Sử dụng từ khóa tìm kiếm trên Pubmed thu được 90 bài báo. Sau khi rà soát tổng số 90 bài, thu được 20 bài đưa vào tổng quan hệ thống (Hình 3.1)
Hình 3.1. Quy trình lựa chọn và loại trừ nghiên cứu 3.1.2 Đặc điểm đối tượng trong các nghiên cứu
Dưới đây tóm tắt đặc điểm về đối tượng bệnh nhân và đặc điểm thuốc sử dụng trong 19 nghiên cứu.
3.1.2.1Đặc điểm bệnh nhân trong các nghiên cứu
Bảng 3.1 dưới đây tóm tắt các thông tin về đối tượng bệnh nhân trong các nghiên cứu. Các nghiên cứu được sắp xếp theo trình tự tên tác giả
90 bài báo Đưa cú pháp lên ô tìm kiếm Pubmed
81 bài báo
19 bài báo
Loc ngôn ngữ
LOẠI 9 BÀI BÁO
LOẠI 62 BÀI BÁO, LÝ DO:
Liên quan đến đối tượng nghiên cứu:
Không phải INH (N=25)
Không phải lao phổi (N=5)
Không phải con người (N=3)
Đối tượng invitro, invivo, exvivo (N=5)
Liên quan đến thiết kế nghiên cứu:
Loại hình tổng quan (N=4)
Không đề cập đến dược động học quần thể (N=13)
Chỉ nghiên cứu về gen NAT2 (N=7) Tiêu chuẩn lựa chọn
19
Bảng 3.1: Đặc điểm đối tượng bệnh nhân trong các nghiên cứu
Tác giả, năm Đối tượng N Giới (Nam/Nữ) Tuổi Kiểu hình acetyl hóa
(chậm/ trung gian/nhanh) TLTK
Denti, 2015 Bệnh nhân lao phổi nhiễm HIV
hoặc không nhiễm HIV 100 58/42 35 (29-40)
b 48/48/2 [12]
Gumbo, 2010 Bệnh nhân lao phổi 10000 [19]
Gupta, 2013 Bệnh nhân lao phổi 215
Ishizu, 1995
Tình nguyện viên nam khỏe mạnh và bệnh nhân ung thư bàng quang 162 149/13 Khỏe mạnh: 34,5±13,7a 23/0/129 [24] Ung thư bàng quang: 60,8± 11,6a (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Kiser, 2012 Trẻ sơ sinh nhiềm hoặc không
nhiễm HIV 151 80/71 3-24 tháng 48/67/36 [26]
Kwara, 2016 Trẻ em nhiễm lao/đồng nhiễm HIV hoặc không.
62 32/30 Không nhiễm HIV:5,3 (2,3- 10,7)b [27] Nhiễm HIV: 4,9 (3,3-8,4)b
20 Lalande, 2015 Bệnh nhân lao phổi hoặc
không/HIV hoặc không 89 43/40 37,7±8,5
a 39/0/38 [28]
Magis, 2014 Bệnh nhân lao phổi/ HIV hoặc
không 41 32/9 42±27
a [30]
Mukherjee, 2014
Trẻ em lao phổi có hoặc không
suy dinh dưỡng 127 66/61 23/0/99 [35]
Parkin, 1997 Bệnh nhân lao phổi 60 43/17 21/27/12 [38]
Peloquin, 1997 Tình nguyện viên khỏe mạnh 24 24/0 27,5± 7,1a 16/0/8 [39]
Ray, 2003 Bệnh nhân lao phổi 90 34/56 45 (10-84)b [42]
Requena, 2014
Bệnh nhân lao phổi hoàn thành ít nhất 15 ngày điều trị theo chương trình Lao phổi quốc gia
107 67/40 35 (26-44)b [43]
Rey, 2001
Trẻ em điều trị bằng thuốc chống lao không kết hợp thuốc
khác trong 24h 34 Kiểu hình acetic hóa chậm: 30,3±47,7a tháng; nhanh: 54,75±53,4a 17/0/17 [44]
Seifart, 2001 Người trưởng thành, dương
tính lao 60 43/17 34,45±10,29
a 21/28/11 [46]
21
Wilkins, 2011 Bệnh nhân lao phổi 235 102/133 36(20-60)b [57]
Whilshire, 2014 Bệnh nhân lao/HIV 113 59/54
Zvada, 2014 Trẻ em bị lao phổi 76 40/36 2,17(0,417-10,7)
b (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
28/28/16 [59]
22
Đối tượng của các nghiên cứu là quần thể bệnh nhân đích sử dụng INH trên lâm sàng, ngoại trừ một số nghiên cứu tiến hành trên người khỏe mạnh [24; 39; 47]. Các trường hợp bệnh nhân được chỉ định INH bao gồm: bệnh nhân lao phổi, bệnh nhân lao phổi đồng nhiễm HIV, bệnh nhân HIV được chỉ định để phòng ngừa lao, trẻ em mắc lao phổi bị suy dưỡng.
