5. Cách tiếp cận
3.2.Quy trình tổng hợp tetrahydro-N-(3-(methylamino)propyl furan-2-carboxamide (
( hợp chất 6)
Phản ứng amid hoá điều chế N-[3-metyl propyl-amino] THF-2-Cacboxamit từ
metyl tetrahidrofuranoat và N-methylpropan-1,3-diamine với xúc tác H2SO4 đặc, trong dung môi methanol khan.
Sơđồ phản ứng:
Trong đó R- OH là CH3- OH, gốc R- là gốc CH3-
2.3.2.1.Hóa chất.
Chúng tôi đã sử dụng các hoá chất sau để tổng hợp amide
Methyl tetrahydrofuroat; N-methyl propanđiamin (Sigma); H2SO4 (Trung Quốc); Na2SO4 (Trung Quốc);
Các loại dung môi : isopropylancol, methanol
2.3.2.2.Dụng cụ.
Bình cầu 3 cổ 250 ml; máy khuấy từ; phễu nhỏ giọt; nhiệt kế ; bộ lọc hút chân không; máy cô quay; bản mỏng để chạy TLC
2.3.2.3. Tiến hành.
Cho 0,1 mol (13,0 gam) metyl este và 30 ml CH3OH khan vào bình phản ứng. Nhỏ
giờ. Sau khi phản ứng kết thúc cất loại hoàn toàn dung môi ở 400 mbar ở 60oC, sau đó cô kiệt để loại hết dung môi ở 50 mbar ở 60oC trong 30 phút. Để nguội hỗn hợp phản ứng xuống 25 - 35oC, cho thêm 50 ml isopropyl ancol vào hỗn hợp phản ứng trên và khuấy trong 40 phút ở 25 - 35oC . Lọc chất rắn vô cơ và rửa bằng 20 ml isopropyl ancol (3 lần). Chưng cất dịch lọc ở áp suất 100 mbar ở 60oC để loại bỏ hết dung môi, sau đó giảm áp suất xuống 30 mbar ở 60oC trong 30 phút để loại bỏ các tạp chất. Ta thu được sản phẩm.
2.3.3. Quy trình tổng hợp alfuzosin. O O CH3 HN NH O N N H3CO H3CO Cl NH2 N N H3CO H3CO NH2 O CH3 N NH O 2.3.3.1 Hóa chất.
Chúng tôi đã sử dụng các hoá chất sau để tổng hợp alfuzosin
N1-methyl-N2-tetrahydrofuroyl propylen diamin; 4-amino-2-clo-6,7- dimetoxyquinazolin; Isoamyl alcol; axeton; than hoạt tính; NaOH (Trung Quốc); Ethyl axetat (Trung Quốc)
2.3.3.2 Dụng cụ.
Bình cầu 3 cổ; Máy khuấy từ; Sinh hàn hồi lưu; Thiết bị gia nhiệt; Dụng cụ làm lạnh; Nhiệt kế ; Bộ lọc hút chân không; Máy cô quay
2.3.3.3 Qui trình thực nghiệm.
Đun nóng huyền phù gồm 33 gam 4-amino-2-clo-6,7-dimetoxy - quinazolin và 17 gam N1-methyl-N2-tetrahydrofuroyl propylen diamin trong 46 ml isoamyl alcol đến nhiệt
dung môi dưới áp suất thấp. Để nguội hỗn hợp phản ứng xuống 40 - 50°C. Thêm 43 ml axeton vào hỗn hợp phản ứng trên và cất loại hoàn toàn dung môi dưới áp suất giảm ở
nhiệt độ thấp hơn 55°C. Để nguội hỗn hợp phản ứng xuống 40 - 50°C. Cho thêm 109 ml axeton vào hỗn hợp phản ứng trên ở 40 - 50°C. Để nguội tiếp hỗn hợp phản ứng xuống 25 - 35°C. Khuấy hỗn hợp phản ứng trong 60 phút và lọc lấy chất rắn. Thêm 214 ml nước vào vật liệu ẩm thu được ở trên và đem sử lý với than hoạt tính. Thêm 86 ml axeton vào dịch lọc, làm lạnh hỗn hợp xuống 10 - 15°C. Chỉnh pH của hỗn hợp phản ứng đến 13,6 bằng dung dịch NaOH 20% ở 10 - 15°C. Khuấy hỗn hợp phản ứng trong 10 giờ ở 10 - 15°C. lọc chất rắn thu được và rửa bằng hỗn hợp của nước và axeton. Thêm 115 ml etyl axetat vào chất rắn ẩm thu được ở trên. Đun nóng hỗn hợp phản ứng đến nhiệt độ hồi lưu 60 - 65°C. Khuấy hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ hồi lưu trong 60 phút. Làm lạnh hỗn hợp phản ứng xuống 0 - 5°C. Khuấy hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ hồi lưu trong 90 phút. Lọc chất rắn và rửa bằng etyl axetat. Sấy khô sản phẩm ở 70 - 80°C.
