; 11]

Hình 1.1: Mô hình chuyển hóa INH bởi NAT2

Thời gian bán thải của isoniazid ở người bệnh có chức năng gan thận bình thường là từ 1 - 4 giờ phụ thuộc vào loại chuyển hóa thuốc nhanh hoặc chậm và kéo dài hơn ở người bệnh suy giảm chức năng gan hoặc suy thận nặng Ở người lớn có chức năng thận bình thường, trên 75% thuốc thải trừ qua thận trong vòng 24 giờ chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa không hoạt tính Một lượng nhỏ thải từ qua nước bọt, đờm và qua phân Thuốc có thể

được loại khỏi máu bằng thẩm phân thận nhân tạo hay thẩm phân màng bụng [2]

Thời gian bán thải (t1/2) của INH ở người có kiểu hình acetyl hóa nhanh

là 35 phút – 110 phút; ở người có kiểu hình acetyl hóa chậm là 110 phút – 400 phút [55] Độ thanh thải của INH vào khoảng 41 ml/phút và không bị ảnh hưởng bởi thời gian định lượng (3 giờ hoặc 6 giờ sau khi uống thuốc) [55]

1.3.1.2 Mô hình và các thông số dược động học

Mô hình dược động học hai ngăn là mô hình được sử dụng ở phần lớn các nghiên cứu để khớp dữ liệu nồng độ thuốc – thời gian và tính các thông

số dược động học của isoniazid [12; 47; 57]

Trong mô hình hai ngăn, các thông số dược động học đặc trưng để mô

tả diễn biến nồng độ thuốc theo thời gian bao gồm: thể tích ngăn trung tâm (Vc), thể tích ngăn ngoại vi (Vp), độ thanh thải (CL), độ thanh thải giữa ngăn ngoại vi và ngăn trung tâm (Q), hằng số phân bố thuốc từ ngăn trung tâm sang ngăn ngoại vi (kcp), hằng số tốc độ tái phân bố từ ngăn ngoại vi sang ngăn trung tâm (kpc), thời gian bán thải pha phân bố (t1/2), thời gian bán thải pha thải trừ (t1/2)

1.3.2 Dược động học isoniazid trên các đối tượng đặc biệt

 Trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan

Trong các thuốc chống lao hàng thứ nhất (isoniazid, rifampicin, ethambutol, streptomycin và pyrazinamid), pyrazinamide được coi là độc nhất với gan và nên tránh đối với những người bị bệnh gan Isoniazid và rifampicin cũng có độc tính với gan nhưng nếu kết hợp độc tính sẽ mạnh hơn là dùng đơn lẻ Hầu hết các trường hợp tổn thương gan đều xuất hiện trong vòng 2-3 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị [18; 50; 52]

Điều trị lao ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan gây ra các vấn đề lâm sàng khác nhau: tăng nguy cơ mắc viêm gan do thuốc, ngoài ra ảnh hưởng của thuốc đến gan có khả năng nghiêm trọng hơn khi nguồn dự trữ của gan cạn kiệt Tuy nhiên người ta chỉ ra rằng các thuốc chống lao gây độc cho gan có thể được sử dụng một cách an toàn ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng

gan nếu số lượng thuốc được điều chỉnh một cách phù hợp [37].Do đó nguyên tắc chính là giảm số lượng thuốc và tăng thời gian điều trị [50]

 Trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận

Bệnh nhân suy thận có thể dùng liều bình thường không cần hiệu chỉnh [2]

 Trên bệnh nhân nhi

Ở trẻ sinh non thiếu tháng hoặc thiếu cân, thời gian bán thải tăng và thải trừ giảm, đặc biệt ở đối tượng có kiểu hình acetyl hóa chậm vì vậy cần thận trọng khi dùng liều 10mg/kg ở nhóm đối tượng này Nhưng nhìn chung, trẻ em thải trừ INH nhanh hơn so với người lớn [13; 44] Tuổi ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc, cần có liều cao hơn ở trẻ nhỏ để đạt mức liều được cho là

có hiệu quả diệt khuẩn Liều WHO khuyến cáo mới nhất là 10 (7-15)mg/kg trước đây là 5 (4-6) mg/kg [13]