3.1.2.2Đặc điểm thuốc sử dụng trong các nghiên cứu
Về cách dùng thuốc, các nghiên cứu hầu hết áp dụng chế độ liều một giai đoạn, uống hằng ngày [12; 19; 20; 24; 27; 35; 38; 39; 44; 46; 47; 57], 3 lần/tuần [42] hoặc 5 lần/tuần [57]. Ngoài ra chỉ có 2 nghiên cứu áp dụng chế độ hai giai đoạn: uống hằng ngày cả hai giai đoạn [43] và một giai đoạn uống hằng ngày, 1 giai đoạn uống 3 lần/tuần [59].
Cách dùng thuốc trong các nghiên cứu được tóm tắt trong bảng 3.2 dưới đây.
Bảng 3.2: Cách dùng thuốc trong các nghiên cứu
Các chế độ liều N Tài liệu tham khảo
Chế độ một giai đoạn
Hằng ngày 12 [12; 19; 20; 24; 27; 35; 38; 39; 44; 46; 47; 57]
3 lần/tuần 1 [42] 5 lần/tuần 1 [57]
Chế độ hai giai đoạn
Hằng ngày 1 [43] Hằng ngày và 3 lần/tuần 1 [59]
Kí hiệu: N là số nghiên cứu
Về liều dùng, phần lớn các nghiên cứu áp dụng nhiều mức liều. Liều thồng thường là 5-10mg/kg/ngày, theo đường uống. Có một số nghiên cứu sử dụng liều 12mg/kg [27; 42], 15mg/kg [19; 28].
Tóm tắt về chế độ liều của INH dùng trong các nghiên cứu được mô tả trong bảng 3.3 sau:
23
Bảng 3.3: Các chế độ liều áp dụng trong các nghiên cứu
Tác giả, năm Công thức liều Chế độ liều INH TLTK
Denti, 2015 HRZE Uống 225-300mg/ngày [12]
Gumbo, 2010 HRZE Uống 300, 600,900/ngày [19]
Gupta, 2013 HRZE Uống 5mg/kg, max 300mg/ngày [20]
Ishizu, 1995 Uống 200mg/ngày [24]
Kwara, 2016
Viên uống kết hợp: HRZE, HRZ, HR, R
Dưới 20kg: uống 90-210mg/ngày; trên 20kg:
uống 270mg/ngày. [27]
Lalande, 2015 Uống 300,450,600,900mg/ngày [28]
Mukherjee,
2014 HRZE Uống 5 và 10mg/kg ở 2 nhóm [35] (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Parkin, 1997 Nhóm 1: uống 5,10mg/kg cho ngày 1, ngày
2; nhóm 2 ngược lại [38]
Peloquin, 1997 HRZ Uống 250mg/ngày [39]
Ray, 2003 Uống 150,200,300,350,400,450,500,600,750
liều hằng ngày hoặc 3 lần/tuần [42] Requena, 2014 Giai đoạn tấn công: uống 5mg/kg hằng
ngày; giai đoạn duy trì: 15mg/kg x 3 lần/tuần
[43]
Rey, 2001 Uống 10mg/kg/ngày [44]
Seifart, 2001 Uống 5mg/kg/ngày [46]
Seng, 2015 RH Uống 300mg/ngày [47]
Wilkins, 2011 Liều đơn hoặc kết hợp
Uống 100,240,255,300,400mg/ngày x 5 ngày/tuần hoặc 200,300,450mg/ngày x 7 ngày/tuần
[57] Whiltshire,
2014 HRZE [58]
24
3.1.2.3Phương pháp lấy mẫu, xử lý và định lượng
Bảng 3.4 dưới đây tóm tắt về các đặc điểm thiết kế lấy mẫu.