2.3.3.4 Quy trình công nghệ tinh chế alfuzosin.
Alfuzosin bazơ thô có độ tinh khiết khoảng 60 -79% và còn chứa nhiều tạp chất.
Để tinh chế và kết tinh alfuzosin bazơ chúng tôi đã tiến hành theo một số phương pháp sau:
a. Phương pháp 1: qua 3 bước
Bước 1: Lấy 100 gam alfuzosin bazơ thô thêm 850 ml isopropanol, rồi làm lạnh xuống 20°C và cho dòng khí HCl khô đi qua cho đến khi đạt pH = 2. Khi đó kết tủa trắng tạo thành, khuấy trong 1 giờ ở nhiệt độ 25 - 30°C. Lọc chất rắn thu được, rửa bằng 50 ml isopropanol và sấy khô ở nhiệt độ 50°C trong 3 giờ để nhận được 70 gam alfuzosin hydrocloride đạt hàm lượng 91% theo HPLC.
Bước 2: Đưa 70 gam alfuzosin hydrocloride hàm lượng 91% thu được trong bước 1 vào hỗn hợp dung môi gồm 700 ml methylene dichloride và 350 ml nước. Chỉnh pH của hỗn hợp đến 12 bằng dung dịch NaOH 10% ở 20 - 25°C. khuấy trong 15 phút và để
lớp hữu cơ, rửa lại bằng 1000 ml nước và sau đó rửa bằng 500 ml dung dịch NaCl 10%. Làm khô lớp hữu cơ trên bằng Na2SO4 và cất loại dung môi trong chân không. Thêm 300 ml axeton và khuấy trong 1 giờ 30 phút ở 40 - 45°C. Để nguội xuống 25 - 30°C và khuấy trong 2 giờ. Lọc lấy chất rắn và rửa bằng 50 ml axeton và sau đó rửa bằng 50 ml diisopropyl ether và sấy ở 50 - 55°C trong 4 giờ, thu được 60 gam alfuzosin bazơ.
Bước 3: Đưa 60 gam alfuzosin bazơ đạt hàm lượng 97% vào 300 ml axeton tạo thành huyền phù. Khuấy huyền phù trong 1 giờ ở 40 - 45°C, rồi để nguội xuống 20 - 25°C. Lọc chất rắn tạo thành, rửa bằng 50 ml axeton, sau đó thêm 50 ml diisopropyl ether và sấy ở 50 - 55°C trong 4 giờ, thu được 50 gam alfuzosin bazơ.
b. Phương pháp 2: qua 2 bước.
Bước 1: Cho 100 gam alfuzosin bazơ thô vào 300 ml axeton, tạo thành huyền phù. Nâng nhiệt độ lên 40 - 50°C và khuấy trong 30 phút, sau đó để nguội xuống 25 - 30°C. Khuấy hỗn hợp ở nhiệt độ 25 - 30°C trong 4 giờ. Lọc chất rắn và rửa bằng 50 ml axeton. Sấy trong 4 giờở 50-55°C, thu được 60 gam alfuzosin bazơ (97%).
Bước 2: có 3 cách khác nhau, xuất phát từ alfuzosin bazơ 97%.
Cách 1: Cho 5 gam alfuzosin bazơ 97% thu được ở bước 1 vào 250 ml axeton, đun nóng lên 55 - 60°C và khuấy trong 15 phút để tạo thành dung dịch trong suốt. Lọc dung dịch để loại bỏ chất rắn không tan, dịch lọc được khuấy 12 giờở 25 - 30°C. Làm lạnh hỗn hợp phản ứng xuống 10 - 15°C và khuấy 2 giờ ở nhiệt độ này. Lọc và sấy chất rắn ở 50 - 60°C trong 4 giờ, thu được 3 gam alfuzosin bazơ.
