Nghiên cứu quá trình tổng hợp alfuzosin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI NGUYỄN QUỐC ĐẠT NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP ALFUZOSIN LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC CHUYÊN NGHÀNH : KĨ THUẬT HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC : PGS.TS VŨ ĐÌNH HOÀNG 2.TS NGUYỄN THỊ HUYỀN ANH HÀ NỘI, NĂM 2011 Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Quốc Đạt MỤC LỤC trang MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN .3 DANH MỤC CÁC BẢNG DÙNG TRONG LUẬN VĂN MỞ ĐẦU PHẦN TỔNG QUAN Giới thiệu chung bệnh phì đại tiền liệt tuyến lành tính alfuzosin .8 1.1Vài nét bệnh phì đại tiền liệt tuyến lành tính 1.2 Giới thiệu Alfuzosin 19 Các phương pháp tổng hợp Alfuzosin: .20 2.1.Phương pháp thứ 23 2.2 Phương pháp thứ hai 23 Điều chế alfuzosin hydrochloride 24 Tình hình nghiên cứu nước 25 Cách tiếp cận 26 PHẦN THỰC NGHIỆM 29 2.1 Phương pháp sắc ký để nhận biết phân lập hợp chất 29 2.1.1 Sắc kí lớp mỏng (TLC) 29 2.1.2 Phương pháp sắc kí cột 30 2.2 Các phương pháp xác định cấu trúc chất tổng hợp 32 2.2.1 Điểm nóng chảy (mp) 32 2.2.2 Phổ hồng ngoại IR 33 2.2.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân - NMRS 34 2.2.4 Phổ khối lượng – MS ( mass spectroscopy ) 35 2.2.5 Một số phương pháp phân tích khác 36 2.3 Quy trình thực nghiệm 36 2.3.1 Quy trình tổng hợp methyltetrahydrofuranoat 37 2.3.2 Quy trình tổng hợp tetrahydro-N-(3-(methylamino)propyl furan-2carboxamide ( hợp chất 6) 39 2.3.3 Quy trình tổng hợp alfuzosin 40     Page   1     Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Quốc Đạt 2.3.4 Quy trình tổng hợp alfuzosin hydrochloride 44 PHẦN KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 46 3.1 Điều chế methyltetrahydrofuranoat: 47 3.1.1 Tổng hợp methyltetrahydrofuranoat: 47 3.1.2 Phân tích xác định cấu trúc : 47 3.2 Quy trình tổng hợp tetrahydro-N-(3-(methylamino)propyl furan-2-carboxamide ( hợp chất 6) 51 3.2.1 Nghiên cứu tổng hợp 51 3.2.2 Phân tích xác định cấu trúc 51 3.3 Quy trình điều chế alfuzosin .54 3.3.1 Khảo sát thông số công nghệ tối ưu phản ứng ghép đôi tổng hợp Alfuzosin từ hợp chất hợp chất .54 3.3.2 Nghiên cứu quy trình tách tinh chế Alfuzosin 56 3.3.3 Phân tích hàm lượng, xác định cấu trúc, tính chất lý hóa sản phẩm Alfuzosin sản phẩm phụ .59 3.4.Quy trình điều chế Alfuzosin hydrochloride .63 3.4.1 Khảo sát thông số tối ưu chuyển hóa Alfuzosin bazơ thành Alfuzosin hydrochloride 64 3.4.2 Nghiên cứu lựa chọn dung môi thông số thích hợp tinh chế Alfuzosin hydrochloride 65 3.4.3 Phân tích hàm lượng, cấu trúc tính chất lý, hóa sản phẩm Alfuzosin hydrochloride 66 KẾT LUẬN 69 TÀI LIỆU THAM KHẢO .70  PHỤ LỤC…………………………………………………………………………… 70     Page   2     Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Quốc Đạt DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN 13 C-NMR Phổ cộng hưởng từ cacbon 13 (Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy) 2D-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân chiều (Two – dimensional NMR) DEPT Phổ DEPT ( Distortionless Enhancement by Polarisation Transfer) H-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy) HSQC Heteronuclear Single Quantum Coherence HMBC Heteronuclear multiple bond connectivity MS TLC EI-MS     Phổ khối lượng (Mass Spectroscopy) Sắc ký lớp mỏng (Thin Layer Chromatography) Electron impact ionization mass spectroscopy Page   3     Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Quốc Đạt DANH MỤC CÁC BẢNG DÙNG TRONG LUẬN VĂN Bảng3.1 Phổ cộng hưởng từ hợp chất metyl este……………………………… 50 Bảng3.2 Phổ cộng hưởng từ hợp chất Amid…………………………………….52 Bảng 3.3 Mối liên hệ hiệu suất phản ứng tỉ lệ chất tham gia phản ứng…………………………………………………………………………………… 53 Bảng 3.4 Mối liên hệ hiệu suất phản ứng nhiệt độ……………………………54 Bảng 3.5 Mối liên hệ hiệu suất phản ứng thời gian phản ứng……………… 55 Bảng 3.6 Các thông số Alfuzosin…………………………………………………… 59 Bảng 3.7 Kết định lượng Alfuzosin tổng hợp 60 Bảng 3.8 Phổ cộng hưởng từ hợp chất (R)-N-[3-[(4-Amino-6,7-dimethoxy-2quinazolinyl)methylamino]propyl]tetrahydro-2-furancarboxamide 61 Bảng 3.9 Mối liên hệ hiệu suất phản ứng qui trình phản ứng 63 Bảng 3.10 Mối liên hệ hàm lượng Alfuzosin bazơ hiệu suất phản ứng tạo muối…………………………………………………………………………………… 64     Page   4     Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Quốc Đạt DANH MỤC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ DÙNG TRONG LUẬN VĂN Hình 1.1 Cấu trúc hóa học Alfuzosin 20 Sơ đồ 1: Sơ đồ phương pháp điều chế Alfuzosin 22 Sơ đồ 2: Thiết kế nghiên cứu công nghệ tổng hợp Alfuzosin hydrochloride 27 Hình 3.1 Phổ 1H-NMR metyl este .49 Hình 3.2 Công thức cấu tạo metyl este……………………………………………… 50 Hình 3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H - NMR amid…………………………… 52 Hình 3.4 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C - NMR amid…………………………….53 Hình 3.5 Đường cong chuẩn Alfuzosin bazơ 60 Hình 3.6: Giản đồ X rây Alfuzosin bazơ 63 Hình 3.7 Giản đồ X-rây Alfuzosin hydrochloride dihydrat 67 Hình 3.8 Phổ 1H-NMR Alfuzosin hydrochloride dihydrat 68     Page   5     Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Quốc Đạt MỞ ĐẦU Phì đại tuyến tiền liệt bệnh lý thường gặp nam giới tuổi 50 Tuổi cao dễ mắc bệnh Thống kê khoa tiết niệu cho thấy bệnh lý đứng hàng thứ hai xuất độ - sau sỏi tiết niệu Tuyến tiền liệt nằm cổ bàng quang bao quanh phần đầu niệu đạo Bệnh lý tuyến tiền liệt tác động trực tiếp lên vùng tam giác, gây nhóm triệu chứng gọi chung triệu chứng đường niệu Ở bệnh phì đại tuyến tiền liệt (u xơ tuyến tiền liệt), kích thước tuyến tiền liệt tăng, ép vào niệu đạo bàng quang, gây khó khăn cho tiểu tiện Nó gây nên triệu chứng bí tiểu, tiểu ngập ngừng, tiểu nhiều lần, đau rát tiểu tiện, khiến tiểu không hết, có tắc đọng vi khuẩn bàng quang làm tăng nguy nhiễm trùng tiết