Bảng 3.4: Đặc điểm về thiết kế và lấy mẫu trong các nghiên cứu
Phương pháp lấy mẫu TLTK
Loại mẫu lấu
Máu Tất cả các nghiên cứu trừ [24] Nước tiểu [24]
Dịch lót biểu mô (ELF) [19; 28] Tế bao phế nang (AV) [28]
Thời điểm lấy mẫu
Trước khi uống thuốc [27; 28; 30; 35; 38; 44; 57]
Sau từng liều [16; 19-22; 24; 28; 29; 32; 33; 35; 47] Sau ít nhất 1 tuần điều trị [5; 19; 24; 37; 48; 49]
Về mẫu dịch sử dụng trong các nghiên cứu:
Hầu hết các nghiên cứu đều sử dụng nồng độ INH huyết tương để xây dựng mô hình dược động học ngoại trừ nghiên cứu của Ishizu [24] để xây dựng mô hình dược động học. Một số nghiên cứu sử dụng thêm các loại dịch cơ thể khác như: nước tiểu [24], dịch lót biểu mô [19; 28], tế bào phế nang [28].
Về thời điểm lấy mẫu;
Các mẫu được lấy trước khi uống thuốc [27; 28; 30; 35; 38; 44; 57], sau từng liều [16; 19-22; 24; 28; 29; 32; 33; 35; 47] và sau ít nhất 1 tuần điều trị (1,2,4,,24,84 tuần) [12; 26; 27; 35; 47; 58; 59].
Xử lý mẫu và định lượng: (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Các mẫu máu đều được lấy vào ống tráng heparin, mục đích để ly tâm tách huyết tương sau đó định lượng nồng độ thuốc trong huyết tương. Mẫu máu sau khi xử lý sẽ được bảo quản ở nhiệt độ âm sâu (-70 đến -900C) cho tới khi định lượng.
25
Đối với mẫu lấy là nước tiểu [24]: nước tiều lấy 4h sau khi uống thuốc và được bảo quản ở -200C đến khi định lượng.
Phương pháp định lượng chủ yếu là HPLC (sắc kí lỏng hiệu năng cao) với detector UV [24; 26; 28; 39; 42; 44; 46; 57-59] . Một số nghiên cứu sử dụng phương pháp LC – MS/MS (sắc kí lỏng hiệu năng cao - khối phổ) [12; 27; 30; 35; 43; 47; 59]
3.1.2.4Phương pháp và phần mềm phân tích số liệu
Phần mềm sử dụng:
Các phần mềm sử dụng trong phân tích dược động học quần thể bao gồm: NONMEM [12; 26; 39; 47; 57; 59], NPEM [39], ADAPT [19; 39], MONOLIX [28], Pmetrics [28], PRIOR[19], WinNonlin [30], USC*PACK [39].
Các phần mềm áp dụng phương pháp tham số ước tính các thông số dược động học thông qua phương pháp FO (first-order estimation) [12], FOCE (first-order conditional estimation) [57], FOCE INTER (first-order conditional estimation method with interaction) [47].
Một số công cụ hỗ trợ cho cả phân tích và thẩm định mô hình được sử dụng: Xpose [39; 47; 57], Pheonix [27], Pirana [12], Perl-Speaks-NONMEM [39; 47], SAS [27].
Các nghiên cứu còn lại không chỉ rõ phần mềm cũng như phương pháp ước tính.
Phương pháp phân tích dược động học quần thể:
Bảng 3.5 dưới đây tóm tắt phương pháp xây dựng mô hình dược động học cơ bản.
26
Bảng 3.5: Phương pháp xây dựng mô hình dược động học cơ bản
TLTK N
Các mô hình dược động học cơ bản được khớp
Một ngăn [12; 39; 47; 57; 59] 5 Hai ngăn [12; 47; 57; 59] 4 Ba ngăn [28; 47] 2 Không có ngăn [30; 39; 43; 57] 4 Không xác định [19; 20; 24; 26; 35; 38; 42; 44; 46; 58] 10
Các mô hình mô tả sai số dự đoán của mô hình
Mô hình cộng [47; 57] 2 Mô hình phổi hợp cộng – tỉ lệ [12; 28; 59] 3
Các mô hình khác biệt giữa các cá thể (interindividual variability) hay mô tả đặc tính phân bố của thông số
Mô hình cộng (phân bố chuẩn) [57] 1 Mô hình hàm mũ (phân bố log chuẩn) [12; 28; 47; 59] 4 Mô hình phối hợp cộng – hàm mũ [19] 1
Mô tả khác biệt theo thời gian (Between – occasion variability)
Mô hình mũ [12; 47; 59] 3 Mô hình cộng [57] 1
Kí hiệu: N là số nghiên cứu
Về mô hình dược động học cơ bản được khớp, ngoài các nghiên cứu không chỉ rõ mô hình dược động học [19; 20; 24; 26; 35; 38; 42; 44; 46; 58], thì cả 3 mô hình 1,2,3 ngăn và không xây dựng ngăn mô hình đều được sử dụng.
Các biểu thức/mô hình phổ biến để mô tả khác biệt giữa các cá thể gồm: mô hình hàm mũ (4 nghiên cứu), mô hình cộng (1 nghiên cứu) và mô
27
hình phối hợp cộng – hàm mũ (1 nghiên cứu). Các nghiên cứu còn lại không chỉ rõ mô hình áp dụng.
Các biểu thức mô tả sai số dự đoán của mô hình gồm: mô hình phối hợp cộng (2 nghiên cứu), mô hình phối hợp cộng – tỉ lệ (3 nghiên cứu).Các nghiên cứu còn lại không chỉ rõ mô hình áp dụng.
Các biểu thức mô tả khác biệt theo thời gian gồm: mô hình mũ (3 nghiên cứu); mô hình cộng (1 nghiên cứu). Các nghiên cứu còn lại không chỉ rõ mô hình áp dụng. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Các yếu tố biến đổi dự đoán (covariate) phổ biến thường được phân tích là tuổi, giới, cân nặng, kiểu hình acetyl hóa (nhanh - trung gian - chậm), tình trạng HIV.
Bảng 3.6 dưới đây chỉ ra yếu tố biến đổi dự đoán (covariate) được phân tích trong 19 nghiên cứu.
Bảng 3.6: Các yếu tố biến đổi dự đoán được phân tích trong 19 nghiên cứu Yếu tố nhân khẩu học
Tuổi Giới Cân nặng Chiều cao WAZ HAZ BMI BSA
Kiểu hình acetyl hóa
Tiền sử hút thuốc lá Chu vi đầu Sắc tộc [12; 20; 24; 26-28; 30; 35; 39; 42-44; 47; 57-59] [12; 20; 24; 26-28; 30; 35; 39; 43; 47; 57-59] [12; 20; 27; 28; 30; 39; 42; 47; 57] [20; 28; 47] [27; 35] [27; 35] [20; 35; 43; 57; 58] [47] [12; 19; 20; 24; 26; 28; 35; 38; 39; 43; 44; 46; 47; 57; 59] [24] [23] [30; 47; 57] Yếu tố lâm sàng Tình trạng có/không HIV Tình trạng đái tháo đường
[12; 26; 28; 30; 57-59] [30]
28 Sự xuất hiện lỗ hổng phổi
Loại lao (phổi hoặc nhiều vị trí) Tình trạng tiêu chảy Mổ ruột thừa [12] [30] [43] [43]
Chế độ thuốc hoặc dinh dưỡng
Bổ sung dinh dưỡng hoặc không Thức ăn
Tiêm vắc xin BCG hoặc không
[12] [43] [35] Yếu tố cận lâm sàng Heamoglobin Tế bào bạch cầu Nồng độ đường máu Bilirubin ALT,AST ALP CLcr
Creatinin huyết tương CD4 [12] [12] [12] [20; 47] [20; 47] [47] [28; 39; 47] [47] [58]
Kí hiệu: WAZ:chỉ số cân nặng theo tuổi; HAZ: chỉ số chiều cao theo tuổi; BMI:
chỉ số khối lượng cơ thể; ALT: ; AST: ;ALP: ;BSA: diện tích bề mặt cơ thể;CLcr: độ thanh thải creatinin.
3.1.3 Kết quả nghiên cứu
3.1.3.1Mô hình dược động học cơ bản
Mô hình hai ngăn được sử dụng nhiều nhất trong các nghiên cứu, đây cũng là mô hình khớp dữ liệu tốt nhất. Trên cơ sở dữ liệu chiết xuất được, có 3 nghiên cứu có bậc hấp thu là 1 và 5 nghiên cứu có bậc thải trừ là 1. Mô hình hàm mũ mô tả sự khác biệt giữa các cá thể trên 2 nghiên cứu, mô hình cộng trên 1 nghiên cứu và mô hình kết hợp cộng – mũ trên 1 nghiên cứu. Mô hình cộng mô tả sai số dự đoán ở 2 nghiên cứu và mô hình kết hợp cộng – tỉ lệ trên 1 nghiên cứu. Có 2 nghiên cứu sử dụng mô hình hàm và 1 nghiên cứu sử dụng mô hình cộng mũ mô tả khác biệt theo thời gian.
29
Kết quả xây dựng mô hình dược động học cơ bản được trình bày ở bảng 3.7 dưới đây.
Bảng 3.7: Kết quả xây dựng mô hình dược động học cơ bản
Số ngăn mô hình N 1 ngăn [39] 1 2 ngăn [12; 47; 59] 3 3 ngăn [28] 1 Không xây dựng [26; 36] 3 Không xác định [19; 20; 24; 26; 35; 38; 42; 44; 46; 58] 10 Bậc hấp thu Bậc 1 [8; 47; 59] 3 Bậc thải trừ Bậc 1 [28; 38; 39; 57; 59] 5
Mô hình mô tả sự khác biệt giữa các cá thể hay đặc tính phân bố của thông số
Cộng [57] 1
Mũ (log chuẩn) [28; 47] 2 Kết hợp cộng-mũ [19] 1
Mô hình mô tả sai số dự đoán
Cộng [47; 57] 2
Kết hợp cộng-tỉ lệ [28] 1
Mô tả khác biệt theo thời gian (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Mũ [28; 47] 2
30
Các thông số và phương trình cuối cùng trong các nghiên cứu được tóm tắt ở bảng 3.8 dưới đây.
Bảng 3.8: Tóm tắt các thông số và phương trình cuối cùng trong các nghiên cứu
Tác giả, năm Các thông số Phương trình cuối cùng TLTK
Mô hình 1 ngăn Peloquin, 1997 ka=2,57 ±1,59a; V=0,95±0,16a; CL=26,63±17a,88; ke= 0,35±0,18a; t1/2=2,45±0,98a [39] Mô hình 2 ngăn Denti, 2015
CL (chuyển hóa nhanh+trung gian)=26,1(23,6-29,5)b; CL(chuyển hóa chậm) = 15,5 (14,4-16,7)b; Vc= 48,2(18,7- 56,4)b; Vp = 16,5 (12,4-45,4)b; Q=16,1(7,50-61,6)b [12] Seng, 2015 ka=0,6±5,3a; CL/F=65,2±6,9a; V2/F=18±22,6a; Q/F=2,8±14,5a; V5/F=15,9±11,3a; QA=69,2±13,2a; CL= 44,6±5,6a [47] Wilkins, 2011 CLfast/F= 21,6±38,8 a; CLslow/F=9,70±3,05 a; Vc/F= 57,7±2,81 a; Vp/F= 1730±17,4 a ; Q/F= 3,34±8,52 a; ka=1,85±4,01 a; tlag= 0,180 ±7,63 a; Pfast=0,132±23,2 a (CL/F)i = CL.(WTi/ WT)0,75 (Vc/F)i =Vc.(WTi/ WT)1,00 [57] Zvada, 2014 CLstd= 8,15±9,00 a; Vc.std= 16,2±10,2 a; MTT=1,04±6,10 a; NN=8,04±11,9 a; TM50= 58,2±9,00 a; Hill=0,122±24,6 a CL1 = CLstd(WTi/12.5)0,75 ; Vi= Vstd.(WTi/12.5)1; MF = 1/[1 + (PMA/TM50)-Hill]; PAR = p.[1 +cov.(COV-COVmed)]
31 Mô hình 3 ngăn Lalande, 2015 ka= 2,57; ki= 1,372 ±1,364 a; ks= 0,800±0,693 a; k12= 9,584±6,468 a; k21=9,899±6,869 a; k23=9,266±7,772 a; k32=11,276 ±7,820 a; Vplasma=51,3 ±44,5 a; VELF=49,9±46,0 a; VAC=53,7±42,0 a
dXa/dt = - ka.Xa; dX1/dt = ka.Xa – ke.X1 – k12.X1 + k21.X2; dX2/dt = k12.X1 – k21.X2 – k23.X2 + k32.X3; dX3/dt = k23.X2 – k32.X3; ke = ki + AS.ks; Y1 = X1/Vplasma; Y2 = X2/VELF; Y3 = X3/VAC; SDplasma = 0.0075 + 0.0391x + 0.0017x²;SDELF = 0.0175 + 0.1423x + 0.0006x²;SDAC = 0.0175 + 0.0733x + 0.0006x² [28] Không xây dựng Kwara, 2016
Cmax= 4,8(3,7-6,4)b; Tmax= 1,1(1,0-1,2) b; Clast =0,5(0,3- 1,1) b; Tlast= 8,0(7,9-8,1) b; AUC0-8=17,7 (10,2-23,4) b; AUC0-12= 18,8(10,8-26,3) b; AUC0-∞= 19,0(11,0-27,9) b; Vz/F=22,6(18,9-31,3) b; NVz/F= 1,6(1,3-2,1) b; CL/F= 7,7(4,5-12,6) b; NCL/F=0,5(0,4-1,0) b. [27] Magis, 2014
AUC0-24 = 15,2 (6,1-29,8) b; Cmax = 3,2(1,3-5,2) b; Tmax= 1,3(1,0-2,5) b; CL/F= 19,8(10,1-49,3) b; Vd/F= 82,1(49,3- 187,9) b; t1/2=2,9(1,7-4,5) b
[30]
Requena, 2014
Các chỉ số lần lượt ở pha tấn công và pha duy trì: Cmax=2.77(1.75-4.67) b; 8.74 (4.21-23.03) b; Tmax= 2h(86,4%),(90,4%); AUC0-6= 9.71 (5.87 -13.31) b; 37.8 (19.2 –2.26) b; thời gian bán thải ở nhóm chuyển hóa nhanh+trung gian và chậm: t1/2=1.48h(53%); 5,25h(47%)
32
Không xác định
Gumbo,2010
Các chỉ số lần lượt trên bệnh nhân có kiểu hình acetyl hóa nhanh và chậm: ka= 4,2 ±5,64a; 6,6 ±7,49 a; SCL= 49,96 ±12,48 a; 14,96 ± 3,29 a; V= 1,10±0,31 a; 0,89 ±1,1a; Tỉ lệ ELF/huyết tương: 2,0; 2,0
[19]
Kiser, 1995 Các chỉ số lần lượt trên bệnh nhân có kiểu hình acetyl hóa chậm, trung gian và nhanh: CL/F= 3,9±3,6a; 4,7±2,8a; 6,1±3,1; V/F=13,6±8,8; 9,8±4,0a; 9,6±4,2a; AUC0-24 =74,7±49a; 36±15,5a; 34±16,3a; Cmax= 10,2±5,3a; 8,7±3,1a; 9,7±3,7a; Tmax= 1,67±0,11a; 1,54±0,08a; 1,54±0,1a; T1/2=3,14±0,99a; 1,5±0,26a; 1,2±0,2a [26] Mukherjee, 2015
Các chỉ số lần lượt trên bệnh nhân nhận liều chuẩn và liều đã điều chỉnh: D= 5,6±0,5a; 11,4±0,8a; C2h= 0,4(0,2-0,8)b; 2.0(1,2-3,7) b; Cmax=0,7(0,3-1,2) b; 3.4 (1.8, 5.0) b; Tmax =1±1,2a; 1±1,2a; AUC0-4= 1.5 (0.8, 2.6) b; 7.0 (4.4, 11.9) b;
[35]
Parkin, 1997 Các chỉ số lần lượt trên bệnh nhân có kiểu hình acetyl hóa chậm, trung gian và nhanh: Liều 5mg/kg:ke= 0.2198± 0.0458 a; 0.4686± 0.0699 a; 0.7309± 0.1084 a; AUC2-6= 14.18± 1.78 a; 6.11± 1.46 a; 2.31± 0.87 a. Liều 10mg/kg: ke= 0.1945± 0.0299; 0.4205± 0.0748 a; 0.6704± 0.0563 a; AUC2-6= 31.12± 4.18 a; 16.52± 3.64 a; 7.73± 3.05 a
[38]
33
a Biểu diễn dạng trung gian±SD; bBiểu diễn dạng trung vị [giá trị nhỏ nhất – lớn nhất]
Kí hiệu: Để trống:không có thông tin; X1,X2,X3(mg) là lượng thuốc trong ngăn hấp thu; ngăn trung tâm (nồng độ huyết tương), ngăn dịch lót
biểu mô và phế nang; ka, ke (h-1): hằng số tỉ lệ hâp thu và thải trừ của ngăn trung tâm; k12, k21, k23, k32(h-1): hằng số tốc độ dịch chuyển thuốc
giữa các ngăn trong mô hình 3 ngăn; AS là biến nhị phân có giá trị bằng 0 cho chuyển hóa acetyl chậm và 1 cho chuyển hóa nhanh; V(L/kg):
thể tích/khối lượng;Vplasma, VELF,VAC (L): thể tích phân bố trong ngăn trung tâm, trong dịch lót biểu mô và trong dịch phế nang; Y1,Y2,Y3 (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
(mg/L): nồng độ thuốc trong ngăn trung tâm, dịch lót biểu mô và dịch phế nang; Cmax(µg/ml): nồng độ đỉnh; Tmax(h): thời gian đạt Cmax;
Clast(µg/ml): nồng độ phát hiện cuối cùng; AUC0-8,AUC0-12 (µg.h.mL-1): tổng diện tích dưới đường cong từ 0-8 và 0-12h; AUC0-24, AUC2-
6(mg.h/L): tổng diện tích dưới đường cong từ 0-24h; AUC0-∞(µg.h.mL-1): tổng diện tích dưới đường cong từ 0h đến lần cuối phát hiện;
CL/F(L/h): độ thanh thải biểu kiến; Vz/F, Vd/F (L): thể tích phân bố biểu kiến;Vc,Vp(L): thể tích phân bố trung tâm và ngoại biên; NVz/F(L/kg):
thể tích phân bố biểu kiến điều chỉnh theo cân nặng; NCL/F(L.h/kg): độ thanh thải biểu kiến điều chỉnh theo cân nặng; CL(L/h): độ thanh thải;
Q(L/h): độ thanh thải giữa ngăn trung tâm-ngăn ngoại vi trong mô hình 2 ngăn); t1/2(h): thời gian bán thải;D(mg/kg): liều; SCL(L/h): độ thanh
thải hệ thống; tlag(h): thời gian chậm hấp thu; Pfast: tỉ lệ chuyển hóa nhanh trong quần thể; CLstd(L/h),Vc.std(L): độ thanh thải và thể tích phân bố
biểu kiến trên 1 người nặng 12,5kg; MTT(h): thời gian chuyển đổi trung gian; NN: số ngăn chuyển đổi; TM50(tuần): số tuần trước kì kinh đạt