Cách 2: Từ alfuzosin bazơ 97% thu được ở bước 1 vào 300 ml axeton và khuấy trong 30 phút ở 50 - 55°C. Để nguội xuống 25-30°C và khuấy trong 2 giờ. Lọc tách chất rắn và rửa bằng 50 ml axeton. Sấy chất rắn ở 50 - 55°C trong 4 giờ, thu được 40 gam alfuzosin bazơ.
Cách 3: Lấy 5 gam alfuzosin bazơ 97% thu được ở bước 1 đưa vào 55 ml metanol và đun hồi lưu tạo thành dung dịch trong suốt. Để nguội xuống 25-30°C và khuấy ở nhiệt
độ này trong 12 giờ. Làm lạnh hỗn hợp phản ứng xuống 10 - 15°C và khuấy 2 giờở nhiệt
độ này. Lọc chất rắn và rửa bằng 5 ml metanol và sấy ở 50 - 60°C trong 4 giờ , thu được 3,5 gam alfuzosin bazơ.
c. Phương pháp 3: qua 1 bước
Cho 2 gam alfuzosin bazơ thô vào 100 ml methyl isobutyl xeton nâng nhiệt độ lên 80 - 85°C để tạo thành dung dịch trong suốt. Để nguội dung dịch xuống 25 - 30°C và khuấy 1 giờ ở nhiệt độ này. Chất rắn tạo thành được lọc rửa và sấy để thu được 1,0 gam alfuzosin bazơ có độ tinh khiết trên 99%.
d. Phương pháp 4:
Đun nóng hỗn hợp 40 gam alfuzosin bazơ thô và 250 ml etyl axetat đến nhiệt độ hồi lưu. Khuấy hỗn hợp phản ứng trong 60 phút ở nhiệt độ hồi lưu. Làm lạnh hỗn hợp phản ứng xuống 0 - 5°C. Khuấy hỗn hợp phản ứng trong 90 phút ở 0 - 5°C. Lọc chất rắn và rửa bằng etyl axetat. Sấy sản phẩm ở 70 - 80°C.
e. Phương pháp 5: qua 2 bước.
Bước 1: Đun nóng hỗn hợp 20 gam alfuzosin bazơ thô và 125 ml etyl axetat đến nhiệt độ hồi lưu. Khuấy hỗn hợp phản ứng trong 60 phút ở nhiệt độ hồi lưu. Làm lạnh hỗn hợp phản ứng xuống 0 - 5°C. Khuấy hỗn hợp phản ứng trong 90 phút ở 0 - 5°C. Lọc chất rắn và rửa bằng etyl axetat. Sấy sản phẩm ở 70 - 80°C.
Bước 2: Cho sản phẩm thu được ở bước 1 vào 40 ml axeton tạo dạng huyền phù.
Đun, khuấy hỗn hợp ở 40 - 50°C trong 30 phút. Để nguội hỗn hợp phản ứng xuống nhiệt
độ phòng và khuấy ở nhiệt độ này trong 4 giờ. Lọc, rủa chất rắn thu được bằng axeton. Sấy sản phẩm thu được ở 50 - 55°C. Sản phẩm thu được có hàm lượng trên 99% theo HPLC.
2.3.4. Quy trình tổng hợp alfuzosin hydrochloride. N N N H3CO H3CO NH2 O CH3 N NH O
ethyl acetate HCl/methanol
N N H3CO H3CO NH2 O CH3 N NH O HCl 2.3.4.1. Hóa chất
Chúng tôi đã sử dụng các hoá chất sau để tổng hợp Alfuzosin hydrochloride Alfuzosin bazơ; etanol; than hoạt tính; dietyl ete; NaCl; H2SO4 (Trung Quốc); N2 ; Axeton
2.3.4.2. Dụng cụ
Bình cầu; Máy khuấy từ; Phễu nhỏ giọt; Nhiệt kế ; Bộ lọc hút chân không; Máy cô quay; Máy đo pH.
2.3.4.3. Qui trình thực nghiệm. a. Qui trình 1 :
Alfuzosin bazơ (10,0 gam ; 0,026 mol) được nạp vào bình phản ứng, và thêm etanol (220 ml). Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 15 phút cho chất rắn tan hoàn toàn. Thêm than hoạt tính và khuấy trong 10 phút và sau đó lọc và rửa bằng 10 ml etanol nóng. Dịch lọc được để nguội xuống 20 - 25°C và đưa vào 3,0 ml etanol đã được bão hòa bằng HCl. Sau đó cho từ từ vào hỗn hợp phản ứng 50 ml dietyl ete và 0,18 ml nước. Hỗn hợp phản ứng được khuấy ở nhiệt độ phòng trong 15 - 20 giờ. Sau đó, làm lạnh hỗn hợp phản
ứng xuống 0 - 5°C và sau khi khuấy 1 giờ, lọc sản phẩm và rửa bằng 15 ml dietyl ete. Sản phẩm kết tinh được sấy chân không ở 120°C trong ít nhất 8 giờ.
b. Qui trình 2 :
Đưa 40 gam alfuzosin bazơ vào 400 ml axeton, rồi cho qua đó dòng HCl khô đến khi đạt pH = 2 và khuấy trong 1 giờ ở 20 - 25°C. Lọc sản phẩm, rửa bằng 40 ml axeton và sấy 10 giờở 65 - 70°C trong môi trường N2 khô để thu được sản phẩm với hàm lượng alfuzosin hydrochloride 99,5%.
c. Qui trình 3 :
Đun nóng huyền phù của 13 gam của alfuzosin bazơ và 65 ml metanol lên 50 - 55°C. Chỉnh pH của hỗn hợp phản ứng xuống thấp hơn 2 bằng hỗn hợp metanol-HCl.
Đưa chậm hỗn hợp phản ứng trên vò 175 ml etyl axetat ở 25 - 35°C. khuấy hỗn hợp phản
ứng trong 60 phút ở 25 - 35°C. Lọc chất rắn thu được và rửa bằng etyl axetat. Thêm 195 ml etyl axetat vào vật liệu ẩm thu được ở trên, đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng. Khuấy hỗn hợp phản ứng trong 30 phút ở nhiệt độ hồi lưu. Để nguội hỗn hợp phản ứng xuống 25 - 35°C. Khuấy hỗn hợp phản ứng trong 60 phút 25 - 35°C. Lọc chất rắn và rửa bằng etyl axetat. Sấy vật liệu ở 95 - 105°C trong 8 giờđể nhận được sản phẩm.
d. Qui trình 4 ( điều chế alfuzosin hydrochloride từ alfuzosin hydrochloride dihydrate) :
20 gam alfuzosin hydrochloride dihydrate được nạp vào bình cầu đáy tròn khô của máy cô quay và đun nóng lên khoảng 150°C. Sấy chất rắn ở cùng nhiệt độ dưới áp suất giảm trong khoảng 8 giờ, thu được sản phẩm khan.
e. Qui trình 5 (điều chế alfuzosin hydrochloride dihydrate)
Lấy 2 gam alfuzosin hydrochloride dạng khan đưa vào bình, rồi đưa vào đó 20 ml hỗn hợp axeton/nước, tỉ lệ 4 :1 và đun hồi lưu ở khoảng 60°C cho đến khi dạng khan tan hoàn toàn. Sau đó dể nguội xuống nhiệt độ phòng. Kết tủa tạo thành được lọc trên giấy lọc, sau đó sấy trong không khí ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ thu được sản phẩm.
f. Qui trình 6 (điều chế alfuzosin hydrochloride dihydrate)
10 gam alfuzosin bazơ vào 70,5 ml metanol được nạp vào bình cầu đáy tròn 4 cổ
tạo thành huyền phù. Sau đó, cho vào huyền phù đó ở 34°C 9,5 ml metanol có chứa 12% HCl, thu được dung dịch trong suốt. Cho vào dung dịch đó 0,06 gam alfuzosin hydrochloride dihydrate tinh khiết để làm mầm kết tinh. Làm lạnh xuống 12°C, chất rắn tách ra. Cho thêm 100 ml isopropanol vào và khuấy trong khoảng 90 phút ở cùng nhiệt
độ. Lọc chất rắn trong khí quyển nito và rửa bằng 10 ml isopropanol. Sấy ở 60°C trong 3 giờở áp suất giảm và sau đó ở 110°C trong khoảng 12 giờ dưới áp suất giảm.
PHẦN 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.1. Điều chế methyltetrahydrofuranoat:
3.1.1. Tổng hợp methyltetrahydrofuranoat:
Phản ứng este hóa axit tetrahydrofuranoic được tiến hành theo sơđồ sau:
R: CH3, C2H5
O COOH ROH
xt
O COOR H2O
toc
Phản ứng este thường được tiến hành theo phương pháp kinh điển sử dụng xúc tác H2SO4 đặc trong dung môi ancol ở nhiệt độ hồi lưu của dung môi, để tăng hiệu suất của phản ứng việc cho dư ancol và sử dụng phương pháp tách loại nước là những yếu tố làm chuyển dịch cân bằng đã được áp dụng trong phản ứng này.
Bằng thực nghiệm chúng tôi đã phản ứng tổng hợp methyltetrahydrofuranoat đạt
được hiệu suất cao (93,2%) trong các điều kiện cụ thể sau: 1. Nhiệt độ phản ứng: 65 - 70°C
2. Thời gian phản ứng: 6 giờ
3. Tỉ lệ giữa số mol axit tetrahidrofuranoic và thể tích H2SO4(ml): 10 : 1
3.1.2. Phân tích xác định cấu trúc :
3.1.2.1. Phân tích bằng sắc kí lớp mỏng :
Tiến trình phản ứng este hóa được theo dõi bằng sắc kí lớp mỏng (TLC) với hệ
dung môi triển khai theo tỷ lệ về thể tích là: n- hexan/EtOAc/CH3OH 3: 6 : 0.5 (Rf = 0,4 và Rf = 0,7)
3.1.3.2. Phân tích cấu trúc bằng các phương pháp phổ:
Cấu trúc của các sản phẩm đã được kiểm tra bằng các phương pháp phổ hồng ngoại (IR), sắc kí khí – khối phổ (GC - MS), cộng hưởng từ hạt nhân (NMR).
Trên phổ hồng ngoại của các sản phẩm xuất hiện pic trong vùng 1650 cm-1, đây là pic đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm C=O và là pic đặc trưng trong phổ của các hợp chất este.
Trên sắc kí khí – khối phổ cho thấy xuất hiện pic (M+H)+ hoặc (M-H)+ việc xuất hiện các pic này phần nào đã giúp việc khẳng định sự tạo thành sản phẩm. Trên phổ đồ
cho thấy sự xuất hiện pic ứng với ion C4H7O+ (M = 71), điều này cho thấy các este tạo thành kém bền trong sự ion hóa bằng phương pháp phổ khối.
Cấu trúc phân tử của các este đã được làm rõ hơn bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân. Trên phổ NMR cho thấy đầy đủ tín hiệu proton, cùng như các nguyên tử cacbon trong phân tử. Kết quảđược chỉ ra trong bảng 3.1.
Trong phổ 1H–NMR cho tín hiệu đuplet đuplet ứng với một proton ở vị trí 2 của vòng furan, proton này có độ chuyển dịch hóa học nằm trong khoảng 3,39 – 4,40 ppm. Ba proton trong nhóm metyl (metyl este) cho tín hiệu dưới dạng pic tù có độ chuyển dịch hóa học 3,64 ppm, các proton trong nhóm etyl (etyl este) tách thành hai cụm tín hiệu, một cụm tồn tại dưới dạng multilet ứng với 2 proton có độ dịch chuyển hóa học 3,98 ppm, một cụm tồn tại dưới dạng triplet ứng với 3 proton có độ dịch chuyển hóa học 1,25 ppm.
Trong phổ 13C–NMR cho tín hiệu của COO có độ dịch chuyển hóa học nằm trong khoảng 173,21 – 173,41 ppm.
Theo kết quả phân tích cho thấy tỉ lệ khối lượng giữa hai đồng phân R, S trong metyl este là 95 : 5.
O O R O H 2 3 4 5
Hình 3.2 Công thức cấu tạo của metyl este
Gốc R- ởđây là CH3-
Bảng3.1. Phổ cộng hưởng từ của hợp chất metyl este
1H – NMR δH (ppm)/J(Hz) 13C – NMR δC (ppm) Dạng (S) H2: 4,39(dd, 1H)/J1= 8,5, J2= 5 H4: 1,841 – 1,875 (m, 2H) H3a : 1,90(m, 1H) H5: 3,80 (m, 2H) H3b: 2,17(m, 1H) OCH3: 3,64 (brs, 3H) Dạng (S) C2 : 75,93 C5: 68,40 C3: 29,56 OCH3: 51,38 C4: 24,79 COO: 173,21 Dạng (R) H2: 4,40(dd, 1H)/J1= 8,0; J2= 5,5 H3a : 1,92(m, 1H) H4: 1,825 – 1,892(m, 2H) H3b: 2,18(m, 1H) H5: 3,81 (m, 2H) OCH3: 3,64 (brs, 3H)