Chương 2 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Nguồn dữ liệu: Chúng tôi tiến hành tìm kiếm trong cơ sở liệu PubMed (bao gồm toàn bộ dữ liệu đến ngày 28/4/2017) để thu thập các nghiên cứu phù hợp

 Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Nghiên cứu dược động học áp dụng phương pháp dược động học quần thể

- Ngôn ngữ: Tiếng Anh

- Đối tượng: con người

 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Nghiên cứu invitro, invivo, exvivo

- Nghiên cứu tổng quan hệ thống, phân tích gộp, báo cáo ca và thư gửi tòa soạn

- Đối tượng nhiễm lao ngoài phổi

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Chiến lược tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu

Sử dụng từ khóa “population”, “pharmacokinetics”, “isoniazid”, thông qua đề mục y khoa MeSH, chúng tôi thu được các từ đồng nghĩa trình bày trong bảng 2.1

Bảng 2.1: Các từ khóa tìm kiếm trong tổng quan hệ thống

"Isoniazid" , "Isonicotinic Acid Hydrazide",

"hydrazide, isonicotinic acid", "Phthivazide",

"Phthivazid", "Tubazide", "Isonex"

Các từ đồng nghĩa này được nối với nhau bằng toán tử OR và các cụm

từ đồng nghĩa của ba từ khóa được nối với nhau bằng toán tử AND Cú pháp cuối cùng được đưa lên ô tìm kiếm PubMed

Sàng lọc nghiên cứu được tiến hành như sau:

- Thu thập tiêu đề và bản tóm tắt (abtract) cho tất cả các nghiên cứu

- Sàng lọc các nghiên cứu dựa trên tiêu đề và bản tóm tắt

- Thu thập toàn văn (fulltext) của các nghiên cứu tiềm năng

- Sàng lọc toàn văn dựa theo tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ Việc sàng lọc nghiên cứu được tiến hành song song và độc lập bởi hai người Bất kỳ sự bất đồng nào đều được thảo luận lại hoặc hỏi ý kiến người nghiên cứu cấp cao hơn

Bổ sung thêm từ khóa và bài báo:

Các từ khóa trên sau đó sẽ được bổ sung sau khi đọc bản toàn văn Các bước tìm kiếm được lặp lại nhằm tối đa hóa các bài báo thuộc chủ đề nghiên cứu

2.2.2 Các thông tin cần thu thập

Các thông tin cần thu thập bao gồm:

- Đặc điểm đối tượng: đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm dùng thuốc

- Phường pháp nghiên cứu:

 Phương pháp lấy mẫu và định lượng: loại mẫu lấy, các thời điểm lấy mẫu, phương pháp định lượng

 Phương pháp phân tích số liệu: mô hình dược động học cơ bản,mô hình

mô tả sự khác biệt giữa các cá thể, mô hình sai số dự đoán của mô hình khớp, các yếu tố biến đổi dự đoán được phân tích, phương pháp phân tích yếu tố biến đổi dự đoán, các căn cứ lựa chọn mô hình, phương pháp thẩm định mô hình, phần mềm sử dụng

- Kết quả nghiên cứu: mô hình dược động học cơ bản, mô hình mô tả sự khác biệt giữa các cá thể, mô hình sai số dự đoán của mô hình, các yêu

tố biến đổi dự đoán có ý nghĩa, các thông số dược động học của mô

hình cuối cùng và phương trình mô tả mối liên quan yếu tố dự đoán – các thông số dược động học

Chương 3 - KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

3.1 Kết quả nghiên cứu

3.1.1 Quy trình lựa chọn và loại trừ các nghiên cứu

Sử dụng từ khóa tìm kiếm trên Pubmed thu được 90 bài báo Sau khi rà soát tổng số 90 bài, thu được 20 bài đưa vào tổng quan hệ thống (Hình 3.1)

Hình 3.1 Quy trình lựa chọn và loại trừ nghiên cứu 3.1.2 Đặc điểm đối tượng trong các nghiên cứu

Dưới đây tóm tắt đặc điểm về đối tượng bệnh nhân và đặc điểm thuốc

sử dụng trong 19 nghiên cứu

3.1.2.1 Đặc điểm bệnh nhân trong các nghiên cứu

Bảng 3.1 dưới đây tóm tắt các thông tin về đối tượng bệnh nhân trong các nghiên cứu Các nghiên cứu được sắp xếp theo trình tự tên tác giả