niệu Một số bệnh nhân bị tiểu khó, lượng nước tiểu không thoát đủ bàng quang bị căng phồng Nếu không điều trị tích cực, dẫn đến suy chức thận, thận ứ nước nhiều biến chứng phức tạp, có nguy chuyển thành ung thư tuyến tiền liệt Ở nước châu Á, tần suất mắc bệnh cao: 25 % tuổi 50, 50 % tuổi 70 80 % tuổi 80 Tại Việt Nam, có tới 45 % đến 70 % số nam giới độ tuổi từ 45 đến 75 mắc bệnh này; gây ảnh hưởng không nhỏ đến sức khỏe sinh hoạt người bệnh Để xử lý chứng phì đại tuyến tiền liệt, biện pháp phẫu thuật cắt bỏ tuyến tiền liệt giải pháp cuối có rủi ro biến chứng Người ta tính nam giới lứa tuổi 40 sống đến 80 tuổi khả phải phẫu thuật 29 % Ở nước tiên tiến Mỹ, hàng năm có khoảng 400.000 phẫu thuật cắt nội soi tuyến tiền liệt, Pháp số 65.000 bệnh nhân phẫu thuật Ở Việt Nam, hàng năm riêng bệnh viện Bình Dân (TP Hồ Chí Minh) tiếp nhận 3.000 bệnh nhân đến khám chữa bệnh ngoại trú 1000 trường hợp phải định phẫu thuật nội soi Hướng dẫn điều trị Hiệp hội Niệu khoa Thế giới (SIU) [3] Hiệp hội Niệu     Page   6     Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Quốc Đạt khoa Hoa kỳ (AUA) [4] cho thấy, nhiều trường hợp, theo dõi định kỳ điều trị nội khoa theo tiến triển bệnh lý chọn lựa ưu tiên Điều trị nội khoa tai biến, đặc biệt người cao tuổi có nhiều bệnh lý phức tạp Thêm nữa, điều trị nội khoa giảm bớt triệu chứng kích thích bàng quang, điều trị ngoại khoa ngược lại thường làm triệu chứng nặng Alfuzosin thuốc có hiệu việc điều trị nội khoa bệnh u xơ tiền liệt tuyến lành tính [1,2] , nước ta phải nhập thuốc Với tính cấp thiết vấn đề chủ động nguyên liệu giá sản phẩm thuốc chứa Alfuzosin, việc nghiên cứu ứng dụng triển khai quy trình tổng hợp Alfuzosin cần thiết Thực điều chủ động mặt góp phần thực mục tiêu chung chương trình hóa dược: “ Nghiên cứu khai thác sử dụng có hiệu hoạt chất thiên nhiên chiết tách, tổng hợp bán tổng hợp từ nguồn dược liệu tài nguyên thiên nhiên quý giá mạnh nước ta, phục vụ tốt công nghệ bào chế số loại thuốc đặc thù Việt Nam, đáp ứng nhu cầu chữa bệnh nước xuất khẩu” Nội dung luận văn bao gồm:     - Nghiên cứu quy trình tổng hợp Alfuzosin; - Nghiên cứu quy trình tinh chế alfuzosin; - Nghiên cứu quy trình tạo muối Alfuzosin hydrochloride; - Nghiên cứu quy trình tinh chế Alfuzosin hydrochloride; - Phân tích xác định cấu trúc sản phẩm; Page   7     Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Quốc Đạt PHẦN TỔNG QUAN Giới thiệu chung bệnh phì đại tiền liệt tuyến lành tính alfuzosin 1.1Vài nét bệnh phì đại tiền liệt tuyến lành tính 1.1.1 Bệnh học phì đại tiền liệt tuyến Phì đại tuyến tiền liệt bệnh lý thường gặp nam giới tuổi 50 Tuổi cao dễ mắc bệnh Thống kê khoa tiết niệu cho thấy bệnh lý đứng hàng thứ hai xuất độ - sau sỏi tiết niệu Tuyến tiền liệt nằm cổ bàng quang bao quanh phần đầu niệu đạo Bệnh lý tuyến tiền liệt tác động trực tiếp lên vùng tam giác, gây nhóm triệu chứng gọi chung triệu chứng đường niệu Ở bệnh