5. Cách tiếp cận
2.3.3. Quy trình tổng hợp alfuzosin
kiệt để loại hết dung môi ở 50 mbar ở 60oC trong 30 phút. Để nguội hỗn hợp phản ứng xuống 25 - 35oC, cho thêm 50 ml isopropyl ancol vào hỗn hợp phản ứng trên và khuấy trong 40 phút ở 25 - 35oC . Lọc chất rắn vô cơ và rửa bằng 20 ml isopropyl ancol (3 lần). Chưng cất dịch lọc ở áp suất 100 mbar ở 60oC để loại bỏ hết dung môi, sau đó giảm áp suất xuống 30 mbar ở 60oC trong 30 phút để loại bỏ các tạp chất. Ta thu được sản phẩm.
2.3.3. Quy trình tổng hợp alfuzosin. O O CH3 HN NH O N N H3CO H3CO Cl NH2 N N H3CO H3CO NH2 O CH3 N NH O 2.3.3.1 Hóa chất.
Chúng tôi đã sử dụng các hoá chất sau để tổng hợp alfuzosin
N1-methyl-N2-tetrahydrofuroyl propylen diamin; 4-amino-2-clo-6,7- dimetoxyquinazolin; Isoamyl alcol; axeton; than hoạt tính; NaOH (Trung Quốc); Ethyl axetat (Trung Quốc)
2.3.3.2 Dụng cụ.
Bình cầu 3 cổ; Máy khuấy từ; Sinh hàn hồi lưu; Thiết bị gia nhiệt; Dụng cụ làm lạnh; Nhiệt kế ; Bộ lọc hút chân không; Máy cô quay
2.3.3.3 Qui trình thực nghiệm.
Đun nóng huyền phù gồm 33 gam 4-amino-2-clo-6,7-dimetoxy - quinazolin và 17 gam N1-methyl-N2-tetrahydrofuroyl propylen diamin trong 46 ml isoamyl alcol đến nhiệt
dung môi dưới áp suất thấp. Để nguội hỗn hợp phản ứng xuống 40 - 50°C. Thêm 43 ml axeton vào hỗn hợp phản ứng trên và cất loại hoàn toàn dung môi dưới áp suất giảm ở
nhiệt độ thấp hơn 55°C. Để nguội hỗn hợp phản ứng xuống 40 - 50°C. Cho thêm 109 ml axeton vào hỗn hợp phản ứng trên ở 40 - 50°C. Để nguội tiếp hỗn hợp phản ứng xuống 25 - 35°C. Khuấy hỗn hợp phản ứng trong 60 phút và lọc lấy chất rắn. Thêm 214 ml nước vào vật liệu ẩm thu được ở trên và đem sử lý với than hoạt tính. Thêm 86 ml axeton vào dịch lọc, làm lạnh hỗn hợp xuống 10 - 15°C. Chỉnh pH của hỗn hợp phản ứng đến 13,6 bằng dung dịch NaOH 20% ở 10 - 15°C. Khuấy hỗn hợp phản ứng trong 10 giờ ở 10 - 15°C. lọc chất rắn thu được và rửa bằng hỗn hợp của nước và axeton. Thêm 115 ml etyl axetat vào chất rắn ẩm thu được ở trên. Đun nóng hỗn hợp phản ứng đến nhiệt độ hồi lưu 60 - 65°C. Khuấy hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ hồi lưu trong 60 phút. Làm lạnh hỗn hợp phản ứng xuống 0 - 5°C. Khuấy hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ hồi lưu trong 90 phút. Lọc chất rắn và rửa bằng etyl axetat. Sấy khô sản phẩm ở 70 - 80°C.
2.3.3.4 Quy trình công nghệ tinh chế alfuzosin.
Alfuzosin bazơ thô có độ tinh khiết khoảng 60 -79% và còn chứa nhiều tạp chất.
Để tinh chế và kết tinh alfuzosin bazơ chúng tôi đã tiến hành theo một số phương pháp sau:
a. Phương pháp 1: qua 3 bước
Bước 1: Lấy 100 gam alfuzosin bazơ thô thêm 850 ml isopropanol, rồi làm lạnh xuống 20°C và cho dòng khí HCl khô đi qua cho đến khi đạt pH = 2. Khi đó kết tủa trắng tạo thành, khuấy trong 1 giờ ở nhiệt độ 25 - 30°C. Lọc chất rắn thu được, rửa bằng 50 ml isopropanol và sấy khô ở nhiệt độ 50°C trong 3 giờ để nhận được 70 gam alfuzosin hydrocloride đạt hàm lượng 91% theo HPLC.
Bước 2: Đưa 70 gam alfuzosin hydrocloride hàm lượng 91% thu được trong bước 1 vào hỗn hợp dung môi gồm 700 ml methylene dichloride và 350 ml nước. Chỉnh pH của hỗn hợp đến 12 bằng dung dịch NaOH 10% ở 20 - 25°C. khuấy trong 15 phút và để
lớp hữu cơ, rửa lại bằng 1000 ml nước và sau đó rửa bằng 500 ml dung dịch NaCl 10%. Làm khô lớp hữu cơ trên bằng Na2SO4 và cất loại dung môi trong chân không. Thêm 300 ml axeton và khuấy trong 1 giờ 30 phút ở 40 - 45°C. Để nguội xuống 25 - 30°C và khuấy trong 2 giờ. Lọc lấy chất rắn và rửa bằng 50 ml axeton và sau đó rửa bằng 50 ml diisopropyl ether và sấy ở 50 - 55°C trong 4 giờ, thu được 60 gam alfuzosin bazơ.
Bước 3: Đưa 60 gam alfuzosin bazơ đạt hàm lượng 97% vào 300 ml axeton tạo thành huyền phù. Khuấy huyền phù trong 1 giờ ở 40 - 45°C, rồi để nguội xuống 20 - 25°C. Lọc chất rắn tạo thành, rửa bằng 50 ml axeton, sau đó thêm 50 ml diisopropyl ether và sấy ở 50 - 55°C trong 4 giờ, thu được 50 gam alfuzosin bazơ.
b. Phương pháp 2: qua 2 bước.
Bước 1: Cho 100 gam alfuzosin bazơ thô vào 300 ml axeton, tạo thành huyền phù. Nâng nhiệt độ lên 40 - 50°C và khuấy trong 30 phút, sau đó để nguội xuống 25 - 30°C. Khuấy hỗn hợp ở nhiệt độ 25 - 30°C trong 4 giờ. Lọc chất rắn và rửa bằng 50 ml axeton. Sấy trong 4 giờở 50-55°C, thu được 60 gam alfuzosin bazơ (97%).
Bước 2: có 3 cách khác nhau, xuất phát từ alfuzosin bazơ 97%.
Cách 1: Cho 5 gam alfuzosin bazơ 97% thu được ở bước 1 vào 250 ml axeton, đun nóng lên 55 - 60°C và khuấy trong 15 phút để tạo thành dung dịch trong suốt. Lọc dung dịch để loại bỏ chất rắn không tan, dịch lọc được khuấy 12 giờở 25 - 30°C. Làm lạnh hỗn hợp phản ứng xuống 10 - 15°C và khuấy 2 giờ ở nhiệt độ này. Lọc và sấy chất rắn ở 50 - 60°C trong 4 giờ, thu được 3 gam alfuzosin bazơ.
Cách 2: Từ alfuzosin bazơ 97% thu được ở bước 1 vào 300 ml axeton và khuấy trong 30 phút ở 50 - 55°C. Để nguội xuống 25-30°C và khuấy trong 2 giờ. Lọc tách chất rắn và rửa bằng 50 ml axeton. Sấy chất rắn ở 50 - 55°C trong 4 giờ, thu được 40 gam alfuzosin bazơ.
Cách 3: Lấy 5 gam alfuzosin bazơ 97% thu được ở bước 1 đưa vào 55 ml metanol và đun hồi lưu tạo thành dung dịch trong suốt. Để nguội xuống 25-30°C và khuấy ở nhiệt
độ này trong 12 giờ. Làm lạnh hỗn hợp phản ứng xuống 10 - 15°C và khuấy 2 giờở nhiệt
độ này. Lọc chất rắn và rửa bằng 5 ml metanol và sấy ở 50 - 60°C trong 4 giờ , thu được 3,5 gam alfuzosin bazơ.
c. Phương pháp 3: qua 1 bước
Cho 2 gam alfuzosin bazơ thô vào 100 ml methyl isobutyl xeton nâng nhiệt độ lên 80 - 85°C để tạo thành dung dịch trong suốt. Để nguội dung dịch xuống 25 - 30°C và khuấy 1 giờ ở nhiệt độ này. Chất rắn tạo thành được lọc rửa và sấy để thu được 1,0 gam alfuzosin bazơ có độ tinh khiết trên 99%.
d. Phương pháp 4:
Đun nóng hỗn hợp 40 gam alfuzosin bazơ thô và 250 ml etyl axetat đến nhiệt độ hồi lưu. Khuấy hỗn hợp phản ứng trong 60 phút ở nhiệt độ hồi lưu. Làm lạnh hỗn hợp phản ứng xuống 0 - 5°C. Khuấy hỗn hợp phản ứng trong 90 phút ở 0 - 5°C. Lọc chất rắn và rửa bằng etyl axetat. Sấy sản phẩm ở 70 - 80°C.
e. Phương pháp 5: qua 2 bước.
Bước 1: Đun nóng hỗn hợp 20 gam alfuzosin bazơ thô và 125 ml etyl axetat đến nhiệt độ hồi lưu. Khuấy hỗn hợp phản ứng trong 60 phút ở nhiệt độ hồi lưu. Làm lạnh hỗn hợp phản ứng xuống 0 - 5°C. Khuấy hỗn hợp phản ứng trong 90 phút ở 0 - 5°C. Lọc chất rắn và rửa bằng etyl axetat. Sấy sản phẩm ở 70 - 80°C.
Bước 2: Cho sản phẩm thu được ở bước 1 vào 40 ml axeton tạo dạng huyền phù.
Đun, khuấy hỗn hợp ở 40 - 50°C trong 30 phút. Để nguội hỗn hợp phản ứng xuống nhiệt
độ phòng và khuấy ở nhiệt độ này trong 4 giờ. Lọc, rủa chất rắn thu được bằng axeton. Sấy sản phẩm thu được ở 50 - 55°C. Sản phẩm thu được có hàm lượng trên 99% theo HPLC.