90 bài báo Đưa cú pháp lên ô tìm kiếm Pubmed

81 bài báo

19 bài báo

Loc ngôn ngữ

LOẠI 9 BÀI BÁO

LOẠI 62 BÀI BÁO, LÝ DO:

Liên quan đến đối tượng nghiên cứu:

 Không phải INH (N=25)

 Không phải lao phổi (N=5)

 Không phải con người (N=3)

 Đối tượng invitro, invivo, exvivo (N=5)

Liên quan đến thiết kế nghiên cứu:

Bảng 3.1: Đặc điểm đối tượng bệnh nhân trong các nghiên cứu

Tác giả, năm Đối tượng N Giới (Nam/Nữ) Tuổi Kiểu hình acetyl hóa

(chậm/ trung gian/nhanh) TLTK

Denti, 2015 Bệnh nhân lao phổi nhiễm HIV

hoặc không nhiễm HIV 100 58/42 35 (29-40)

Gupta, 2013 Bệnh nhân lao phổi 215

Ishizu, 1995

Tình nguyện viên nam khỏe mạnh và bệnh nhân ung thư bàng quang

11,6a

Kiser, 2012 Trẻ sơ sinh nhiềm hoặc không

Kwara, 2016 Trẻ em nhiễm lao/đồng nhiễm

HIV hoặc không

Không nhiễm HIV:5,3 (2,3-

Nhiễm HIV: 4,9 (3,3-8,4)b

Lalande, 2015 Bệnh nhân lao phổi hoặc

không/HIV hoặc không 89 43/40 37,7±8,5

Trẻ em lao phổi có hoặc không

Peloquin, 1997 Tình nguyện viên khỏe mạnh 24 24/0 27,5± 7,1a 16/0/8 [39]

Requena, 2014

Bệnh nhân lao phổi hoàn thành

ít nhất 15 ngày điều trị theo chương trình Lao phổi quốc gia

Rey, 2001

Trẻ em điều trị bằng thuốc chống lao không kết hợp thuốc

Kiểu hình acetic hóa chậm:

Wilkins, 2011 Bệnh nhân lao phổi 235 102/133 36(20-60)b [57] Whilshire, 2014 Bệnh nhân lao/HIV 113 59/54

Zvada, 2014 Trẻ em bị lao phổi 76 40/36 2,17(0,417-10,7)

b

a Biểu diễn dạng trung gian±SD; bBiểu diễn dạng trung vị [giá trị nhỏ nhất – lớn nhất]

Đối tượng của các nghiên cứu là quần thể bệnh nhân đích sử dụng INH trên lâm sàng, ngoại trừ một số nghiên cứu tiến hành trên người khỏe mạnh [24; 39; 47] Các trường hợp bệnh nhân được chỉ định INH bao gồm: bệnh nhân lao phổi, bệnh nhân lao phổi đồng nhiễm HIV, bệnh nhân HIV được chỉ định để phòng ngừa lao, trẻ em mắc lao phổi bị suy dưỡng

3.1.2.2 Đặc điểm thuốc sử dụng trong các nghiên cứu

Về cách dùng thuốc, các nghiên cứu hầu hết áp dụng chế độ liều một giai đoạn, uống hằng ngày [12; 19; 20; 24; 27; 35; 38; 39; 44; 46; 47; 57], 3 lần/tuần [42] hoặc 5 lần/tuần [57] Ngoài ra chỉ có 2 nghiên cứu áp dụng chế

độ hai giai đoạn: uống hằng ngày cả hai giai đoạn [43] và một giai đoạn uống hằng ngày, 1 giai đoạn uống 3 lần/tuần [59]

Cách dùng thuốc trong các nghiên cứu được tóm tắt trong bảng 3.2 dưới đây

Bảng 3.2: Cách dùng thuốc trong các nghiên cứu

Kí hiệu: N là số nghiên cứu

Về liều dùng, phần lớn các nghiên cứu áp dụng nhiều mức liều Liều thồng thường là 5-10mg/kg/ngày, theo đường uống Có một số nghiên cứu sử dụng liều 12mg/kg [27; 42], 15mg/kg [19; 28]

Tóm tắt về chế độ liều của INH dùng trong các nghiên cứu được mô tả trong bảng 3.3 sau: