5. Cách tiếp cận
3.4.3. Phân tích hàm lượng, cấu trúc và các tính chất lý, hóa của sản phẩm Alfuzosin
bằng kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ và giản đồ X– rây)
3.4.3. Phân tích hàm lượng, cấu trúc và các tính chất lý, hóa của sản phẩm Alfuzosin hydrochloride. Alfuzosin hydrochloride.
Alfuzosin hydrochloride có khả năng hấp thụ hơi ẩm từ môi trường, dẫn đến thay đổi dạng tinh thể và thể tích, do đó gây khó khăn cho việc bảo quản. Khi Alfuzosin hydrochloride khan được bảo quản trong môi trường có độ ẩm tương đối cao hơn 75% thì Alfuzosin hydrochloride khan thay đổi thành dạng dihydrate, trihydrate, tetrahydrate tương ứng với cấu trúc tinh thể khác nhau. Hiện tượng này
được biết như tích chất đa hình của Alfuzosin hydrochloride. Chất răn tinh thểở các đa hình khác nhau, tuy có chung một công thức phân tử, nhưng khác nhau về các tính chất vật lí như cấu trúc tinh thể khác nhau, độ bền, độ tan, điểm nóng chảy khác nhau. Có thể phân biệt dạng đa hình bằng phương pháp như nhiễu xạ tia X
Alfuzosin hydrochloride khan chỉ duy trì được độ ổn định về hàm ẩm khi được bảo quản trong môi trường có độ ẩm tương đối nhỏ hơn 75% thì hàm ẩm của Alfuzosin hydrochloride khan tăng dần lên tương đương hàm ẩm của dạng trihydrate.
Do điều kiện khí hậu của Việt Nam có độ ẩm cao nên chúng tôi đã lựa chọn phương án chuyển Alfuzosin hydrochloride điều chế được về dạng Alfuzosin hydrochloride dihydrat.
Hình 3.8. Phổ 1H-NMR của Alfuzosin hydrochloride dihydrat.
Cấu trúc của Alfuzosin hydrochloride dihydrat đã được chúng tôi kiểm tra bằng phương pháp phổ cộng hưởng tự hạt nhân. Trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton cho thấy các tín hiệu proton có mặt trong phân tử, cùng với việc kết hợp với phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR, phổ hai chiều HMQC, HMBC, phổ COSY, DEPT và cuối cùng là sự so sánh về giản đồ X-rây chúng tôi đã khẳng định được sản phẩm tạo thành là Alfuzosin hydrochloride dihydrat.
KẾT LUẬN
- Nghiên cứu quy trình este hóa axit tetrahydrofuranoic.
- Nghiên cứu quy trình công nghệ tổng hợp và tinh chế tetrahydro-N-(3- (methylamino)-propyl)furan-2-carboxamide( hợp chất 6).
- Nghiên cứu hoàn thiện quy trình công nghệ tổng hợp Alfuzosin.
+ Khảo sát các thông số công nghệ tối ưu của phản ứng ghép đôi tổng hợp Alfuzosin tù 4-amino-2-chloro-6,7-dimethoxy-quinazoline(hợp chất 2) và Tetrahydro- N-(3-(methyl-amino)propyl)furan-2-carboxamide( hợp chất 6).
+Nghiên cứu quy trình tách tinh chế Alfuzosin.
+Phân tích hàm lượng, xác định cấu trúc, tính chất lý- hóa của sản phẩm Alfuzosin.
-Nghiên cứu hoàn thiện quy trình công nghệ tạo muối và tinh chế Alfuzosin hydrochloride.
+Khảo sát các thông số tối ưu của phản ứng chuyển hóa Alfuzosin bazo thành dạng muối Alfuzosin hydrochloride.
+Nghiên cứu lựa chọn dung môi và các thông số thích hợp ( thời gian, nhiệt
độ, phương thức khuấy trộn, lọc rửa) cho quá trình tách và tinh chế Alfuzosin hydrochloride.
+Phân tích hàm lượng, cấu trúc và tính chất lý- hóa của sản phẩm Alfuzosin hydrochloride.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Phạm Thiệp và cộng sự (1992), Thuốc biệt dược và cách sử dụng, Nxb KHKT, Hà nội, tr.52;
2. F. Regnier (1987), Alfuzosin compositions and use, US Patent. 4,661,491;
3. “Evaluation and Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS) in older men”, 6th International Consultation on New Developments in Prostate Cancer and Prostate Diseases, June 24-27, 2005
4. “AUA Guidelines on management of benign prostatic hyperplasia” J. Urol. 170: 530- 547 (2003)
5. P.M. Manoury (1982), 4-amino-6,7-dimethoxyquinazol-2-yl alkylenediamines, US Patent 4,315,007;
6. N.S. Sadanand (2007), Process for the Preparation of Alfuzosin, WO 2007/144699; 7. P.K. Nathani (2007), Process for the Preparation of Alfuzosin, WO 2007/069050;
8. S. Upparapalli (2008), An Improved Process for the Preparation of AlfuzosinHydrochloride,
WO 2008/015525;
9. J.P. Koilpillai (2007), Process for the Preparation of Alfuzosin, WO 2007/074364; 10. J. Relter (1990), Process for the Preparation of Quinazoline derivatives, GB
2,231,571;
11. M.S. Reddy (2007), An Improved and Industrial Process for the Preparation of Alfuzosin Hydrochloride and Its Novel Polymorphs, WO 2007/063556;
12. A.R. Reddy (2007), Preparation of Alfuzosin, US Patent 0,066,824; 13. M.S. Reddy (2007), Arkivoc, 2007, No. 13, pp. 41 - 46;
PHỤ LỤC