phì đại tuyến tiền liệt (BPH, u xơ tuyến tiền liệt), kích thước tuyến tiền liệt tăng, ép vào niệu đạo bàng quang, gây khó khăn cho tiểu tiện Nó gây nên triệu chứng bí tiểu, tiểu ngập ngừng, tiểu nhiều lần, đau rát tiểu tiện, khiến tiểu không hết, có tắc đọng vi khuẩn bàng quang làm tăng nguy nhiễm trùng tiết niệu Một số bệnh nhân bị tiểu khó, lượng nước tiểu không thoát đủ bàng quang bị căng phồng Nếu không điều trị tích cực, dẫn đến suy chức thận, thận ứ nước nhiều biến chứng phức tạp, có nguy chuyển thành ung thư tuyến tiền liệt Do tuyến tiền liệt tăng sinh tới hạn nam giới đến tuổi trưởng thành, phì đại tiền liệt tuyến vấn đề nam giới 50 tuổi Nghiên cứu cho thấy % nam giới mắc bệnh độ tuổi 40 tuổi 60, nửa nam giới Mỹ mắc bệnh phì đại tuyến tiền liệt, tăng lên 60 % độ tuổi 70 tuổi 85, khoảng 90% nam giới mắc bệnh khoảng 30% số người mắc biểu triệu chứng bệnh Hơn phần ba nam giới 50 tuổi có biểu triệu chứng đường tiết niệu 25 % số cần phải phẫu Hiện thuốc điều trị BPH có thành phần đối kháng thụ thể α chất ức chế enzym - α - reductaza ức chế trình sinh tổng hợp testosterone (Thorpe     Page   8     Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Quốc Đạt and Neal, 2003) [Emerging Pharmacologic Approaches for the Treatment of Lower Urinary Tract Disorders] Để xử lý chứng phì đại tuyến tiền liệt, biện pháp phẫu thuật cắt bỏ tuyến tiền liệt giải pháp cuối có rủi ro biến chứng Tại Việt Nam, có tới 45 % đến 70 % số nam giới độ tuổi từ 45 đến 75 mắc bệnh này; gây ảnh hưởng không nhỏ đến sức khỏe sinh hoạt người bệnh Người ta tính nam giới lứa tuổi 40 sống đến 80 tuổi khả phải phẫu thuật 29 % Ở nước tiên tiến Mỹ, hàng năm có khoảng 400.000 phẫu thuật cắt nội soi tuyến tiền liệt, Pháp số 65.000 bệnh nhân phẫu thuật Ở nước châu Á, tần suất mắc bệnh cao: 25 % tuổi 50, 50 % tuổi 70 80 % tuổi 80 Ở Việt Nam, hàng năm riêng bệnh viện Bình Dân (TP Hồ Chí Minh) tiếp nhận 3.000 bệnh nhân đến khám chữa bệnh ngoại trú 1000 trường hợp phải định phẫu thuật nội soi Hướng dẫn điều trị Hiệp hội Niệu khoa Thế giới (SIU) [3] Hiệp hội Niệu khoa Hoa kỳ (AUA) [4] cho thấy, nhiều trường hợp, theo dõi định kỳ điều trị nội khoa theo tiến triển bệnh lý chọn lựa ưu tiên Điều trị nội khoa tai biến, đặc biệt người cao tuổi có nhiều bệnh lý phức tạp Thêm nữa, điều trị nội khoa giảm bớt triệu chứng kích thích bàng quang, điều trị ngoại khoa ngược lại thường làm triệu chứng nặng Alfuzosin thuốc có hiệu việc điều trị nội khoa bệnh u xơ tiền liệt tuyến lành tính, nước ta phải nhập thuốc 1.1.2 Điều trị phì đại tiền liệt tuyến Mục tiêu tối hậu điều trị phì đại tiền liệt tuyến loại bỏ tượng bế tắc đường tiểu dưới, nói cho bế tắc khối cổ bọng đái niệu đạo sau Như đề cập trên, tiền liệt tuyến nằm ngã tư đường sinh dục - đường tiểu, với đáy nằm sát cổ bọng đái niệu đạo sau chạy hai thùy, tạo điều kiện- thuận lợi gây bế tắc đường     Page   9     Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Quốc Đạt Hệ 1: etanol, hỗn hợp (dietyl ete nước) với tỉ lệ theo thể tích là: 230: (50: 0,18) Hệ 2: axeton Hệ 3: etyl axetat Bằng thực nghiệm nhận thấy sử dụng axeton để điều chế tinh chế Alfuzosin hydrochloride cho sản phẩm có độ tinh khiết cao (kết trả lời kết phân tích phổ cộng hưởng từ giản đồ X– rây) 3.4.3 Phân tích hàm lượng, cấu trúc tính chất lý, hóa sản phẩm Alfuzosin hydrochloride Alfuzosin hydrochloride có khả hấp thụ ẩm từ môi trường, dẫn đến thay đổi dạng tinh thể thể tích, gây khó khăn cho việc bảo quản Khi Alfuzosin hydrochloride khan bảo quản môi trường có độ ẩm tương đối cao 75% Alfuzosin hydrochloride khan thay đổi thành dạng dihydrate, trihydrate, tetrahydrate tương ứng với cấu trúc tinh thể khác Hiện tượng biết tích chất đa hình Alfuzosin hydrochloride Chất răn tinh thể đa hình khác nhau, có chung công thức phân tử, khác tính chất vật lí cấu trúc tinh thể khác nhau, độ bền, độ tan, điểm nóng chảy khác Có thể phân biệt dạng đa hình phương pháp nhiễu xạ tia X Alfuzosin hydrochloride khan trì độ ổn định hàm ẩm bảo quản môi trường có độ ẩm tương đối nhỏ 75% hàm ẩm Alfuzosin hydrochloride khan tăng dần lên tương đương hàm ẩm dạng trihydrate Do điều kiện khí hậu Việt Nam có độ ẩm cao nên lựa chọn phương án chuyển Alfuzosin hydrochloride điều chế dạng Alfuzosin hydrochloride dihydrat     Page    66      Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Quốc Đạt Hình 3.7 Giản đồ X-rây Alfuzosin hydrochloride dihydrat     Page    67      Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Quốc Đạt Hình 3.8 Phổ 1H-NMR Alfuzosin hydrochloride dihydrat Cấu trúc Alfuzosin hydrochloride dihydrat kiểm tra phương pháp phổ cộng hưởng tự hạt nhân Trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton cho thấy tín hiệu proton có mặt phân tử, với việc kết hợp với phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13 C-NMR, phổ hai chiều HMQC, HMBC, phổ COSY, DEPT cuối so sánh giản đồ X-rây khẳng định sản phẩm tạo thành Alfuzosin hydrochloride dihydrat     Page    68      Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Quốc Đạt KẾT LUẬN - Nghiên cứu quy trình este hóa axit tetrahydrofuranoic - Nghiên cứu quy trình công nghệ tổng hợp tinh chế tetrahydro-N-(3(methylamino)-propyl)furan-2-carboxamide( hợp chất 6) - Nghiên cứu hoàn thiện quy trình công nghệ tổng hợp Alfuzosin + Khảo sát thông số công nghệ tối ưu phản ứng ghép đôi tổng hợp Alfuzosin tù 4-amino-2-chloro-6,7-dimethoxy-quinazoline(hợp chất 2) TetrahydroN-(3-(methyl-amino)propyl)furan-2-carboxamide( hợp chất 6) +Nghiên cứu quy trình tách tinh chế Alfuzosin +Phân tích hàm lượng, xác định cấu trúc, tính chất lý- hóa sản phẩm Alfuzosin -Nghiên cứu hoàn thiện quy trình công nghệ tạo muối tinh chế Alfuzosin hydrochloride +Khảo sát thông số tối ưu phản ứng chuyển hóa Alfuzosin bazo thành dạng muối Alfuzosin hydrochloride +Nghiên cứu lựa chọn dung môi thông số thích hợp ( thời gian, nhiệt độ, phương thức khuấy trộn, lọc rửa) cho trình tách tinh chế Alfuzosin hydrochloride +Phân tích hàm lượng, cấu trúc tính chất lý- hóa sản phẩm Alfuzosin hydrochloride     Page    69      Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Quốc Đạt TÀI LIỆU THAM KHẢO Phạm Thiệp cộng (1992), Thuốc biệt dược cách sử dụng, Nxb KHKT, Hà nội, tr.52; F Regnier (1987), Alfuzosin compositions and use, US Patent 4,661,491; “Evaluation and Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS) in older men”, 6th International Consultation on New Developments in Prostate Cancer and Prostate Diseases, June 24-27, 2005 “AUA Guidelines on management of benign prostatic hyperplasia” J Urol 170: 530547 (2003) P.M Manoury (1982), 4-amino-6,7-dimethoxyquinazol-2-yl alkylenediamines, US Patent 4,315,007; N.S Sadanand (2007), Process for the Preparation of Alfuzosin, WO 2007/144699; P.K Nathani (2007), Process for the Preparation of Alfuzosin, WO 2007/069050; S Upparapalli (2008), An Improved Process for the Preparation of AlfuzosinHydrochloride, WO 2008/015525; J.P Koilpillai (2007), Process for the Preparation of Alfuzosin, WO 2007/074364; 10 J Relter (1990), Process for the Preparation of Quinazoline derivatives, GB 2,231,571; 11 M.S Reddy (2007), An Improved and Industrial Process for the Preparation of Alfuzosin Hydrochloride and Its Novel Polymorphs, WO 2007/063556; 12 A.R Reddy (2007), Preparation of Alfuzosin, US Patent 0,066,824; 13 M.S Reddy (2007), Arkivoc, 2007, No 13, pp 41 - 46; 14 M.S Reddy (2006), Crystalline Alfuzosin base, WO 2006/0304     Page    70      Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Quốc Đạt PHỤ LỤC A.Các phổ Alfuzosin     Page    71      Luận văn thạc sĩ khoa học     Nguyễn Quốc Đạt Page    72      Luận văn thạc sĩ khoa học     Nguyễn Quốc Đạt Page    73      Luận văn thạc sĩ khoa học     Nguyễn Quốc Đạt Page    74      Luận văn thạc sĩ khoa học     Nguyễn Quốc Đạt Page    75      Luận văn thạc sĩ khoa học Nguyễn Quốc Đạt B.Các phổ Amit     Page    76      Luận văn thạc sĩ khoa học     Nguyễn Quốc Đạt Page    77      Luận văn thạc sĩ khoa học     Nguyễn Quốc Đạt Page    78      Luận văn thạc sĩ khoa học     Nguyễn Quốc Đạt Page    79      Luận văn thạc sĩ khoa học     Nguyễn Quốc Đạt Page    80      ... gồm:     - Nghiên cứu quy trình tổng hợp Alfuzosin; - Nghiên cứu quy trình tinh chế alfuzosin; - Nghiên cứu quy trình tạo muối Alfuzosin hydrochloride; - Nghiên cứu quy trình tinh chế Alfuzosin. .. Sinh - Dược học (Mỹ) Phương pháp nghiên cứu, kỹ thuật sử dụng: Công nghệ tổng hợp Alfuzosin hydrochloride nghiên cứu hoàn thiện thử nghiệm hệ thiết bị tổng hợp tích hợp tính thực phản ứng pha lỏng,... chứa Alfuzosin, việc nghiên cứu ứng dụng triển khai quy trình tổng hợp Alfuzosin cần thiết Thực điều chủ động mặt góp phần thực mục tiêu chung chương trình hóa dược: “ Nghiên cứu khai thác sử dụng